專利名稱：：非那雄胺的固體脂質納米粒及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，具體涉及一種非那雄胺的固體脂質納米粒及其制備方法。
背景技術：
：非那雄胺是一種四氮雜甾體化合物，具有競爭性和選擇性抑制5-a還原酶活性，從而抑制睪酮轉化成雙氫睪酮(DHT)而使前列腺消腫。本品臨床用于治療男性脫發(fā)，良性前列腺增生，使增大的前列腺縮小，改善尿流以及改善良性前列腺增生帶來的癥狀。非那雄胺由美國Merck公司研制開發(fā)，我國于1994年批準該藥進口，劑型主要為片劑、膠囊。由于非那雄胺水中不溶解，制劑規(guī)格小，其常規(guī)制劑片劑與膠囊工藝難度主要在于溶出度和含量均勻度往往達不到要求，從而影響了其療效。在專利(公開號CN1989972A)中將氟羅沙星制成分散片，起效速度快；專利(公開號CN101327192A)中將非那雄胺制成軟膠囊，能加快藥物溶出速度，一定程度的提高了生物利用度，但是由于肝的首過效應比較強，生物利用度水平還是比較低。專利(公開號1965839A)中公開了非那雄胺的注射用緩釋微球的制備方法，該劑型延長了藥物作用時間，減少了用藥次數，但是其中用到了有機溶劑，比較難以完全清除掉。專利(公開號CN1765356)公開了一種莪術醇固體脂質納米粒及其制備方法，其中采用了有機溶劑溶解脂質材料及藥物然后采用有機相注入水相減壓濃縮，經高壓均質處理，得到固體脂質納米粒混懸液，但明顯不足的是制備工藝較為復雜以及同樣用到了有機溶劑所帶來的一些毒性問題。目前，將非那雄胺制成固體脂質體納米粒未見報道。
發(fā)明內容本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種非那雄胺的固體脂質納米粒，以改善口服吸收差，生物利用度低的缺陷。本發(fā)明還要解決的技術問題是提供上述非那雄胺的固體脂質納米粒的制備方法。為解決上述技術問題本發(fā)明采用的技術方案如下一種非那雄胺的固體脂質納米粒，它包括如下重量份數的組分110份非那雄胺、3500份固體脂質材料、10200份磷脂、10100份乳化劑。其中，所述的固體脂質材料為硬脂酸、二十二酸單甘油酯、二十二酸雙甘油酯、二十二酸三甘油酯和鯨酯臘棕櫚酸酯中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物，優(yōu)選為二十二酸單甘油酯、二十二酸雙甘油酯和二十二酸三甘油酯按重量比23:23:1的混合物。固體脂質材料的優(yōu)選重量份數為50100份。其中，所述的磷脂為卵磷脂、大豆磷脂、腦磷脂中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物，優(yōu)選為腦磷脂。磷脂的優(yōu)選重量份數為2050份。其中，所述的乳化劑為聚乙二醇、泊洛沙姆188和吐溫80中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物，優(yōu)選為泊洛沙姆188。乳化劑的優(yōu)選重量份數為3060份。上述非那雄胺的固體脂質納米粒的制備方法，包括如下步驟(1)在高于固體脂質材料熔點515'C的條件下，融化固體脂質材料；(2)維持步驟(1)的溫度條件，攪拌條件下，將非那雄胺均勻分散于固體脂質材料的熔融液中；G)將磷脂和乳化劑溶于水中，水的重量為磷脂和乳化劑總重量的23倍；(4)維持步驟(1)的溫度條件，攪拌條件下，將步驟(3)得到的水溶液加入步驟(2)得到的熔融液中，混合均勻，得乳狀液；(5)將步驟(4)得到的乳狀液經高壓均質循環(huán)乳化，再冷卻到室溫，得到非那雄胺的固體脂質納米粒得混懸液，干燥后即得非那雄胺的固體脂質納米粒。步驟(2)中，所述的攪拌條件為8001200rpm。步驟(4)中，所述的攪拌條件為500600rpm。步驟(5)中，所述的高壓均質循環(huán)乳化次數為兩次，第一次在800~1000Bar條件下乳化5~8分鐘，第二次在1200~1300Bar條件下乳化10~15分鐘。步驟(5)中，所述的冷卻方法為冰浴冷卻。步驟(5)中，所述的干燥方法為噴霧干燥或冷凍干燥。本發(fā)明得到的非那雄胺固體脂質體納米?？捎糜谥苽淦瑒?、膠囊劑、顆粒劑等各種劑型。有益效果本發(fā)明的非那雄胺的固體脂質納米粒極大的改善了非那雄胺口服劑型吸收差，生物利用度低的不足，利用固體作膜材，利用高壓熱乳勻法將非難雄胺制成固體脂質體納米粒，操作簡單、重現性好、避免了使用有機溶劑，易于實現大量生產，而且通過控制納米粒徑實現納米粒的給藥系統(tǒng)的被動靶向性，更好的發(fā)揮療效。具體實施例方式根據下述實施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領域的技術人員容易理解，實施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結果僅用于說明本發(fā)明，而不應當也不會限制權利要求書中所詳細描述的本發(fā)明。以下實施例所采用的實驗設備和原料來源如下4高壓均質機上海華東高壓均質機廠；磷脂上海太偉藥業(yè)有限公司；非那雄胺江蘇黃河藥業(yè)股份有限公司；其余試劑均為常規(guī)市售產品。實施例h組分如下非那雄胺l份，固體脂質材料硬脂酸(熔點70。C)，100份，磷脂卵磷脂，120份，乳化劑聚乙二醇，50份。生產方法如下(1)在85'C左右的條件下，融化固體脂質材料；(2)維持步驟(1)的溫度條件，攪拌條件下(800rpm)，將非那雄胺均勻分散于固體脂質材料的熔融液中；(3)將卵磷脂和聚乙二醇溶于水中，水的重量為磷脂和乳化劑總重量的2倍；(4)維持步驟(1)的溫度條件，攪拌條件下(600rpm)，將步驟(3)得到的水溶液加入步驟(2)得到的熔融液中，混合均勻，得乳狀液；(5)將步驟(4)得到得乳狀液高壓均質循環(huán)乳化兩次，第一次在900Bar條件下乳化5分鐘，第二次在1200Bar條件下乳化IO分鐘，冰水浴急速冷卻到室溫，得到非那雄胺的固體脂質納米粒得混懸液，冷凍干燥后即得非那雄胺的固體脂質納米粒。所得到的非那雄胺固體脂質體粒徑用3000HS納米粒度分析儀測定在150200nm之間，將產品應用超濾離心法測定包封率為78.7%。實施例2:組分如下非那雄胺5份，固體脂質材料鯨蠟醇棕櫚酸酯(熔點55'C)，3份，磷脂大豆磷脂，10份，乳化劑泊洛沙姆188，10份。生產方法如下(1)在6(TC左右的條件下，融化固體脂質材料；(2)維持步驟(1)的溫度條件，攪拌條件下(1000rpm)，將非那雄胺均勻分散于固體脂質材料的熔融液中；(3)將大豆磷脂和泊洛沙姆188溶于水中，水的重量為磷脂和乳化劑總重量的2.5倍；(4)維持步驟(1)的溫度條件，攪拌條件下(500rpm)，將步驟(3)得到的水溶液加入步驟(2)得到的熔融液中，混合均勻，得乳狀液；(5)將步驟(4)得到得乳狀液高壓均質循環(huán)乳化兩次，第一次在1000Bar條件下乳化8分鐘，第二次在1200Bar條件下乳化15分鐘，冰水浴急速冷卻到室溫，得到非那雄胺的固體脂質納米粒得混懸液，噴霧干燥后即得非那雄胺的固體脂質納米粒。所得到的非那雄胺固體脂質體粒徑用3000HS納米粒度分析儀測定在100180nm之間，將產品應用超濾離心法測定包封率為81.7%。實施例3:組分如下非那雄胺10份，固體脂質材料二十二酸單甘油酯、二十二酸雙甘油酯和二十二酸三甘油酯按重量比2:3:l的混合物(熔點65'C)，IOO份，磷脂腦磷脂，50份，乳化劑泊洛沙姆188，50份。生產方法如下(1)在75。C左右的條件下，融化固體脂質材料；(2)維持步驟(1)的溫度條件，攪拌條件下(900rpm)，將非那雄胺均勻分散于固體脂質材料的熔融液中；(3)將磷脂和乳化劑溶于水中，水的重量為磷脂和乳化劑總重量的3倍；(4)維持步驟(1)的溫度條件，攪拌條件下(600rpm)，將步驟(3)得到的水溶液加入步驟(2)得到的熔融液中，混合均勻，得乳狀液；(5)將步驟(4)得到得乳狀液高壓均質循環(huán)乳化兩次，第一次在1000Bar條件下乳化5分鐘，第二次在1200Bar條件下乳化IO分鐘，冰水浴急速冷卻到室溫，得到非那雄胺的固體脂質納米粒得混懸液，噴霧干燥后即得非那雄胺的固體脂質納米粒。所得到的非那雄胺固體脂質體粒徑用3000HS納米粒度分析儀測定在150210nm之間，將產品應用超濾離心法測定包封率為74.7%。實施例4:組分如下非那雄胺10份，固體脂質材料二十二酸單甘油酯(熔點77'C)，500份，磷脂腦磷脂，50份，卵磷脂100份，乳化劑吐溫80，30份，聚乙二醇，50份。生產方法如下(1)在85'C左右的條件下，融化固體脂質材料；(2)維持步驟(1)的溫度條件，攪拌條件下(800rpm)，將非那雄胺均勻分散于固體脂質材料的熔融液中；(3)將磷脂和乳化劑溶于水中，水的重量為磷脂和乳化劑總重量的3倍；(4)維持步驟(1)的溫度條件，攪拌條件下(550rpm)，將步驟(3)得到的水溶液加入步驟(2)得到的熔融液中，混合均勻，得乳狀液；(5)將步驟(4)得到得乳狀液高壓均質循環(huán)乳化兩次，第一次在1000Bar條件下乳化6分鐘，第二次在1200Bar條件下乳化12分鐘，冰水浴急速冷卻到室溫，得到非那雄胺的固體脂質納米粒得混懸液，噴霧干燥后即得非那雄胺的固體脂質納米粒。所得到的非那雄胺固體脂質體粒徑用3000HS納米粒度分析儀測定在900110nm之間，將產品應用超濾離心法測定包封率為78.7%。實施例5:將實施例3得到的非那雄胺固體脂質納米粒過60目篩，分裝，得非那雄胺固體脂質體顆粒劑。實施例6:將實施例3得到的非那雄胺固體脂質納米粒過60目篩，裝膠囊，得非那雄胺固體脂質納米粒膠囊劑。實施例7:將實施例3得到的非那雄胺固體脂質納米粒過60目篩，壓片，得非那雄胺固體脂質納米粒片劑。實施例8:采用反相液相色譜法，測定國產非那雄胺片劑、實例5、6、7樣品的相對生物利用度，利用3p97程序對兩者與參比制劑的相對生物利用度進行評價。結果表明，本發(fā)明制成的各種劑顯著改善體內吸收利用，提高生物利用度，優(yōu)于現有非那雄胺片劑制劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權利要求1、一種非那雄胺的固體脂質納米粒，其特征在于它包括如下重量份數的組分1～10份非那雄胺、3～500份固體脂質材料、10～200份磷脂、10～100份乳化劑。2、根據權利要求1所述的非那雄胺的固體脂質納米粒，其特征在于所述的固體脂質材料為硬脂酸、二十二酸單甘油酯、二十二酸雙甘油酯、二十二酸三甘油酯和鯨酯臘棕櫚酸酯中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。3、根據權利要求2所述的非那雄胺的固體脂質納米粒，其特征在于所述的固體脂質材料為二十二酸單甘油酯、二十二酸雙甘油酯和二十二酸三甘油酯按重量比2~3:2~3:1的混合物。4、根據權利要求1所述的非那雄胺的固體脂質納米粒，其特征在于所述的磷脂為卵磷脂、大豆磷脂、腦磷脂中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。5、根據權利要求4所述的非那雄胺的固體脂質納米粒，其特征在于所述的磷脂為腦磷脂。6、根據權利要求1所述的非那雄胺的固體脂質納米粒，其特征在于所述的乳化劑為聚乙二醇、泊洛沙姆188和吐溫80中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。7、根據權利要求6所述的非那雄胺的固體脂質納米粒，其特征在于所述的乳化劑為泊洛沙姆188。8、權利要求1所述的非那雄胺的固體脂質納米粒的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(1)在高于固體脂質材料熔點515'C的條件下，融化固體脂質材料；(2)維持步驟(1)的溫度條件，攪拌條件下，將非那雄胺均勻分散于固體脂質材料的熔融液中；(3)將磷脂和乳化劑溶于水中，水的重量為磷脂和乳化劑總重量的23倍；(4)維持步驟(1)的溫度條件，攪拌條件下，將步驟(3)得到的水溶液加入步驟(2)得到的熔融液中，混合均勻，得乳狀液；(5)將步驟(4)得到的乳狀液經高壓均質循環(huán)乳化，再冷卻到室溫，得到非那雄胺的固體脂質納米粒得混懸液，干燥后即得非那雄胺的固體脂質納米粒。9、根據權利要求8所述的非那雄胺的固體脂質納米粒的制備方法，其特征在于步驟(2)所述的攪拌條件為8001200rpm，步驟(4)所述的攪拌條件為500600rpm。10、根據權利要求8所述的非那雄胺的固體脂質納米粒的制備方法，其特征在于步驟(5)中所述的高壓均質循環(huán)乳化次數為兩次，第一次在8001000Bar條件下乳化5-8分鐘，第二次在1200~1300Bar條件下乳化10~15分鐘。全文摘要本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術領域：
，公開了一種非那雄胺的固體脂質納米粒，它包括如下重量份數的組分1～10份非那雄胺、3～500份固體脂質材料、10～200份磷脂、10～100份乳化劑。本發(fā)明還公開了上述非那雄胺的固體脂質納米粒的制備方法。本發(fā)明的非那雄胺固體脂質納米粒很好地解決了非那雄胺的難溶性、溶出度差、生物利用度低等方面的不足，有利于藥物制劑的制備和提高質量。文檔編號A61P17/14GK101559038SQ20091002778公開日2009年10月21日申請日期2009年5月21日優(yōu)先權日2009年5月21日發(fā)明者俊唐,王黨國,葛海濤,陶元明申請人:江蘇黃河藥業(yè)股份有限公司