專利名稱：：一種局部用復(fù)方紅霉素醋酸鋅軟膏的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種穩(wěn)定的復(fù)方紅霉素醋酸鋅軟膏及其制備方法。
背景技術(shù)：
：痤瘡是一種慢性毛囊皮脂腺炎癥性皮膚病，發(fā)病原因與皮脂腺的分泌旺盛、皮膚表面游離脂肪酸增多以及痊瘡丙酸桿菌感染有關(guān)。痤瘡是多因素綜合作用的毛囊皮脂腺疾病，包括皮脂分泌過多、毛囊口角化過度、痤瘡丙酸桿菌增殖、過度的免疫反應(yīng)。另外，還與遺傳及心理因素有關(guān)。治療時，方案的選擇應(yīng)盡可能針對致病環(huán)節(jié)。其臨床表現(xiàn)主要是在面部出現(xiàn)粉刺、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)與囊腫，個別患者可形成凹陷或增生性瘢痕，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。痤瘡的治療包括藥物(抗生素、維A酸、過氧苯甲酰、水楊酸偶氮磺胺吡啶、激素)治療，光療法，90Sr9-0Y敷貼等。紅霉素通過抗菌及通過抑制丙酸桿菌脂酶的產(chǎn)生和抑制中性粒細(xì)胞趨化產(chǎn)生抗炎作用，產(chǎn)生較好的抗座瘡效果。近年來隨著外用紅霉素治療座瘡的應(yīng)用，其療效逐漸下降，易產(chǎn)生耐藥菌株。醋酸鋅對痤瘡丙酸桿菌有抑制作用，包括耐紅霉素菌株，醋酸鋅與紅霉素聯(lián)合應(yīng)用可以產(chǎn)生協(xié)同作用，有研究證實紅霉素醋酸鋅聯(lián)合應(yīng)用能夠減少的痤瘡炎性皮疹的發(fā)生，而單用紅霉素的有效率僅為46%。經(jīng)臨床試驗證實，紅霉素醋酸鋅乳膏治療后痤瘡患者的黑頭粉刺、白頭粉剌、炎性丘疹和膿疙數(shù)均有顯著下降，其中以膿疙的消失率最高。各組間各種皮損數(shù)的下降差異無顯著意義，且各組間的基本痊愈率、有效率相近，表明紅霉素醋酸鋅乳膏對治療座瘡的療效顯著。各組病人用藥后實驗室檢査均未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的異常，皮膚局部不良反應(yīng)發(fā)生率低，未發(fā)現(xiàn)有任何嚴(yán)重全身不良反應(yīng)，表明紅霉素醋酸鋅乳膏配伍是治療痤瘡的一個新的選擇。Yamanouchi公司在歐洲等國上市的紅霉素和醋酸鋅復(fù)方制劑為溶液劑，用于治療痤瘡，其活性成分為為狄紅霉素和l.2%醋酸鋅，非活性成分主要為加入了二異丙癸二酸酯的變性乙醇。活性成分紅霉素和醋酸鋅以混合粉末形式存在，臨用時以專用溶劑溶解。該溶液劑存在如下缺點專用溶劑主要為變性乙醇，長期用于面部有干燥、緊繃感等不適；溶液劑不易涂擦，患者使用不方便，而且溶液劑使用和包裝運輸均有不便另外患者需嚴(yán)格按照說明書方法進(jìn)行配制和使用，對于缺乏專業(yè)知識的患者，有可能導(dǎo)致配制錯誤，同時配制好的溶液劑穩(wěn)定性低，需在五周之內(nèi)用完，儲存期較短。因此該溶液劑存在臨床應(yīng)用不方便等缺點。因此，針對復(fù)方紅霉素醋酸鋅處方，為了解決現(xiàn)有制劑如溶液劑存在的問題，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的軟膏劑可以出乎意料地解決上述問題，同時療效可靠、患者使用舒適、無刺激性、順從性高、提高產(chǎn)品質(zhì)量。
發(fā)明內(nèi)容針對現(xiàn)有溶液劑在臨床使用中的缺陷，本發(fā)明提供了一種使用方便、患者用藥順應(yīng)性好且皮膚刺激性小的軟膏劑；同時該發(fā)明解決了紅霉素、醋酸鋅不穩(wěn)定需要現(xiàn)配現(xiàn)用的問題，提供了一種穩(wěn)定的紅霉素醋酸鋅軟膏劑及其制備方法。軟裔劑是指藥物與適宜基質(zhì)均勻混合制成具有適當(dāng)稠度的半固體外用制劑。軟膏劑具有熱敏性和觸變性，熱敏性反映遇熱熔化而流動，觸變性反映施加外力時牛安度降低，靜止時粘度升高，不利于流動。這些性質(zhì)可以使軟膏劑能在長時間內(nèi)緊貼、粘附或鋪展在用藥部位，主要用于局部疾病的治療，亦可以起全身治療作用。本發(fā)明的紅霉素醋酸鋅軟膏劑為外用制劑，可避免紅霉素口服引起的消化道、光敏等不良反應(yīng)。本發(fā)明提供一種紅霉素醋酸鋅軟膏劑，由活性成分紅霉素、醋酸鋅及軟膏基質(zhì)、穩(wěn)定劑和溶媒組成，同時提供了一種所述的紅霉素醋酸鋅軟膏劑的制備方法。本明提供的局部用軟膏劑，以紅霉素和醋酸鋅作為活性成分，軟膏中各組分的重量百分比為紅霉素1%6%、醋酸鋅O.5%2.5%、軟膏基質(zhì)30%85%、乳化劑2%5%，乙醇適量，各組分重量百分比之和為100%。所述的軟膏劑，各組分的重量百分比優(yōu)選為紅霉素3%5%、醋酸鋅0.8%1.8%、軟膏基質(zhì)50%80%、乳化劑2%4%，其余量為乙醇。軟膏基質(zhì)為聚乙二醇，選自聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或多種。所述的乳化劑選自十六醇、十八醇、硬脂酸甘油酯、吐溫系列、十二烷基硫酸鈉、三乙醇胺、三異丙胺、硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、硼酸鹽。優(yōu)選為三乙醇胺、硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、硼酸鹽。本發(fā)明所述的紅霉素醋酸鋅軟膏劑中，還可加入適量的保濕劑，如甘油、丙二醇、山梨醇，優(yōu)選為甘油；本發(fā)明所述的紅霉素醋酸鋅軟膏劑中，還可含有適量的防腐劑。防腐劑可以為乙醇、尼泊金類、氯甲酚、三氯叔丁醇、苯扎氯銨或苯扎溴銨等，優(yōu)選為乙醇。根據(jù)紅霉素和醋酸鋅的理化特性及穩(wěn)定性，同時參考國外文獻(xiàn)，我們選擇非水溶媒溶解活性成分以提高軟膏劑的穩(wěn)定性。所述的溶媒選自乙醇、特丁醇及乙醇和特丁醇的任何比例混合溶劑。本發(fā)明人經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)選用乙醇作為溶媒，溶解活性成分，配制的紅霉素、醋酸鋅復(fù)方溶液，室溫放置5天溶液的外觀性狀均未發(fā)生變化，溶液較穩(wěn)定，且乙醇為國內(nèi)常用溶媒。因此溶媒更優(yōu)選為乙醇。軟膏基質(zhì)包括油脂性基質(zhì)及親水或水溶性基質(zhì)。油脂性基質(zhì)包括為硬脂酸、凡士林、石蠟、液狀石蠟、羊毛脂、蜂蠟等，在本發(fā)明中，軟膏基質(zhì)選自水溶性基質(zhì)，使得制得的軟膏要比油脂性基質(zhì)的軟膏穩(wěn)定性大大提高。所述的油脂性基質(zhì)優(yōu)選為硬脂酸、凡士林、石蠟、液狀石蠟、羊毛脂、蜂蠟；根據(jù)文獻(xiàn)報道，含紅霉素和鋅的局部用制劑，在貯存過程中，因為鋅對紅霉素有催化分解而不穩(wěn)定。因此可加入穩(wěn)定劑，且穩(wěn)定劑最優(yōu)選的是一種胺化合物，其氮原子上連接的12碳以上的長鏈不超過2個，最好不超過l個。這種胺類化合物可以增加乙醇中紅霉素和鋅混合物的穩(wěn)定性。經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)加入胺類穩(wěn)定劑能顯著提高軟膏劑的穩(wěn)定性。所述的穩(wěn)定劑選自丙醇、二異丙醇胺、二乙胺、三乙胺和三乙醇胺。其中優(yōu)選三乙醇胺作為穩(wěn)定劑，重量百分比為O.1%10%。本發(fā)明人經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，紅霉素在酸性條件下不穩(wěn)定,并隨著酸度的增大，紅霉素的分解也隨之增加；在弱堿性條件下顯著提高其穩(wěn)定性，且文獻(xiàn)研究顯示在堿性條件下紅霉素的抗菌作用增強(qiáng)；試驗證明軟膏劑pH在7.010.0之間紅霉素穩(wěn)定性較好，同時pH在7.010.0之間醋酸鋅的溶解度及溶解速度顯著提高。三乙醇胺作為優(yōu)選的穩(wěn)定劑，亦可作為pH調(diào)節(jié)劑，同時三乙醇胺廣泛用于局部制劑中主要作為乳化劑，可制備細(xì)膩穩(wěn)定的軟膏劑，使處方組成更加簡單。本發(fā)明的紅霉素醋酸鋅軟膏劑其制備過程，為常規(guī)的軟膏制備方法，為藥學(xué)工作者所熟知。本發(fā)明制備的紅霉素醋酸鋅軟膏膏體細(xì)膩、粘度適中、易涂布、粒度符合規(guī)定。本發(fā)明的紅霉素醋酸鋅軟膏劑，主要用于治療痤瘡，具有皮膚局部不良反應(yīng)發(fā)生率低、使用與攜帶更加方便、制劑更加穩(wěn)定的優(yōu)點；同時其生產(chǎn)工藝簡單，價格低廉，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)；另外，本發(fā)明通過優(yōu)化處方，確定合適的輔料及合理的配比，利用乳膏劑與作用部位緊密黏附，具有較好的生物黏附性，增加藥物與作用部位的接觸，透皮吸收率高，安全性高。皮膚滲透性好，能吸收組織滲出液不妨礙皮膚正常功能；另外，當(dāng)將制劑涂于皮膚時，易于涂布使用，無干燥和緊繃感，不污染衣物，易清洗，舒適度是令人滿意的，易于驗也顯示了良好的治療效果。具體實施例方式以下以具體的實施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并不夠成對本發(fā)明保護(hù)范圍起限制性的作用:本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此實施例l紅霉素40g醋酸鋅12gPEG600733.3g三乙醇胺30.3g乙醇加至lOOOg制備工藝(1)將紅霉素、醋酸鋅、硬脂酸鈉加入乙醇中，攪拌溶解，濾過。(2)將PEG6000、PEG600加熱至7080"C熔融，攪勻(3)將(1)加入(2)中，邊加邊攪拌，朝同一方向乳化、混合均勻，自然冷卻。實施例2紅霉素40g醋酸鋅12gPEG600066.7gPEG600733.3g三乙醇胺33.3g乙醇加至1000g制備工藝(1)將紅霉素、醋酸鋅、硬脂酸鈉加入乙醇中，攪拌溶解，濾過。(2)將PEG6000、PEG600加熱至7080t:熔融，攪勻；(3)將(1)加入(2)中，邊加邊攪拌，朝同一方向乳化、混合均勻，自然冷卻,實施例3紅霉素30g醋酸鋅10gPEG400250gPEG6000258g十八醇20三乙醇胺25g95%乙醇180g特丁醇180g制備工藝(1)將紅霉素、醋酸鋅及三乙醇胺加入乙醇和特丁醇的混和溶劑，攪拌溶解，過濾。(2)將PEG6000、PEG400加熱至708(TC熔融，攪勻；(3)將(1)加入(2)中，邊加邊攪拌，朝同一方向乳化、混合均勻，自然冷卻。實施例4紅霉素40g醋酸鋅12g硬脂酸250g硬脂酸甘油酯150g液狀石蠟80g白凡士林20g甘油30g三乙醇胺25g硬脂酸鈉30g乙醇加至lOOOg制備工藝(1)將紅霉素、醋酸鋅、三乙醇胺加入乙醇中，攪拌溶解，再加入硬脂酸鈉、甘油攪溶，濾過。(2)將硬脂酸、硬脂酸甘油酯、液狀石蠟、白凡士林加熱至7080r熔融，攪勻；(3)將(1)加入(2)中，邊加邊攪拌，朝同一方向乳化、混合均勻，自然冷卻。實施例5紅霉素40g醋酸鋅12g白凡士林230g液狀石蠟230g十六醇200三乙醇胺35g甘油33g乙醇加至1000g制備工藝(1)將紅霉素、醋酸鋅、三乙醇胺加入無水乙醇中，攪拌溶解，再加入甘油攪溶，濾過。(2)將十六醇、液狀石蠟、白凡士林，加熱至7080X:，攪勻；(3)將(1)加入(2)中，邊加邊攪拌，朝同一方向乳化、混合均勻，自然冷卻。實施例5穩(wěn)定性試驗取樣品(按實施例l、實施例3、實施例4、實施例5制備的樣品)，按市售包裝，長期穩(wěn)定性試驗于25"士2X:、相對濕度60%±10%條件下放置，并分別于3、6、9、12月取樣分析；以及加速試驗于35X:士2X:、相對濕度75%±10%條件下放置，并分別于l、2、3、6月取樣分析，以外觀性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)為主要考察指標(biāo)，并與0月樣品比較。結(jié)果表明長期穩(wěn)定性試驗中所有樣品均為白色軟膏，外觀無明顯變化，而加速試驗中，實施例l、3外觀無明顯變化，而實施例4、5在加速6個月試驗時外觀為淺黃色軟膏。表l長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2加速試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例6透皮試驗對于藥物軟膏劑研究的主要考察指標(biāo)就是其皮膚滲透性，我們進(jìn)行了紅霉素醋酸鋅軟膏的透皮試驗。在本發(fā)明研究中，以活性成分紅霉素的累積釋放量作為指標(biāo)，采用常規(guī)的透皮試驗對不同處方的復(fù)方紅霉素醋酸鋅的透皮吸收進(jìn)行測試比較。取Wister鼠皮固定在滲透擴(kuò)散裝置的擴(kuò)散池和接受池之間。在接受室中注入生理鹽水30ml，液面恰與皮膚內(nèi)層接觸，開動電磁攪拌器和恒溫水浴，保持恒速和恒溫(37x:士ix:)，磁力攪拌子以約100土10r/rain的速度攪拌，在0、1、2、4、6、8小時各取樣2ml，隨即向接受池內(nèi)補(bǔ)充接受液2ml，過濾、測定含量，并計算累積滲透率Q(ug/cra2)與時間t的相關(guān)性。1.結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注l:Q為累積滲透量iig/cm2注2:J為透皮速率常數(shù)，顯示紅霉素的單位時間內(nèi)單位面積的透皮通過量。注3:*與其他組分相比？<0.05。由此可見，實施例l、3的軟膏的透皮吸收遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于實施例4、5。實施例7臨床試驗臨床有效性研究結(jié)果表明用藥后6周，對照組(1%克林霉素磷酸酯乳膏)、實施例1的軟膏二組ITT集(對藥物療效進(jìn)行意向性分析)的基愈率分別為1096、15%、，有效率分別為58%、84%。黑頭粉刺、白頭粉刺、丘疹和膿皰數(shù)，炎性皮損和非炎性皮損隨療程的進(jìn)行均逐漸消失、減少，其中以膿皰的消失率最高，實施例1用藥2周后膿皰消失率達(dá)50%,用藥4周后膿皰消失率達(dá)72%，用藥6周后膿皰消失率達(dá)83%。表明該發(fā)明紅霉素醋酸鋅軟膏對治療痤瘡的炎性皮損和非炎性皮損均有較好的療效，其療效優(yōu)于已上市多年臨床應(yīng)用的1%克林霉素磷酸酯乳膏。在安全性研究方面，對照組、實施例1二組病人用藥后各組病人用藥前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能和腎功能均無異常。皮膚局部不良反應(yīng)發(fā)生率低，主要是紅斑(5%、0%)、脫屑(59L0%)、灼痛(5%、0)和瘙癢(5%、596)，其中施例1受試者在臨床期間均能較好的耐受，未因皮膚局部的不良反應(yīng)而中止用藥，且未發(fā)現(xiàn)有任何嚴(yán)重不良事件。表明紅霉素醋酸鋅軟膏對治療痤瘡有較好的安全性。通過與SchachrierL等人進(jìn)行了外用紅霉素鋅制劑和外用克林霉素制劑的安全性和效果的臨床對比試驗(文獻(xiàn)JournaloftheAmericanAcademyofDermatology1990,22，489—495)結(jié)果表明，本發(fā)明的處方在有效性與安全性方面優(yōu)于上市溶液劑。根據(jù)該文獻(xiàn)，該溶液劑三周后膿皰消失率不足40%，六周后膿皰消失率不足60%。本實施例1與溶液劑臨床治療的膿包消失率數(shù)據(jù)對比如下<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例1和實施例250%72%83%溶液劑一不足40%一不足60%由于本發(fā)明對紅霉^素醋酸鋅乳裔劑的活性組分和輛旨料的配比作了設(shè)計和優(yōu)化，這樣就大大減少了上述不良反應(yīng)的出現(xiàn)。在滲透性研究方面，對比了健康志愿者分別在背部和手臂二處外用市售處方和本實施例1的乳膏劑后的活性成分紅霉素的殘留量，采用比較用藥后6小時表皮和角質(zhì)層中紅霉素殘留量的方法。在背部，市售處方和本實施例1軟膏的表皮紅霉素的殘留量分別為用藥的56%和65%,角質(zhì)層中分別為18%和24%;在手臂部位，這兩種處方的皮膚表明殘留的紅霉素分別為51%和58%，角質(zhì)層殘留的紅霉素分別為19%和23%。以上數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明實施例l制備的乳膏劑具有更好的皮膚滲透性。復(fù)方紅霉素/醋酸鋅乳裔制劑中的紅霉素主要分布在皮膚表面和角質(zhì)層，二者的總量達(dá)80%左右(溶液劑為70。/。左右)，因此即使有紅霉素吸收進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)，也只占少量。紅霉素在皮膚表面和角質(zhì)層的殘留，既有利于該藥發(fā)揮對痤瘡的治療效果，同時保證了對人體的安全性。結(jié)論采用本發(fā)明制備的紅霉素醋酸鋅乳膏劑質(zhì)量穩(wěn)定，滲透性好，臨床療效顯著、用藥安全性好。權(quán)利要求1.一種局部用復(fù)方紅霉素醋酸鋅軟膏，以紅霉素和醋酸鋅作為活性成分，其特征在于軟膏中各組分的重量百分比為紅霉素1％～6％、醋酸鋅0.5％～2.5％、軟膏基質(zhì)30％～85％、乳化劑2％～5％，乙醇適量，各組分重量百分比之和為100％。2.權(quán)利要求1所述的軟膏劑，其特征在于各組分的重量百分比紅霉素3%5%、醋酸鋅0.8%1.8%、軟膏基質(zhì)50%80%、乳化劑2%~4%，乙醇適量，各組分重量百分比之和為100%。3.權(quán)利要求l所述的軟膏劑，其特征在于所述的軟膏基質(zhì)為聚乙二醇。4.權(quán)利要求4所述的軟膏劑，其特征在于所述的聚乙二醇為聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或多種。5.權(quán)利要求1所述的軟膏劑，其特征在于所述的乳化劑選自十六醇、十八醇、硬脂酸甘油酯、吐溫系列、十二烷基硫酸鈉、三乙醇胺、三異丙胺、硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、硼酸鹽的一種或多種。6.權(quán)利要求1所述的軟膏劑還可進(jìn)一步含有藥學(xué)上可接受的藥學(xué)輔料。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，主要涉及一種局部用復(fù)方紅霉素醋酸鋅軟膏，以紅霉素和醋酸鋅作為活性成分，臨床用于治療尋常痤瘡。本發(fā)明的軟膏中各組分的重量百分比為紅霉素1％～6％、醋酸鋅0.5％～2.5％、軟膏基質(zhì)50％～82.5、乳化劑2％～5％，乙醇，各組分重量百分比之和為100％。本發(fā)明的軟膏劑皮膚局部不良反應(yīng)發(fā)生率低、使用與攜帶方便、同時其生產(chǎn)工藝簡單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號A61K9/06GK101590077SQ200910026880公開日2009年12月2日申請日期2009年6月3日優(yōu)先權(quán)日2009年6月3日發(fā)明者何紅燕,包玉勝,吳小濤,張自強(qiáng),朱麗君,戰(zhàn)李,謝曉燕,黃海燕申請人:南京長澳醫(yī)藥科技有限公司