專利名稱：一種生物可降解雷帕霉素-強(qiáng)的松復(fù)合藥物涂層金屬支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種設(shè)有緩釋藥物涂層的金屬支架，緩釋藥物涂層指含有雷帕霉素和 強(qiáng)的松的復(fù)合藥物涂層，此涂層具有緩釋效果。主要用于冠心病的介入治療，預(yù)防再狹窄， 減少支架置入后晚期血栓形成。
背景技術(shù)：
隨著生活方式的改變，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率持續(xù)增高。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化成為 目前威脅人類生命的首要因素。冠心病介入治療的發(fā)展為此類病人帶來(lái)了福音。科學(xué)進(jìn)步 促進(jìn)了冠脈介入治療的發(fā)展，然而術(shù)后再狹窄問(wèn)題仍然困擾著臨床治療。無(wú)論是單純球囊 擴(kuò)張還是裸金屬支架置入，術(shù)中造成的內(nèi)皮撕裂，以及在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步的血小板沉積、血 栓形成、平滑肌細(xì)胞增殖和遷移、細(xì)胞外基質(zhì)形成等一系列病理過(guò)程，導(dǎo)致新生內(nèi)膜形成是 再狹窄的主要原因。藥物涂層支架的出現(xiàn)一定程度上解除了這一困擾。支架表面涂布免疫抑制劑、抗 炎藥、抗增殖藥、抗遷移藥物等，使藥物直接釋放到血管病變部位，既提高了藥物的靶向作 用，又避免了口服用藥的全身毒副作用，特別是大大降低了術(shù)后再狹窄率，使再狹窄率降低 到10%以下。冠脈再狹窄得到了一定程度的控制，但支架內(nèi)血栓問(wèn)題卻凸顯出來(lái)，無(wú)論是急性 血栓、亞急性血栓，還是晚期血栓形成。其中晚期血栓形成更成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。藥物涂層支架植入體內(nèi)一個(gè)月后，藥效基本上釋放完，而藥物載體一般是聚乳酸 等隨支架留存體內(nèi)，它所導(dǎo)致的局部炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起的血管內(nèi)皮化延遲是晚期支架血 栓的主要原因。因此，需要對(duì)藥物涂層支架進(jìn)一步進(jìn)行研究，以解決支架易產(chǎn)生局部炎癥，以及晚 期支架血栓的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有抗再狹窄性能，并且支架后血管再內(nèi)皮化良好，有 利于減少晚期支架內(nèi)血栓形成的新型藥物支架。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明的一種生物可降解雷帕霉素-強(qiáng)的松復(fù)合藥物涂層 金屬支架，其包括金屬支架、包覆所述金屬支架表面的活性成分和緩釋載體，所述活性成分 為雷帕霉素和強(qiáng)的松，所述緩釋載體為一種體內(nèi)可降解脂肪簇聚合物。所述雷帕霉素、強(qiáng)的松與緩釋載體的重量比為10-40 5-30 30-85。本發(fā)明所述雷帕霉素為一種天然的大環(huán)內(nèi)酯類藥物。是有效的免疫抑制劑，可延長(zhǎng)移植存活率，對(duì)組 織移植，骨髓移植和胰島細(xì)胞移植均有效。雷帕霉素與一種特殊的稱為T0R(雷帕霉素靶) 的轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白結(jié)合，作用在細(xì)胞有絲分裂Gl期，并抑制它的活性，使細(xì)胞返回到靜止期，從而 抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。由于它獨(dú)特的作用機(jī)制，雷帕霉素與其他免疫抑制劑相比，毒性很低。雷帕 霉素可抑制動(dòng)脈損傷和支架植入后炎癥反應(yīng)和平滑肌細(xì)胞的過(guò)度增生。本發(fā)明所述雷帕霉素的含藥量為1. 20-2. Oug/mm2，預(yù)期藥物在28天釋放80%以上。所述強(qiáng)的松為一種人工合成的中效糖皮質(zhì)激素類藥物。局部高濃度的強(qiáng)的松有強(qiáng) 有力的抗炎和抑制免疫反應(yīng)的效應(yīng)，減輕炎癥細(xì)胞的移行，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制平滑肌細(xì)胞 的增生，從而抑制內(nèi)膜過(guò)度增生并促進(jìn)血管再內(nèi)皮化。因此發(fā)揮其減少支架內(nèi)血栓形成的 作用。本發(fā)明所述強(qiáng)的松的含藥量為0. 5-1. 5ug/mm2，預(yù)期藥物在28天釋放80%以上。本發(fā)明采用復(fù)合藥物與緩釋載體結(jié)合，控制藥物以一定形式的釋放。所述脂肪簇 聚合物是化學(xué)合成的醫(yī)用可降解高分子材料，具有良好的生物相容性和生物可降解性。其 在有水的環(huán)境或體液中，能通過(guò)化學(xué)降解-即簡(jiǎn)單的酯鍵水解或酶促降解而斷鏈，生成羥 基脂肪酸，且在體內(nèi)參與三羧酸循環(huán)而分解成CO2和H2O,通過(guò)新陳代謝而排出體外，尤其是 聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚己內(nèi)酯(PCL)以及他們的共聚物，緩釋載體安全可靠、 具有良好的生物相容性和降解速度的可控性。本發(fā)明緩釋載體在2個(gè)月時(shí)即降解達(dá)90%以 上。本發(fā)明所述金屬支架為鏤空任意形狀，支架材料為L(zhǎng)605鈷鉻合金、316L不銹剛、 鎳鈦合金、鎂合金中一種，該材料較不銹鋼具有更高的抗疲勞斷裂的能力和抗拉強(qiáng)度，且柔 韌性更好，適合于長(zhǎng)期支撐狹窄血管。該材料具有良好的耐腐蝕性，能夠經(jīng)受住人體體液的 浸泡腐蝕，并且具有優(yōu)異的生物相容性；該支架具有較小的外徑和良好的柔韌性，便于通過(guò) 血管到達(dá)靶病變點(diǎn)，又能在打開后有足夠的支撐強(qiáng)度。本發(fā)明所述支架由裸金屬支架和藥物涂層組成，藥物涂層均勻包覆在支架表面。 其制備方法包括如下步驟將含有雷帕霉素和強(qiáng)的松的聚合物溶于溶劑中，通過(guò)噴涂、浸涂或刷涂等方法涂 覆于金屬支架表面，然后將帶有涂層的金屬支架放置于真空干燥箱中，在20 100°C環(huán)境 下干燥0. 5 72小時(shí)固化；金屬支架可多次重復(fù)上述過(guò)程以達(dá)到預(yù)期涂層厚度(Imm IOmm)及載藥量。所述溶劑為三氯乙烷、四氫呋喃、甲醇、乙腈、氯仿中的一種。本發(fā)明復(fù)合藥物涂層金屬支架既保持了藥物涂層支架預(yù)防再狹窄的優(yōu)點(diǎn)，隨著緩釋涂層的完全釋放，又解決了晚期支架血栓的問(wèn)題。其涂層中的強(qiáng)的松又有抑制載體及藥 物引起的局部炎癥反應(yīng)的作用。該支架具有以下優(yōu)點(diǎn)1、抑制平滑肌細(xì)胞增生，繼而減少再狹窄的發(fā)生；2、抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管再內(nèi) 皮化；3、顯著降低手術(shù)并發(fā)癥。4、主要用于冠心病的介入治療，預(yù)防再狹窄，減少支架置入 后晚期血栓形成。


圖1為本發(fā)明藥物涂層支架掃描電鏡圖；圖2為本發(fā)明藥物涂層支架的剖面掃描電鏡圖；圖3為本發(fā)明藥物緩釋涂層的釋放量效關(guān)系圖。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1
本實(shí)施例所述金屬支架基體部分以L605鈷鉻合金激光雕刻為開環(huán)設(shè)計(jì)形狀。先按1 1 3的重量比分別取雷帕霉素、強(qiáng)的松和聚乙交酯(PGA)的混合物溶于 三氯乙烷中，總重量濃度為1.5%，在室溫條件下混合分散均勻，然后超聲噴涂于金屬支架 表面?？諝庵泄袒?0min。重復(fù)上述操作過(guò)程，直到支架載藥量達(dá)到要求(雷帕霉素1. 6ug/ cm2、強(qiáng)的松l.Oug/cm2，涂層厚度5mm)。再將支架置于真空烘箱中干燥0. 5小時(shí)。圖1是制 作完成的藥物涂層支架掃描電鏡圖，圖2為帶涂層的支架剖面圖。
其中聚乙交酯(PGA)可由聚丙交酯(PLA)或聚己內(nèi)酯(PCL)，或是三種聚合物中兩 種或三種的共聚物取代。圖3為本發(fā)明藥物緩釋涂層的釋放量效關(guān)系圖。采用高效液相法測(cè)量藥物在PH =7. 4的4%牛血清白蛋白溶液中的釋放性能曲線，兩種藥物在釋放初期，釋放較快，在中 后期，藥物釋放漸漸平緩，并且藥物能釋放28天以上。實(shí)施例2本實(shí)施例所述金屬支架基體部分以316L不銹剛激光雕刻為鏤空菱形結(jié)構(gòu)。先按20 5 60的重量比分別取雷帕霉素、強(qiáng)的松和聚丙交酯(PLA)的混合物溶 于甲醇中，總重量濃度為2.0%，在40°C下混合分散均勻，然后超聲噴涂于金屬支架表面。 空氣中固化50min。重復(fù)上述操作過(guò)程，直到支架載藥量達(dá)到要求(雷帕霉素1.2ug/cm2、 強(qiáng)的松0. 5ug/cm2，涂層厚度3mm)。再將支架置于真空烘箱中干燥16小時(shí)。實(shí)施例3本實(shí)施例所述金屬支架基體部分以鎳鈦合金激光雕刻為“Z”形波紋形狀。先按40 30 50的重量比分別取雷帕霉素、強(qiáng)的松和聚己內(nèi)酯(PCL)的混合物 溶于四氫呋喃中，總重量濃度為3. O%，在60°C下混合分散均勻，然后超聲噴涂于金屬支架 表面?？諝庵泄袒?0min。重復(fù)上述操作過(guò)程，直到支架載藥量達(dá)到要求(雷帕霉素2. Oug/ cm2、強(qiáng)的松1. Oug/cm2，涂層厚度Imm)。再將支架置于真空烘箱中干燥32小時(shí)。實(shí)施例4本實(shí)施例所述金屬支架基體部分以鎂合金激光雕刻為開環(huán)設(shè)計(jì)形狀。先按30 30 85的重量比分別取雷帕霉素、強(qiáng)的松和PGA與PCL的共聚物的混 合物溶于三氯乙烷中，總重量濃度為1.5%，在100°C下混合分散均勻，然后超聲噴涂于金 屬支架表面。空氣中固化30min。重復(fù)上述操作過(guò)程，直到支架載藥量達(dá)到要求(雷帕霉素 1. 8ug/cm2、強(qiáng)的松1. 5ug/cm2，涂層厚度IOmm)。再將支架置于真空烘箱中干燥72小時(shí)。雖然，上文中已經(jīng)用一般性說(shuō)明及具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描述，但在 本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因 此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
權(quán)利要求
一種復(fù)合藥物涂層金屬支架，其特征在于，其包括金屬支架、包覆所述金屬支架表面的活性成分和緩釋載體，所述活性成分為雷帕霉素和強(qiáng)的松，所述緩釋載體為一種脂肪簇聚合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述復(fù)合藥物涂層金屬支架，其特征在于，所述雷帕霉素、強(qiáng)的松與 緩釋載體的重量比為10-40 5-30 30-85。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述復(fù)合藥物涂層金屬支架，其特征在于，所述雷帕霉素的含藥 量為 1. 20-2. 0ug/mm2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述復(fù)合藥物涂層金屬支架，其特征在于，所述強(qiáng)的松 的含藥量為0. 5-1. 5ug/mm2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述復(fù)合藥物涂層金屬支架，其特征在于，所述脂肪簇 聚合物為聚乙交酯、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯以及他們的共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述復(fù)合藥物涂層金屬支架，其特征在于，所述金屬支 架材料為L(zhǎng)605鈷鉻合金、316L不銹剛、鎳鈦合金、鎂合金中的一種。
7.一種制備權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述復(fù)合藥物涂層金屬支架的方法，其特征在于， 包括如下步驟先將含有雷帕霉素和強(qiáng)的松的聚合物及緩釋載體溶于溶劑中，通過(guò)噴涂、浸 涂或刷涂方法涂覆于金屬支架表面，然后將金屬支架放置于真空干燥箱中，在20 100°C 下干燥0. 5 72小時(shí)固化；多次重復(fù)以達(dá)到所需載藥量。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述復(fù)合藥物涂層金屬支架的制備方法，其特征在于，所述溶劑為 三氯乙烷、四氫呋喃、甲醇、乙腈、氯仿中的一種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種生物可降解雷帕霉素-強(qiáng)的松復(fù)合藥物涂層金屬支架，其包括金屬支架、包覆所述金屬支架表面的活性成分和緩釋載體，所述活性成分為雷帕霉素和強(qiáng)的松，所述緩釋載體為一種體內(nèi)可降解脂肪簇聚合物。本發(fā)明涂層金屬支架既保持了藥物涂層支架預(yù)防再狹窄的優(yōu)點(diǎn)，隨著緩釋涂層的完全釋放，又解決了晚期支架血栓的問(wèn)題；其涂層中的強(qiáng)的松又有抑制載體及藥物引起的局部炎癥反應(yīng)的作用。本發(fā)明涂層金屬支架主要用于冠心病的介入治療，預(yù)防再狹窄，減少支架置入后晚期血栓形成。
文檔編號(hào)A61L27/28GK101836910SQ20091002163
公開日2010年9月22日 申請(qǐng)日期2009年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月20日
發(fā)明者張東偉, 龔光磊 申請(qǐng)人:西安博諾電子科技有限公司