專利名稱：一種治療冠心病和心絞痛的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物及其制備方法，特別涉及一種治療冠心病和心絞痛的藥物及
其制備方法。
背景技術(shù)：
冠心病、心絞痛指冠狀動脈供血不足，心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧所引起的臨床綜合征。冠心病、心絞痛的治療原則是改善冠狀動脈的供血和減輕心肌的耗氧，同時治療動脈粥樣硬化。治療藥物分三類。 第1類硝酸鹽制劑，主要作用是擴張冠狀動脈，降低阻力，增加冠狀循環(huán)的血流量外，減低心臟前后負荷和心肌的需氧，而緩解心絞痛。常用制劑有硝酸甘油、亞硝酸異戊酯、戊四硝酯及硝酸異山梨醇酯等。 第2類|3受體阻滯劑，阻斷擬交感胺類對心率和心收縮力的剌激作用，減慢心率，降低血壓，減低心肌收縮力和氧耗量，而緩解心絞痛的發(fā)作。最常用的制劑有阿替洛爾、比索洛爾、美托洛爾、艾司洛爾、普奈洛爾等。 第3類鈣通道阻滯劑，主要作用為抑制鈣離子進入細胞內(nèi)，也抑制心肌細胞興奮一收縮耦聯(lián)中鈣離子的作用，從而抑制心肌收縮，減少心肌氧耗，改善心內(nèi)膜下心肌的血供。常用制劑有硝苯地平、尼莫地平、氨氯地平、地爾硫卓等。 上述化學藥物對于本病急性發(fā)作期目前臨床已能基本控制，作用在于緩解或減少心絞痛發(fā)作，但不能徹底解決冠狀動脈狹窄問題及本病動脈粥樣硬化問題。專利號ZL03134404. 6 ;發(fā)明名稱一種治療冠心病和心絞痛的藥物及其制備方法，公開了一種治療冠心病和心絞痛的軟膠囊藥物處方組成及其軟膠囊制備方法，由于中藥軟膠囊劑目前普遍存在貯存條件要求嚴格(晾暗處)，不到有效期崩解時限均超限，藥物內(nèi)容物易沉淀，易發(fā)生藥液滲漏，影響藥物的貯存、吸收和療效，嚴重阻礙了臨床運用；另外，軟膠囊生產(chǎn)過程復雜，質(zhì)量較難控制，物料損耗高導致成品收率低、成本高，嚴重制藥了此類產(chǎn)品臨床應(yīng)用，使處方治療優(yōu)勢無法實現(xiàn)經(jīng)濟學優(yōu)勢。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種治療冠心病和心絞痛
的藥物及其制備方法，生產(chǎn)工藝簡單可控、成本低廉、療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定、便于貯存，有利
于臨床大量運用，有顯著的臨床治療經(jīng)濟學意義。 為了達到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的 —種治療冠心病和心絞痛的藥物，其原料重量組分包括下列藥物 葛根總黃酮20份，山楂提取物6份，絞股藍總苷2份，羥丙基13環(huán)糊精10-30份，
磷酸氫鈣4-10份，預膠化淀粉10-15份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1-2份，微粉硅膠0. 2-0. 6份。 —種治療冠心病和心絞痛的藥物，其原料重量組分由下列藥物組成葛根總黃酮
20份，山楂提取物6份，絞股藍總苷2份，羥丙基13環(huán)糊精10-30份，磷酸氫鈣4-10份，預
4膠化淀粉10-15份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1-2份，微粉硅膠0. 2-0. 6份。
本發(fā)明的制備方法步驟如下 1、稱取以蘆丁計總黃酮大于2.0%、粒度80目-100目的山楂提取物6份放入高效濕法制粒機腔內(nèi)，加入羥丙基P環(huán)糊精5-15份，磷酸氫鈣4-10份，高速攪拌0. 8-1. 2min，噴入物料重量8倍的90%乙醇，再攪拌1. 5-2. 0min，過14-16目篩，所得顆粒于55-65t:下干燥1.2-1.8小時，用20目篩整粒后，備用； 2、稱取以葛根素計含量在35% _40%、粒度100-120目的20份葛根總黃酮，取以絞股藍總苷-A計含量應(yīng)大于70%以上、粒度80-100目的絞股藍總苷2份，放入多項運動混合機內(nèi)，加入預膠化淀粉10-15份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0. 7-1. 4份，設(shè)定轉(zhuǎn)速25r/min條件下，混合10-15分鐘，將混合粉置一步制粒機料腔內(nèi)，取羥丙基13環(huán)糊精5-15份溶解于70%乙醇，配制成20-60份體積的25%羥丙基13環(huán)糊精乙醇溶液，將羥丙基13環(huán)糊精乙醇溶液噴入制粒機料腔內(nèi)，設(shè)定輸液泵的轉(zhuǎn)速為20-25r/min、進風溫度80_85°C ;出風溫度55-6(TC，噴完料液后，繼續(xù)干燥1小時，用30目篩整粒后，備用； 3、將上述兩步驟中所得顆粒，加入混合機內(nèi)，加入剩余交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0. 3-0. 6份，微粉硅膠0. 2-0. 6份，混合5-8min ;壓片，包薄膜衣或填充，再分裝，即得。
本發(fā)明的優(yōu)點 1、處方中山楂提取物，主要含有山楂總黃酮類化合物，主要有槲皮素、牡荊素、金絲桃苷、表兒茶素等，具有降血脂、增加冠脈流量、強心、降壓等作用(中藥學，高學敏，人衛(wèi)出版社，第9章893);葛根總黃酮主要含有大豆苷、大豆苷元、葛根素、染料木素等，具有增加冠脈血流量、對血管平滑肌有明顯松弛作用、降低心肌氧利用率和心肌耗氧量、抗心律失常、改善外周循環(huán)，降血糖、血脂、降壓等作用(中藥學，高學敏，人衛(wèi)出版社，第1章276);絞膠股藍總苷主要成分為絞股藍皂苷(Gyp) III、 IV、 VIII、 XII與人參皂苷(Gin)-Rbp -Rb3， -Rd和-F2完全相同，此外還分離得到了人參皂苷Rd3， K，其余為人參皂苷的類似物?？顾ダ?、降壓、降血脂、降血糖等作用。以上三味提取物合用，發(fā)揮協(xié)同作用，共具擴冠、降壓、降血脂三重作用。對于符合心血瘀阻中醫(yī)分型標準的冠心病心絞痛的患者，同時兼有高血壓或高血脂的老年患者，優(yōu)為適合。 2、徹底解決了現(xiàn)有技術(shù)中軟膠囊劑有效期12個月的質(zhì)量不穩(wěn)定(崩解延長，藥物沉淀分層等)問題，本發(fā)明膠囊劑或片劑通過加速穩(wěn)定性試驗和常規(guī)留樣法觀察，有效期可達48個月。 3、本發(fā)明膠囊劑或片劑生產(chǎn)過程簡單可控，中間物料可當班回收處理，成品率達97%以上，生產(chǎn)批量大(100-160萬粒)，效率高，綜合成本顯著降低；而現(xiàn)有技術(shù)中的軟膠囊僅有92%左右，同時生產(chǎn)周期長，批量小(15-30萬粒)，效率低，膠皮難以回收，質(zhì)量難控制，產(chǎn)品成本與膠囊劑與片劑相比明顯增高。 4、本發(fā)明對處方中難溶性成份葛根提取物、絞股藍總苷細粉運用羥丙基13環(huán)糊精進行包裹處理，提高了其溶解性和吸收度；同時對引濕性極強的山楂提取物運用抗潮輔料磷酸氫鈣進行稀釋抗潮，再運用羥丙基P環(huán)糊精進行分散增溶，解決了難溶成份在體內(nèi)分散，吸收利用困惑，發(fā)揮了藥物治療效果，比普通中藥片劑或膠囊劑技術(shù)有了顯著提高。
具體實施方式

實施例1 本實施例原料重量組分包括下列藥物 葛根總黃酮20份，山楂提取物6份，絞股藍總苷2份，羥丙基13環(huán)糊精16份，磷 酸氫鈣4份，預膠化淀粉10份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1. 0份，微粉硅膠0. 2份。
本實施例其原料重量組分由下列藥物組成 葛根總黃酮20份，山楂提取物6份，絞股藍總苷2份，羥丙基13環(huán)糊精16份，磷 酸氫鈣4份，預膠化淀粉10份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1. 0份，微粉硅膠0. 2份。
本實施例的制備方法步驟如下 1、稱取以蘆丁計總黃酮大于2. 0%、粒度80目的山楂提取物6份放入高效濕法制 粒機腔內(nèi)，加入羥丙基P環(huán)糊精8份，磷酸氫鈣4份，高速攪拌0. 8min，噴入物料重量8倍 的90X乙醇，再攪拌1.5min，過14目篩，所得顆粒于55"下干燥1. 8小時，用20目篩整粒 后，備用； 2、稱取以葛根素計含量在35% _40%、粒度120目的20份葛根總黃酮，取以絞股 藍總苷-A計含量應(yīng)大于70%以上、粒度100目的絞股藍總苷2份，放入多項運動混合機內(nèi)， 加入預膠化淀粉10份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0. 7份，設(shè)定轉(zhuǎn)速25r/min條件下，混合10分 鐘，將混合粉置一步制粒機料腔內(nèi)，取羥丙基P環(huán)糊精8份溶解于70%乙醇，配制成32份 體積的25%羥丙基13環(huán)糊精乙醇溶液，將羥丙基13環(huán)糊精乙醇溶液噴入制粒機料腔內(nèi)，設(shè) 定輸液泵的轉(zhuǎn)速為25r/min、進風溫度80°C ;出風溫度55°C ，噴完料液后，繼續(xù)干燥1. 2小 時，用30目篩整粒后，備用； 3、將上述兩步驟中所得顆粒，加入混合機內(nèi)，加入剩余交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0. 3 份，微粉硅膠0. 2份，混合5min ;于自動膠囊填充機上用0號胃溶性明膠硬膠囊填充，拋光， 再鋁塑泡罩分裝，即得。
實施例2 本實施例原料重量組分包括下列藥物 葛根總黃酮20份，山楂提取物6份，絞股藍總苷2份，羥丙基13環(huán)糊精20份，磷 酸氫鈣6份，預膠化淀粉12份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1. 4份，微粉硅膠0. 3份。
本實施例其原料重量組分由下列藥物組成 葛根總黃酮20份，山楂提取物6份，絞股藍總苷2份，羥丙基13環(huán)糊精20份，磷 酸氫鈣6份，預膠化淀粉12份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1. 4份，微粉硅膠0. 3份。
本實施例的制備方法步驟如下 1、稱取以蘆丁計總黃酮大于2. 0%、粒度80目的山楂提取物6份放入高效濕法制 粒機腔內(nèi)，加入羥丙基P環(huán)糊精10份，磷酸氫鈣6份，高速攪拌0. 9min，噴入物料重量8倍 的90X乙醇，再攪拌1.6min，過14目篩，所得顆粒于5『C下干燥1. 6小時，用20目篩整粒 后，備用； 2、稱取以葛根素計含量在35% _40%、粒度100目的20份葛根總黃酮，取以絞股 藍總苷-A計含量應(yīng)大于70%以上、粒度100目的絞股藍總苷2份，放入多項運動混合機內(nèi)， 加入預膠化淀粉12份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0. 9份，設(shè)定轉(zhuǎn)速25r/min條件下，混合12分 鐘，將混合粉置一步制粒機料腔內(nèi)，取羥丙基P環(huán)糊精10份溶解于70%乙醇，配制成40份
6體積的25%羥丙基13環(huán)糊精乙醇溶液，將羥丙基13環(huán)糊精乙醇溶液噴入制粒機料腔內(nèi)，設(shè) 定輸液泵的轉(zhuǎn)速為25r/min、進風溫度82°C ;出風溫度56°C ，噴完料液后，繼續(xù)干燥1. 1小 時，用30目篩整粒后，備用； 3、將上述兩步驟中所得顆粒，加入混合機內(nèi)，加入剩余交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0. 5 份，微粉硅膠O. 3份，混合6min ;于自動膠囊填充機上用0號胃溶性植物硬膠囊填充，拋光， 再鋁塑泡罩分裝，即得。
實施例3 本實施例原料重量組分包括下列藥物 葛根總黃酮20份，山楂提取物6份，絞股藍總苷2份，羥丙基13環(huán)糊精24份，磷 酸氫鈣8份，預膠化淀粉14份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1. 6份，微粉硅膠0. 4份。
本實施例其原料重量組分由下列藥物組成 葛根總黃酮20份，山楂提取物6份，絞股藍總苷2份，羥丙基13環(huán)糊精24份，磷 酸氫鈣8份，預膠化淀粉14份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1. 6份，微粉硅膠0. 4份。
本實施例的制備方法步驟如下 1、稱取以蘆丁計總黃酮大于2.0%、粒度100目的山楂提取物6份放入高效濕法 制粒機腔內(nèi)，加入羥丙基P環(huán)糊精12份，磷酸氫鈣8份，高速攪拌1. Omin，噴入物料重量8 倍的90X乙醇，再攪拌1.8min，過14目篩，所得顆粒于6(TC下干燥1. 4小時，用20目篩整 粒后，備用； 2、稱取以葛根素計含量在35% _40%、粒度120目的20份葛根總黃酮，取以絞股 藍總苷-A計含量應(yīng)大于70%以上、粒度100目的絞股藍總苷2份，放入多項運動混合機內(nèi)， 加入預膠化淀粉14份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1. 1份，設(shè)定轉(zhuǎn)速25r/min條件下，混合14分 鐘，將混合粉置一步制粒機料腔內(nèi)，取羥丙基P環(huán)糊精12份溶解于70%乙醇，配制成48份 體積的25%羥丙基13環(huán)糊精乙醇溶液，將羥丙基13環(huán)糊精乙醇溶液噴入制粒機料腔內(nèi)，設(shè) 定輸液泵的轉(zhuǎn)速為25r/min、進風溫度84°C ;出風溫度58°C ，噴完料液后，繼續(xù)干燥1小時， 用30目篩整粒后，備用； 3、將上述兩步驟中所得顆粒，加入混合機內(nèi)，加入剩余交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0. 5 份，微粉硅膠0.4份，混合7min ;壓片，包薄膜衣將薄膜包衣粉2份加入純化水配成濃度為 10%的20份包衣液，攪拌均勻，放置4小時，包衣操作條件轉(zhuǎn)速12min，溫度為5(TC條件下， 干燥時間15min ;鋁塑泡罩分裝或用高密度聚乙烯瓶裝，檢驗，即得。
實施例4 本實施例原料重量組分包括下列藥物 葛根總黃酮20份，山楂提取物6份，絞股藍總苷2份，羥丙基13環(huán)糊精30份，磷 酸氫鈣10份，預膠化淀粉15份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1. 8份，微粉硅膠0. 5份。
本實施例其原料重量組分由下列藥物組成 葛根總黃酮20份，山楂提取物6份，絞股藍總苷2份，羥丙基13環(huán)糊精30份，磷 酸氫鈣10份，預膠化淀粉15份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1. 8份，微粉硅膠0. 5份。
本實施例的制備方法步驟如下 1 、稱取以蘆丁計總黃酮大于2. 0% 、粒度100目的山楂提取物6份放入高效濕法制 粒機腔內(nèi)，加入羥丙基P環(huán)糊精15份，磷酸氫鈣10份，高速攪拌1. 2min，噴入物料重量8
7倍的90%乙醇，再攪拌2. 0min，過16目篩，所得顆粒于65。C下干燥1. 2小時，用24目篩整 粒后，備用； 2、稱取以葛根素計含量在35% _40%、粒度120目的20份葛根總黃酮，取以絞股 藍總苷-A計含量應(yīng)大于70%以上、粒度100目的絞股藍總苷2份，放入多項運動混合機內(nèi)， 加入預膠化淀粉15份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1. 2份，設(shè)定轉(zhuǎn)速25r/min條件下，混合15分 鐘，將混合粉置一步制粒機料腔內(nèi)，取羥丙基P環(huán)糊精15份溶解于70%乙醇，配制成60份 體積的25%羥丙基13環(huán)糊精乙醇溶液，將羥丙基13環(huán)糊精乙醇溶液噴入制粒機料腔內(nèi)， 設(shè)定輸液泵的轉(zhuǎn)速為25r/min、進風溫度85°C ;出風溫度60°C ，噴完料液后，繼續(xù)干燥50分 鐘，用30目篩整粒后，備用； 3、將上述兩步驟中所得顆粒，加入混合機內(nèi)，加入剩余交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.6 份，微粉硅膠O. 5份，混合8min ;壓片，包薄膜衣將薄膜包衣粉2份加入純化水配成濃度為 10%的20份包衣液，攪拌均勻，放置4小時，包衣操作條件轉(zhuǎn)速15min，溫度為48。C條件下， 干燥時間20min ;鋁塑泡罩分裝或用高密度聚乙烯瓶裝，檢驗，即得。
動物急性毒性和藥效學試驗
—、本發(fā)明的動物急性毒性試驗 1試驗目的觀察本發(fā)明動物急性毒性反應(yīng)，測定動物半數(shù)致死量或最大耐受量。
2動物及藥物 2. l動物ICR品系小鼠，雌雄兼用，體重20士2g，由西安第四軍醫(yī)大學實驗動物中
心提供，合格證號陜醫(yī)動證字08-004。 2. 2藥物本發(fā)明實施例2制備的樣品。 3給藥途徑灌胃給藥。 4試驗環(huán)境溫度、濕度室溫23 ± 1°C ，相對濕度62 67 % 。
5方法 5. 1預試驗等比級數(shù)系列劑量分組一次性灌胃給藥觀察7天，未找到最小全死劑 量。故正式試驗改測最大耐受量。 5. 2正式實驗取ICR品系小鼠20只，雌雄各半，稱重并用苦味酸標記編號。倒出 本發(fā)明實施例2藥粉，用蒸餾水配成最高濃度(不堵塞小鼠灌胃針頭)為23.6%的混懸液， 小鼠空腹狀態(tài)下按0.3mL/10g體重灌胃，當日共灌胃3次(間隔4h)。給藥后，小鼠放入動 物實驗室，常規(guī)飼料，自由飲水，觀察15日。 5結(jié)果試驗小鼠無死亡，也未觀察到其他生理和行為異常。說明小鼠能耐受最高 濃度、最大容量的實施例3藥粉灌胃給藥。 6小結(jié)使用本發(fā)明實施例2，小鼠最大耐受量為21. 24g/kg體重，相當于臨床人擬 用劑量(1. 74g/d)的732倍(人體重按60kg計)。
二、本發(fā)明抗心肌缺血作用試驗 1試驗目的以現(xiàn)有技術(shù)ZL03134404. 6的葛蘭心寧軟膠囊為對照，觀察本發(fā)明抗 心肌缺血作用。
2試驗項目對異丙腎上腺素誘發(fā)小鼠心肌缺血心電圖的影響；對異丙腎上腺素 誘發(fā)小鼠心肌缺血血清心肌酶譜的影響；對小鼠常壓耐缺氧時間的影響。
3材料、試藥與方法
8
3. l動物ICR品系小白鼠，雌雄兼用，體重20士2g。由西安西安第四軍醫(yī)大學實 驗動物中心提供。合格證號陜醫(yī)動證字08-004。
3. 2受試藥物 3. 2. 1對照藥物葛蘭心寧軟膠囊，批號20070912，市售。
3. 2. 2實驗藥物本發(fā)明實施例2樣品。
3. 3方法 3. 3. 1心肌缺血心電圖觀察在預試基礎(chǔ)上，取90只小鼠(雌雄各半)，飼養(yǎng)1周 使之適應(yīng)實驗室環(huán)境(室溫23士rC)后稱重，按性別、體重均衡隨機分為6組正常對照組 (10只)、模型對照組(16只)、葛蘭心寧軟膠囊(450mg/kg/d)組、本發(fā)明實施例2小、中、 大劑量(120、240、480mg/kg/d)組(各16只)。每只小鼠按所屬組每日灌胃給藥一次(給 藥容量均為0. 2mL/10g，本發(fā)明實施例2樣品事先倒出藥粉，用生理鹽水配成相應(yīng)濃度混懸 液，葛蘭心寧軟膠囊采用未包被液體藥，用生理鹽水稀釋成所需濃度懸液，正常對照組和模 型對照組給生理鹽水)，連續(xù)給藥10d。實驗期間動物自由攝食和飲水。末次給藥2h后，將 小鼠用0.3%戊巴比妥鈉麻醉(0.02ml/10g腹腔注射)后，腹腔注射異丙腎上腺素(Sigma 公司，批號066K1408) 40mg/kg (正常對照組不給)，記錄30s， lmin、2min、5min、 10min、 15min II導聯(lián)心電圖，以J點移位(升高或降低^ 0. lmV)，或T波改變(高聳、雙相或倒置)，或出 現(xiàn)Q波，作為陽性反應(yīng)，統(tǒng)計各組陽性反應(yīng)動物數(shù)。給藥各組陽性發(fā)生率分別與模型組行組 間t檢驗，本發(fā)明實施例2各組分別與葛蘭心寧軟膠囊組行組間t檢驗。
3. 3. 2心肌缺血血清心肌酶譜觀察另取小鼠60只，分組(每組10只)及給藥同 前。每組動物均于第8d開始腹腔注射40mg/kg的異丙腎上腺素，1次/d(灌胃給藥2h后， 正常對照組不給)，連續(xù)3天。于末次注射異丙腎腺素lh后眼球取血，離心取血清，試劑盒 法測定磷酸肌酸激酶(CK)和乳酸脫氫酶(LDH)活性(CK、 LDH試劑盒均為南京建成生物工 程研究所產(chǎn)品)。各組分別與模型組行組間t檢驗，實施例3各組分別與葛蘭心寧軟膠囊組 行組間t檢驗。 3. 3. 3耐缺氧試驗取小鼠50只，分為5組生理鹽水組、葛蘭心寧軟膠囊(450mg/ kg/d)組、實施例2小、中、大劑量(120、240、480mg/kg/d)組。每只小鼠按所屬組連續(xù)給藥 3d(方法同3. 2. 1)。末次給藥2h后，將小鼠放入含10g鈉石灰(重慶鵬程工業(yè)公司鈣化廠， 批號H50021688)的100mL磨口瓶中，用凡士林密封加蓋，記錄小鼠死亡時間。給藥各組分 別與生理鹽水組行組間t檢驗，實施例3各組分別與葛蘭心寧軟膠囊組行組間t檢驗。
4結(jié)果 4. 1實施例2減輕心肌缺血心電圖正常對照組小鼠心電圖均正常，異丙腎上腺素 引起絕大多數(shù)動物短期出現(xiàn)心肌缺血心電圖(模型對照組)。葛蘭心寧軟膠囊組、本發(fā)明實 施例2各組出現(xiàn)心肌缺血心電圖動物數(shù)分別與模型組相比有顯著統(tǒng)計學意義(*P < 0. 05 或O. Ol，表1)，提示本發(fā)明實施例2與葛蘭心寧軟膠囊一樣，有抗心肌缺血作用或?qū)θ毖?肌有保護作用；與葛蘭心寧軟膠囊組相比，本發(fā)明實施例2中、大劑量組雖無統(tǒng)計學意義， 但大劑量組缺血心電圖發(fā)生率似更低，提示本發(fā)明實施例2的作用優(yōu)于葛蘭心寧軟膠囊。
表1本發(fā)明實施例2對異丙腎上腺素引起小鼠心肌缺血心電圖發(fā)生率影響(x士s)
9分組動物數(shù)ECG異常動物數(shù)ECG異常發(fā)生率(％)
正常對照1000
模型組對照(生理鹽水)161487. 5
葛蘭心寧軟膠囊450mg/kg/d16637. 5林
實施例2120 mg/kg/d161062. 5*AA
實施例2240 mg/kg/d16743. 8**A
實施例2480 mg/kg/d16531. 3林A 注與模型組比較，*P < 0.05， **P < 0.01 ;與葛蘭心寧軟膠囊組比較，AP > 0. 05， △△ P < 0. 05 4. 2本發(fā)明實施例2降低心肌缺血小鼠血清CK和LDH :如表2所示，異丙腎上腺素 連續(xù)注射3天，引起小鼠血清CK和LDH明顯升高，說明心肌細胞受損。葛蘭心寧軟膠囊組、 本發(fā)明實施例2各組小鼠血清CK和LDH分別與模型組相比有顯著統(tǒng)計學意義(*P < 0. 05 或0.01)，提示本發(fā)明實施例2與葛蘭心寧軟膠囊一樣，對心肌有保護作用；與葛蘭心寧軟 膠囊組相比，本發(fā)明實施例2中、大劑量組對血清CK的影響雖無統(tǒng)計學意義，
但大劑量組CK似更低，這也支持本發(fā)明實施例2的作用優(yōu)于葛蘭心寧軟膠囊。
表2本發(fā)明實施例2對異丙腎上腺素注射后小鼠血清CK和LDH影響(x± s)
分組動物數(shù)CK (U/mL)LDH (U/L)
正常對照1083. 2. 8±14. l林434.3 ±40. 1**
模型組對照(生理鹽水)10230. 4±60. 2526.6±83. 5
實施例2120 mg/kg/d10209. 5±43. ()△△476.9±33. 8*A
實施例2240 mg/kg/d10149. 4±50. 9**A461.2±32. 5*A
實施例2■ mg/kg/d10139. 7±44. 3**A448.7 ±37. 8*A 注與模型組比較，*P < 0.05， **P < 0.01 ;與葛蘭心寧軟膠囊組比較，AP > 0. 05， △△ P < 0. 05 4. 3本發(fā)明實施例2延長小鼠常壓耐缺氧時間如表3所示，葛蘭心寧軟膠囊組、 本發(fā)明實施例2、大劑量組小鼠常壓耐缺氧時間分別與生理鹽水組相比有顯著統(tǒng)計學意義
(*P < 0. 05)，提示本發(fā)明實施例2與葛蘭心寧軟膠囊一樣，能提高動物抗缺氧能力；本發(fā)明
10實施例2中，大劑量組與葛蘭心寧軟膠囊組相比無統(tǒng)計學意義，提示本發(fā)明實施例2的作用 優(yōu)于葛蘭心寧軟膠囊。
權(quán)利要求
一種治療冠心病和心絞痛的藥物，其特征在于，其原料重量組分包括下列藥物葛根總黃酮20份，山楂提取物6份，絞股藍總苷2份，羥丙基β環(huán)糊精10-30份，磷酸氫鈣4-10份，預膠化淀粉10-15份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1-2份，微粉硅膠0.2-0.6份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療冠心病和心絞痛的藥物，其特征在于，其原料重量 組分由下列藥物組成葛根總黃酮20份，山楂提取物6份，絞股藍總苷2份，羥丙基13環(huán)糊 精10-30份，磷酸氫鈣4-10份，預膠化淀粉10-15份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1-2份，微粉硅 膠O. 2-0. 6份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種治療冠心病和心絞痛的藥物，其特征在于，其原料重量 組分由下列藥物組成葛根總黃酮20份，山楂提取物6份，絞股藍總苷2份，羥丙基13環(huán)糊 精16份，磷酸氫鈣4份，預膠化淀粉10份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1. 0份，微粉硅膠0. 2份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種治療冠心病和心絞痛的藥物，其特征在于，其原料重量 組分由下列藥物組成葛根總黃酮20份，山楂提取物6份，絞股藍總苷2份，羥丙基13環(huán)糊 精20份，磷酸氫鈣6份，預膠化淀粉12份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1. 4份，微粉硅膠0. 3份。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種治療冠心病和心絞痛的藥物，其特征在于，其原料重量 組分由下列藥物組成葛根總黃酮20份，山楂提取物6份，絞股藍總苷2份，羥丙基13環(huán)糊 精24份，磷酸氫鈣8份，預膠化淀粉14份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1. 6份，微粉硅膠0. 4份。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種治療冠心病和心絞痛的藥物，其特征在于，其原料重量 組分由下列藥物組成葛根總黃酮20份，山楂提取物6份，絞股藍總苷2份，羥丙基13環(huán)糊 精30份，磷酸氫鈣10份，預膠化淀粉15份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1. 8份，微粉硅膠0. 5份。
7. —種治療冠心病和心絞痛的藥物及其制備方法，其特征在于，包括以下步驟1、稱 取以蘆丁計總黃酮大于2.0%、粒度80目-100目的山楂提取物6份放入高效濕法制粒機腔 內(nèi)，加入羥丙基P環(huán)糊精5-15份，磷酸氫鈣4-10份，高速攪拌0. 8-1. 2min，噴入物料重量 8倍的90%乙醇，再攪拌1.5-2. Omin，過14-16目篩，所得顆粒于55-65t:下干燥1.2-1.8 小時，用20目篩整粒后，備用；2、稱取以葛根素計含量在35%-40%、粒度100-120目的20 份葛根總黃酮，取以絞股藍總苷-A計含量應(yīng)大于70%以上、粒度80-100目的絞股藍總苷 2份，放入多項運動混合機內(nèi)，加入預膠化淀粉10-15份、交聯(lián)羧甲基纖維素0. 7-1. 4份，設(shè) 定轉(zhuǎn)速25r/min條件下，混合10-15分鐘，將混合粉置一步制粒機料腔內(nèi)，取羥丙基P環(huán) 糊精5-15份溶解于70%乙醇，配制成20-60份體積的25%羥丙基P環(huán)糊精乙醇溶液，將 羥丙基13環(huán)糊精乙醇溶液噴入制粒機料腔內(nèi)，設(shè)定輸液泵的轉(zhuǎn)速為20-25r/min、進風溫度 80-85t:;出風溫度55-6(rC，噴完料液后，繼續(xù)干燥1小時，用30目篩整粒后，備用；3、將上 述兩步驟中所得顆粒，加入混合機內(nèi)，加入剩余交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0. 3-0. 6份，微粉硅膠 0. 2-0. 6份，混合5-8min ;壓片，包薄膜衣或填充，再分裝，即得。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種治療冠心病和心絞痛的藥物及其制備方法，其特征在 于，包括以下步驟1、稱取以蘆丁計總黃酮大于2.0%、粒度80目的山楂提取物6份放入高 效濕法制粒機腔內(nèi)，加入羥丙基P環(huán)糊精8份，磷酸氫鈣4份，高速攪拌0. 8min，噴入物料 重量8倍的90%乙醇，再攪拌1.5min，過14目篩，所得顆粒于55。C下干燥1.8小時，用20 目篩整粒后，備用；2、稱取以葛根素計含量在35% _40%、粒度120目的20份葛根總黃酮， 取以絞股藍總苷-A計含量應(yīng)大于70%以上、粒度100目的絞股藍總苷2份，放入多項運動 混合機內(nèi)，加入預膠化淀粉10份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0. 7份，設(shè)定轉(zhuǎn)速25r/min條件下，混合10分鐘，將混合粉置一步制粒機料腔內(nèi)，取羥丙基13環(huán)糊精8份溶解于70%乙醇，配 制成32份體積的25%羥丙基13環(huán)糊精乙醇溶液，將羥丙基13環(huán)糊精乙醇溶液噴入制粒機 料腔內(nèi)，設(shè)定輸液泵的轉(zhuǎn)速為25r/min、進風溫度80°C ;出風溫度55°C ，噴完料液后，繼續(xù)干 燥1.2小時，用30目篩整粒后，備用；3、將上述兩步驟中所得顆粒，加入混合機內(nèi)，加入剩余 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0. 3份，微粉硅膠0. 2份，混合5min ;于自動膠囊填充機上用0號胃溶 性明膠硬膠囊填充，拋光，再鋁塑泡罩分裝，即得。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種治療冠心病和心絞痛的藥物及其制備方法，其特征在 于，包括以下步驟1、稱取以蘆丁計總黃酮大于2.0%、粒度80目的山楂提取物6份放入高 效濕法制粒機腔內(nèi)，加入羥丙基P環(huán)糊精10份，磷酸氫鈣6份，高速攪拌0. 9min，噴入物料 重量8倍的90%乙醇，再攪拌1. 6min，過14目篩，所得顆粒于58。C下干燥1. 6小時，用20 目篩整粒后，備用；2、稱取以葛根素計含量在35% _40%、粒度100目的20份葛根總黃酮， 取以絞股藍總苷-A計含量應(yīng)大于70X以上、粒度100目的絞股藍總苷2份，放入多項運動 混合機內(nèi)，加入預膠化淀粉12份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0. 9份，設(shè)定轉(zhuǎn)速25r/min條件下， 混合12分鐘，將混合粉置一步制粒機料腔內(nèi)，取羥丙基13環(huán)糊精10份溶解于70%乙醇，配 制成40份體積的25%羥丙基13環(huán)糊精乙醇溶液，將羥丙基13環(huán)糊精乙醇溶液噴入制粒機 料腔內(nèi)，設(shè)定輸液泵的轉(zhuǎn)速為25r/min、進風溫度82°C ;出風溫度56°C ，噴完料液后，繼續(xù)干 燥l. l小時，用30目篩整粒后，備用；3、將上述兩步驟中所得顆粒，加入混合機內(nèi)，加入剩余 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0. 5份，微粉硅膠0. 3份，混合6min ;于自動膠囊填充機上用0號胃溶 性植物硬膠囊填充，拋光，再鋁塑泡罩分裝，即得。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種治療冠心病和心絞痛的藥物及其制備方法，其特征在 于，包括以下步驟1、稱取以蘆丁計總黃酮大于2. 0%、粒度100目的山楂提取物6份放入 高效濕法制粒機腔內(nèi)，加入羥丙基P環(huán)糊精12份，磷酸氫鈣8份，高速攪拌l.Omin，噴入 物料重量8倍的90%乙醇，再攪拌1.8min，過14目篩，所得顆粒于6(TC下干燥1. 4小時， 用20目篩整粒后，備用；2、稱取以葛根素計含量在35%-40%、粒度120目的20份葛根總 黃酮，取以絞股藍總苷-A計含量應(yīng)大于70%以上、粒度100目的絞股藍總苷2份，放入多項 運動混合機內(nèi)，加入預膠化淀粉14份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1. 1份，設(shè)定轉(zhuǎn)速25r/min條件 下，混合14分鐘，將混合粉置一步制粒機料腔內(nèi)，取羥丙基13環(huán)糊精12份溶解于70%乙 醇，配制成48份體積的25%羥丙基13環(huán)糊精乙醇溶液，將羥丙基13環(huán)糊精乙醇溶液噴入 制粒機料腔內(nèi)，設(shè)定輸液泵的轉(zhuǎn)速為25r/min、進風溫度84°C ;出風溫度58。C，噴完料液后， 繼續(xù)干燥1小時，用30目篩整粒后，備用；3、將上述兩步驟中所得顆粒，加入混合機內(nèi)，加入 剩余交聯(lián)羧甲基纖維素鈉O. 5份，微粉硅膠0. 4份，混合7min ;壓片，包薄膜衣將薄膜包衣 粉2份加入純化水配成濃度為10%的20份包衣液，攪拌均勻，放置4小時，包衣操作條件 轉(zhuǎn)速12min，溫度為5(TC條件下，干燥時間15min ;鋁塑泡罩分裝或用高密度聚乙烯瓶裝，檢 驗，即得。
全文摘要
一種治療冠心病和心絞痛的藥物及其制備方法，1、將山楂提取物6份放入制粒機腔內(nèi)，加入羥丙基β環(huán)糊精5-15份，磷酸氫鈣4-10份，高速攪拌，噴入乙醇，再攪拌、制粒、干燥；2、將20份葛根總黃酮、2份絞股藍總苷，放入混合機內(nèi)，加入預膠化淀粉10-15份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.7-1.4份混合置一步制粒機料腔內(nèi)，將羥丙基β環(huán)糊精乙醇溶液噴入制粒機料腔內(nèi)，噴完料液后，干燥1小時，整粒后備用；3、將上述所得顆粒，加入混合機內(nèi)，加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.3-0.6份，微粉硅膠0.2-0.6份，混合壓片，包薄膜衣或填充，再分裝即得；本發(fā)明所制得的藥物療效顯著、保質(zhì)期長。
文檔編號A61K47/40GK101703592SQ200910024368
公開日2010年5月12日 申請日期2009年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月16日
發(fā)明者田繼堂, 胡小虎 申請人:西安千禾藥業(yè)有限責任公司