專利名稱：：4-胺基丙烯基苯基-1,4-二氫吡啶類的合成及其藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及的口服制劑中可含有藥用輔料，包括添加劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑等，如淀粉、糊精、葡萄糖、乳糖、纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、果膠、環(huán)糊精、土溫-80、聚乙烯醇、硬脂酸鎂、滑石粉等。具體實(shí)施例方式下面以(E)-4-[2-(3-叔丁胺基-3-氧-l-丙烯基)苯基]-l，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(SY0907)化合物的合成和藥物組合物對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，但5本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。N-叔丁基氯化三苯基轔乙酰胺的制備6.07gN-叔丁基氯乙酰胺，12.00g三苯基膦與50mL苯的混合物加熱回流24h。冷卻至室溫，抽濾，得13.0g白色晶體。產(chǎn)率77.8%。N，N-二乙基氯化三苯基轔乙酰胺的制備用N，N-二乙基氯乙酰胺代替N-叔丁基氯乙酰胺。產(chǎn)率70.6%。氯化三苯基轔乙酰基哌啶的制備用l-(氯乙?；?哌啶代替N-叔丁基氯乙酰胺。產(chǎn)率73.2%。(E)-N-叔丁基-3-(2-甲?；交?丙烯酰胺的制備1.34g鄰苯二甲醛，4.12gN-叔丁基氯化三苯基轔乙酰胺和60mL二氯甲烷加入100mL圓底燒瓶中，攪拌，用冰水浴冷卻至0-5t:。1.8mL二異丙基乙胺用10mL二氯甲烷稀釋后于30min內(nèi)滴加于反應(yīng)混合物。加完后，反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌3h(0-25t:)。除去二氯甲烷，殘留物快速柱色譜分離(石油醚乙酸乙酯=8:1)，得產(chǎn)物1.82g。產(chǎn)率78.7%。mp:142.0-144.0°C。實(shí)施例1:(E)-4-[2-(3-叔丁胺基-3-氧-1-丙烯基)苯基]-2，6-二甲基-1，4-二氫_3，5-吡啶二甲酸二乙酯(SY0907)的合成取0.46g(E)-N-叔丁基-3-(2-甲?；交?丙烯酰胺、0.52g乙酰乙酸乙酯、0.12g醋酸銨和10mL乙醇的混合物加熱攪拌回流12h。冷卻，減壓除去乙醇，殘留物快速柱色譜分離(石油醚乙酸乙酯=8:1)，得產(chǎn)物0.4Sg。產(chǎn)率49.5%。mp:209.0-212.0°。(分解)。丄HNMR(300MHz，CDC13)，SH:10.05(s，1H)，8.20(d，1H，J=15.4Hz)，7.40(d，1H)，7.37(d，1H)，7.21(t，1H)，7.10(t，1H)，6.15(d，1H，J=15.5Hz)，5.58(s，1H)，5.33(s，1H)，4.00-3.91(m，4H)，2.31(s，6H)，1.43(s，9H)，1.13(t，6H)。EI/MS:455.2(M+1)。實(shí)施例2:(E)-4-[2-(3-叔丁胺基-3-氧-1-丙烯基)苯基]-2，6-二甲基-1，4-二氫_3，5-吡啶二甲酸二乙酯(SY0907)的合成取0.84g(E)-N-叔丁基-3-(2-甲?；交?丙烯酰胺、0.80g乙酰乙酸乙酯、0.8g氨基巴豆酸乙酯和15mL異丙醇的混合物加熱攪拌回流24h。冷卻，抽濾，固體用冷的異丙醇洗，殘留物快速柱色譜分離(石油醚乙酸乙酯=8:1)，共得產(chǎn)物0.98g。產(chǎn)率59.4%。實(shí)施例3:(E)-4-[2-(3-叔丁胺基-3-氧-l-丙烯基)苯基]-2，6-二甲基-l，4-二氫_3，5-吡啶二甲酸二乙酯(SY0907)的合成取1.36g(E)-N-叔丁基-3-(2-甲酰基苯基)丙烯酰胺、l.Og三氯乙酸、30mL異丙醇和1.7g氨基巴豆酸乙酯的混合物于0l(TC攪拌2h。抽濾，得黃色得固體，用異丙醇重結(jié)晶的淺黃的晶體1.52g。產(chǎn)率56.9%。實(shí)施例4:(E)-4-[2-(3-叔丁胺基-3-氧-l-丙烯基)苯基]-2，6-二甲基-l，4-二氫_3，5-吡啶二甲酸二甲酯的合成同實(shí)施例3。用氨基巴豆酸甲酯代替氨基巴豆酸乙酯。產(chǎn)率42.0%。EI/MS:427.2(M+l)。實(shí)施例5:(E)-4-[2-(3-二乙胺基-3-氧-l-丙烯基)苯基]-2，6-二甲基-l，4-二6氫_3，5-吡啶二甲酸二乙酯的合成取1.34g鄰苯二甲醛，4.12gN，N-二乙基氯化三苯基轔乙酰胺和60mL二氯甲烷加入100mL圓底燒瓶中，攪拌，用冰水浴冷卻至05°C。1.8mL二異丙基乙胺用10mL二氯甲烷稀釋后于30min內(nèi)滴加于反應(yīng)混合物。加完后，反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌2h(020°C)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氯甲烷，得粘稠物。向此殘留物中加入30mL無水乙醇，充分?jǐn)嚢枋怪耆芙猓偌尤?.7g三氯乙酸和2.6g氨基巴豆酸乙酯，室溫?cái)嚢?h，加入60mL二氯甲烷，混合物依次用水、鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。除去溶劑后快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯)，得產(chǎn)物1.46g，產(chǎn)率32.1%。EI/MS:455.2(M+l)。實(shí)施例6:(￡)-4-{2-[3-(1-哌啶基)-3-氧-1-丙烯基]苯基}-2，6-二甲基-l，4-二氫_3，5-吡啶二甲酸二乙酯的合成同實(shí)施例5。用氯化三苯基轔乙?；哙ご鍺，N-二乙基氯化三苯基轔乙酰胺。產(chǎn)率28.6%。EI/MS:467.2(M+l)。發(fā)明人同時(shí)給出了制備治療心血管疾病的藥物組合物實(shí)施例。實(shí)施例7:片劑的組成和制備以制備本發(fā)明SY0907片劑1000片為例，其所用的原料藥和輔料的組成和配比如下SY09075g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮50g淀粉20g糊精24g滑石粉適量將5gSY0907溶解于適量的二氯甲烷，并與50g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮充分混合，加熱到5(TC烘干，冷卻后與淀粉、糊精混合均勻，然后按照常規(guī)片劑的制備工藝制成片劑，每片重100mg，含SY09075mg。該片劑可用于治療中輕度高血壓，成人1日1次，1次1片。應(yīng)該指出的是，以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明而并非限制本發(fā)明。盡管用較佳的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說明，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在不脫離本發(fā)明的范圍下可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行修改、變形或等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。為了驗(yàn)證本發(fā)明涉及化合物的降血壓的作用，選擇拉西地平為陽性對(duì)照藥，對(duì)化合物問-4-[2-(3-叔丁胺基-3-氧-1-丙烯基)苯基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5—吡啶二甲酸二乙酯(SY0907)進(jìn)行了舒張血管試驗(yàn)，并利用清醒的SD大鼠觀察了其降血壓效果。1、化合物SY0907對(duì)小鼠腹主動(dòng)脈的舒張作用取ICR小鼠，脫臼處死，分離腹主動(dòng)脈，浸入冷Krebs液中，將動(dòng)脈切成lmm長(zhǎng)的圓環(huán)段。將處理好的血管環(huán)套在兩個(gè)60ym的鋼絲上，其中一個(gè)連接張力換能器，另一個(gè)連微調(diào)裝置(調(diào)節(jié)負(fù)荷張力)。安裝好后通過橋式放大器，將血管張力顯示于計(jì)算機(jī)顯示器。將動(dòng)脈環(huán)置入含有Krebs液2mL的37°CMyograph恒溫浴槽，持續(xù)通入含95%02和5%C02的混合氣體，pH保持7.4。實(shí)驗(yàn)前，動(dòng)脈環(huán)靜息負(fù)荷2mN，每15min換液1次，穩(wěn)定1.5h。以^-&653液(含6011111101丄—'K+)檢驗(yàn)動(dòng)脈環(huán)收縮性，兩次收縮7幅度相差小于10%者用于實(shí)驗(yàn)。先記錄60mmo1L—1K+引起的收縮，平穩(wěn)后加入不同的受試樣品。用[(藥前收縮幅度-藥后收縮幅度)/藥前收縮幅度]X100X計(jì)算舒張率。化合物SY0907的對(duì)小鼠腹主動(dòng)脈環(huán)的舒張作用見表1。表1.化合物SY0907對(duì)小鼠腹主動(dòng)脈的舒張率(X，x士s，n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>2、化合物SY0907對(duì)清醒大鼠的降壓效果動(dòng)物SD大鼠，雌雄各半，體重260g-280g，SPF級(jí)，由西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。試藥SY0907和拉西地平，自制，純度98%以上(HPLC法測(cè)定)。用30%DMSO，30%無水乙醇和40%蒸餾水(體積比)將SY0907和拉西地平分別配制成30mg/100ml的待試溶液，再用5X葡萄糖注射液將上述溶液分別稀釋成6mg/100ml的待試溶液。儀器BP-6動(dòng)物無創(chuàng)血壓測(cè)試儀，成都泰盟科技有限公司生產(chǎn)。實(shí)驗(yàn)方法打開BP-6動(dòng)物無創(chuàng)血壓測(cè)試儀，將SD大鼠放入，尾巴套入鼠尾固定加壓器中，待測(cè)試信號(hào)平穩(wěn)后，加壓測(cè)試，讀出收縮壓及舒張壓，以此讀出6組數(shù)據(jù)，取均值，即為給藥前血壓。取出動(dòng)物，按2.5mL/Kg從尾末梢部靜脈給藥，再放進(jìn)血壓測(cè)試儀中，待測(cè)試信號(hào)平穩(wěn)后，加壓測(cè)試，讀出收縮壓及舒張壓。給藥后10分鐘，30分鐘，50分鐘左右分別測(cè)試2次，依次讀出6組數(shù)據(jù)，取均值，即為給藥后血壓。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。表2.靜脈注射SY0907和拉西地平對(duì)清醒SD大鼠的降壓作用(x士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權(quán)利要求一種4-胺基丙烯基苯基-1，4-二氫吡啶類化合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如式I所示式I式中R1，R2為C1-C10的各種烷基，該烷基為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、異戊基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基或取代的芐基；R3，R4為H或C1-C10的各種烷基，該烷基為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、異戊基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1，5-亞戊基或芐基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-胺基丙烯基苯基-1，4-二氫吡啶類化合物，其化學(xué)名為(E)-4-[2-(3-胺基-3-氧-l-丙烯基)苯基]-l，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二酯，其特征在于，式I所示的化合物由鄰苯二甲醛與原位制備的Wittig試劑反應(yīng)，再經(jīng)Hantzsch反應(yīng)合成。3.—種采用4-胺基丙烯基苯基-1，4-二氫吡啶類化合物的藥物組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1所述的任一化合物和藥學(xué)上可接受的載體，其中活性化合物的含量為l-20mg。4.如權(quán)利要求1所述的任一化合物在制備治療心腦血管等疾病藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了4-胺基丙烯基苯基-1，4-二氫吡啶類的合成及其藥物用途。該類化合物由鄰苯二甲醛與相應(yīng)的試劑通過Wittig反應(yīng)，Hantzsch反應(yīng)等合成。該類化合物是一類新的鈣通道阻滯劑，具有明顯的擴(kuò)血管和降血壓作用。文檔編號(hào)A61K31/4422GK101691351SQ200910024160公開日2010年4月7日申請(qǐng)日期2009年9月30日優(yōu)先權(quán)日2009年9月30日發(fā)明者傅強(qiáng),周凱,張三奇,張麗心,曹永孝申請(qǐng)人:西安交通大學(xué)