專利名稱：含有阿德福韋酯的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有阿德福韋酯的組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿德福韋酯是阿德福韋的雙特戊酸甲基酯，化學(xué)名為9-{2-[雙(特戊酰甲氧基)膦酰甲氧基]乙基}腺嘌 呤，屬于核苷類似物，在體內(nèi)外均具有廣譜抗病毒活性，包 舌逆轉(zhuǎn)錄病毒、皰疹病毒和嗜肝病毒。阿德福 韋酯作為口服前體藥物，口服后在體內(nèi)轉(zhuǎn)換為阿德福韋而發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋本身含有膦酸基團(tuán)， 在轉(zhuǎn)化為活性二磷酸形式-PMEApp過程中不依賴于核苷激酶，因此阿德福韋在多種細(xì)胞內(nèi)有較強(qiáng)的活性， 其細(xì)胞內(nèi)活性代謝產(chǎn)物-PMEApp是強(qiáng)力的病毒逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，因此阿德福韋能夠有效地抑制病毒復(fù)制。 然而，阿德福韋在生理pH下以二價陰離子形式存在，使阿德福韋的腸細(xì)胞攝取量小，人和動物的口服生物 利用度都很低。動物及臨床試驗(yàn)已表明，將阿德福韋制成其雙特戊酸甲基酯一阿德福韋酯后.親脂性增強(qiáng)， 體外實(shí)驗(yàn)顯示比前藥的腸上皮穿透能力增強(qiáng)，在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為阿德福韋，使口服生物利用度提高。阿德 福韋酯臨床上適用于治療有乙型肝炎病毒活動復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶(ALT或AST)持續(xù)升高 或肝臟組織學(xué)活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?br> 大量的穩(wěn)定性試驗(yàn)研究證實(shí)，阿德福韋酯及其固體制劑在儲藏過程中不穩(wěn)定，容易分解為阿德福韋和 阿德福韋單特戊酰甲基酯，由于降解產(chǎn)物親脂性的降低將使口服生物利用度降低。有關(guān)物質(zhì)的控制是阿德 福韋酯固體制劑產(chǎn)品質(zhì)量的最重要參數(shù)之一。
專利101011403CN (—種阿德福韋酯藥物組合物及其制備方法)公開了一種通過使用預(yù)膠化淀粉及其 他輔料，采用干粉直接壓片法制備阿德福韋酯片劑，試圖克服阿德福韋酯降解的問題。
專利CN1272015C公開了一種阿德福韋和聚乙二醇共融物及其制備方法，采用水溶性的聚乙二醇制備 得到阿德福韋酯和聚乙二醇共融物。
但是，大量實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證明，采用上述方法并不能取得令人滿意的穩(wěn)定阿德福韋酯的效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含有阿德福韋酯的組合物.，解決阿德福韋酯固體制劑中阿德福韋酯的降解問 題，提高阿德福韋酯固體制劑的穩(wěn)定性和安全有效性，使其更有效地發(fā)揮治療作用。 本發(fā)明的另一個目的是提供一種制造上述阿德福韋酯組合物的方法。
因此，本發(fā)明提供了一種含有阿德福韋酯的組合物，它包括100重量份的阿德福韋酯和20-500重量份 的固體脂質(zhì)。所述固體脂質(zhì)選自甘油山崳酸酯、硬脂酸或其組合。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述固體脂質(zhì)的含量為30-300重量份。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述組合物還包括500-8000重量份的藥學(xué)上可接受的添加劑，所述添加 劑選自藥學(xué)上可接受的填充劑、藥學(xué)上可接受的崩解劑、藥學(xué)上可接受的粘合劑及藥學(xué)上可接受的潤滑劑 中的一種或幾種..
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述含有阿德福韋酯的組合物包括 IOf)重量份的阿德福韋酯； 80重量份的山崳酸甘油酯； 82()重量份的預(yù)膠化淀粉； 1200重量份的微晶纖維素； 4.4重量份的硬脂酸鎂。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)例中，所述含有阿德福韋酯的組合物包括 IOO重量份的阿德福韋酯；
l()()重量份的硬脂酸；
150重量份的交聯(lián)聚維酮；
5()重量份的聚維酮K30;
1800重量份的微晶纖維素；
5重量份的硬脂酸鎂。
本發(fā)明還提供了所述含有阿德福韋酯的組合物的制備方法，它包括步驟
(a) 將l()O重量份的阿德福韋酯與20-500重量份的固體脂質(zhì)混合均勻；
(b) 將步驟(a)得到的混合物加熱至65-90度使熔融；
(c) 將步驟(b)得到的混合物冷卻，并粉碎過40-100目篩分；
(d) 將步驟(c)得到的混合物壓制成片劑或灌裝至膠囊殼中制備成膠囊。 本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，在所述步驟(c)所得混合物中還可加入500-8000重量份的藥學(xué)上可接受
的添加劑，所述添加劑選自藥學(xué)上可接受的填充劑、藥學(xué)上可接受的崩解劑、藥學(xué)上可接受的粘合劑及藥 學(xué)上可接受的潤滑劑中的一種或幾種。
本發(fā)明的組合物可顯著降低阿德福韋酯固體制劑中阿德福韋酯的降解速率和程度，顯著提高阿德福韋 酯固體制劑的穩(wěn)定性，使其具有更好的臨床治療作用和安全性。
具體實(shí)施例方式
經(jīng)過大量的研究發(fā)現(xiàn)，將阿德福韋酯采用一定量的固體脂質(zhì)制備成組合物能顯著降低阿德福韋酯降解 的速度和程度。因此，該組合物具有更好的臨床治療作用及臨床用藥安全性。 本發(fā)明一方面提供了一種含有阿德福韋酯的組合物，它包括100重量份的阿德福韋酯；
20-500重量份的固體脂質(zhì)。 在本發(fā)明中，對于阿德福韋酯并沒有任何限制。本發(fā)明所述的阿德福韋酯組合物中的阿德福韋酯可以 為晶型化合物或非晶型化合物。結(jié)晶型包括無水結(jié)晶型或其他溶劑化形式，可以是二水結(jié)晶型、甲醇溶劑 化物等。
在本發(fā)明中，對于固體脂質(zhì)的類型并沒有任何限制，它可以是本領(lǐng)域中常規(guī)的固體脂質(zhì)。在本發(fā)明的 一個優(yōu)選實(shí)例中，所述固體脂質(zhì)選自甘油山崳酸酯、硬脂酸或其混合物。
在本發(fā)明的組合物中，所述固體脂質(zhì)的含量應(yīng)為能足夠包裹在阿德福韋酯的表面，降低阿德福韋酯降 解速度和程度，但不會顯著延緩阿德福韋酯從固體制劑中的溶出速度和程度。因此，所述固體脂質(zhì)的含量 應(yīng)為20 —500重量份，優(yōu)選為25 — 350重量份，最優(yōu)選為30 — 300重量份，以100重量份阿德福韋酯計。
甘油山崳酸酯由山崳酸(22個碳)與甘油酯化而成，為山崳酸的單、雙和三甘油酯的混合物，主要部 分為二酯，外觀為白色至近白色細(xì)微粉末，熔程69-74'C。在本發(fā)明中，上述甘油山崳酸酯具體是購自法 國佳法賽(Gattefoss6)公司的商品Compritol 888 AT0。所述甘油山崳酸酯收載于美國藥典和歐洲藥典 (Glyceryl behenate)中，是一種藥學(xué)上允許的輔料。
在本發(fā)明的組合物中，還可包括其他藥學(xué)上可接受的添加劑。對于所述添加劑的類型并沒有具體的限 制，可以是本領(lǐng)域中常規(guī)的添加劑，具體是選自藥學(xué)上可接受的填充劑、藥學(xué)上可接受的崩解劑、藥學(xué)上 可接受的粘合劑及藥學(xué)上可接受的潤滑劑的一種或幾種。在本發(fā)明中，對于其他添加劑的用量并沒有任何 限制。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述添加劑的含量為500-8000重量份。
在本發(fā)明中，對于藥學(xué)上可接受的填充劑的類型并沒有任何限制，它可以是本領(lǐng)域中常用的填充劑。 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述填充劑選自預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素及它們的混合物。 在本發(fā)明的另--個優(yōu)選實(shí)例中，所述填充劑為預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素及它們的混合物。在本發(fā)明中，對 于填充劑的用量并沒有任何限制，它可以是本領(lǐng)域中的常規(guī)用量。在本發(fā)明的一個實(shí)例中，所述填充劑的 用量為50 — 7000重量份，優(yōu)選為200_6000重量份，更優(yōu)選為500 — 5000重量份，以100重量份阿德福
韋酯計。
在本發(fā)明中，對于所述崩解劑的類'型沒有任何限制，它可以是藥學(xué)上可接受常規(guī)崩解劑。在本發(fā)明的 一個優(yōu)選實(shí)例中，所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素及它們 的混合物。在本發(fā)明中，所述崩解劑的含量應(yīng)在20—5000重量份，優(yōu)選為50 — 4000重量份，更優(yōu)選為100 —3000重量份，以IOO重量份阿德福韋酯計。
在本發(fā)明中，對于所述粘合劑的類型沒有任何限制，它可以是藥學(xué)上可接受的常規(guī)粘合劑。在本發(fā)明
的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述粘合劑選自聚維酮K30、微晶纖維素及它們的混合物。在本發(fā)明中，所述粘合劑
的含量應(yīng)在l一5()00重量份，優(yōu)選為2 — 3000重量份，更優(yōu)選為5—2000重量份，以100重量份阿德福韋酯計。
在本發(fā)明中，對于藥學(xué)上可接受的潤滑劑的類型并沒有任何限制，它可以是本領(lǐng)域中常用的潤滑劑。 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂。在本發(fā)明中，對于潤滑劑的用量并沒有任何限制， 它可以是本領(lǐng)域中的常規(guī)用量。在本發(fā)明的一個實(shí)例中，所述潤滑劑的用量為O. 5 — 200重量份，優(yōu)選為l 一150重量份，更優(yōu)選為2 — 100重量份，以100重量份阿德福韋酯計。
在本發(fā)明中，所用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的添加劑"是指藥學(xué)上可接受的加強(qiáng)制劑特性的添加劑。此類 添加劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，包括填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑及其他。其中填充劑為乳糖、 甘露醇、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素等。崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉等。粘 合劑為微晶纖維素、聚維酮K30等。潤滑劑為硬脂酸鎂和微粉硅膠等。其他的還包括一些特殊用途的輔料， 如甜味劑等。
本發(fā)明另一方面提供了一種制備上述含有阿德福韋酯的組合物的制備方法，它包括步驟-
(a) 將100重量份的阿德福韋酯與20-500重量份的固體脂質(zhì)混合均勻；
(b) 將步驟(a)得到的混合物加熱至65-卯度使熔融；
(c) 將步驟(b)得到的混合物冷卻，并粉碎過40-100目篩分；
(d) 將步驟(c)得到的混合物壓制成片劑或灌裝至膠囊殼中制備成膠囊。 本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)例中，在所述步驟(c)所得混合物中還可加入500-8000重量份的藥學(xué)上可接受
的添加劑，所述添加劑選自藥學(xué)上可接受的填充劑、藥學(xué)上可接受的崩解劑、藥學(xué)上可接受的粘合劑及藥 學(xué)上可接受的潤滑劑中的一種或幾種。
下面通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但并沒有限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例
1.阿德福韋酯制劑有關(guān)物質(zhì)測定方法
采用HPLC法測定阿德福韋酯制劑中的有關(guān)物質(zhì)。所用儀器為Shima.dzu高效液相色譜儀。色譜柱為Luna C18柱(250鵬X4. 6miB， 5卿)；流動相為乙腈-0. 02mol/L磷酸鹽緩沖溶液(用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 0 (38:62);檢測波長為260nm。柱溫30度;流速lml/min。
精密稱取片劑細(xì)粉或膠囊內(nèi)容物細(xì)粉適量(相當(dāng)于阿德福韋酯IO呢)置10ml量瓶中，加入溶劑A (乙 腈-0.02mol/L磷酸鹽緩沖溶液(用W磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0^38:e2)適量(約8ml)，冰浴超聲10min，加 入溶劑A定容，搖勻，經(jīng)0.22um有機(jī)濾膜過濾。取續(xù)濾液作為有關(guān)物質(zhì)檢查的供試品溶液。另精密移取 供試品溶液O. lml置10ml量瓶中，加入溶劑A定容，搖勻，作為有關(guān)物質(zhì)檢査的1%對照液。量取對照液 20pl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10-20%。再取上述兩種溶液 各2(Vl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分色譜峰保留時間的2倍。采用自身對照法計算各樣品的有 關(guān)物質(zhì)。2.溶出度測定方法
取各樣品照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)試驗(yàn)，以0. 01inol/L鹽酸溶液 500邁1為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液適量過濾，取續(xù)濾液為供試品溶液。 另精確稱取17. Omg阿德福韋酯對照品于100ml量瓶內(nèi)，用0. 01mol/L的鹽酸稀釋至刻度作為對照品儲備 溶液，精密吸取1. 對照品儲備液于10ml量瓶內(nèi)，用0. 01mol/L的鹽酸稀釋至刻度為對照品溶液，對 照品溶液需要當(dāng)天配制,，分別取供試品溶液及對照品溶液照紫外分光光度法，在260±2mn波長處進(jìn)行測定 (中國藥典20()5年版二部附錄IV A)，計算出每片的溶出量。
3.穩(wěn)定性試驗(yàn)方法
將實(shí)施例1-2、對比實(shí)施例l-3分別于40度、75WRH條件下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，并分別于第1， 2， 3， 6 月取樣測定有關(guān)物質(zhì)和溶出度，結(jié)果見下表3和表4。
實(shí)施例1
制劑
阿德福韋酯 Compritol 888 ATO 預(yù)膠化淀粉 微晶纖維素 硬脂酸鎂
阿德福韋酯片劑的配方
每片中各組分的含量(mg) 10 8
82 120 0. 44
制備方法用80目篩分別篩分阿德福韋酯和Compritol (Gattefoss6， France),然后將它們均勻混 合。將混合物放于80。C一85'C恒溫加熱攪拌10-15分鐘，使阿德福韋酯和Co即ritol共融混合。然后將所 述熔融混合物冷卻到室溫，接著進(jìn)行粉碎，過60目篩篩分。在篩分所得的細(xì)粉中加入預(yù)膠化淀粉、微晶 纖維素和硬脂酸鎂。將上述混合物用60目篩篩分后，充分混合均勻。將混合的細(xì)粉直接壓片。
實(shí)施例2
阿德福韋酯膠囊劑的配方
制劑 每粒膠囊中各組分的含量(mg)
阿德福韋酯 10
硬脂酸 10
交聯(lián)聚維酮 15
聚維酮K30 5微晶纖維素 180 硬脂酸鎂 0. 5
制備方法用80目篩分別篩分阿德福韋酯和硬脂酸，然后將它們均勻混合。將混合物于7(TC—80'C 恒溫加熱攪拌10-15分鐘，使阿德福韋酯和硬脂酸共融混合。然后將所述熔融的混合物冷卻到室溫，接著 進(jìn)行粉碎，過8()目篩篩分。在篩分所得的細(xì)粉中加入交聯(lián)聚維酮、聚維酮K30和微晶纖維素，壓制成大 片后，粉碎過30目篩，加入硬脂酸鎂充分混合均勻，裝入膠囊。
對比實(shí)施例
用與實(shí)施例1相同的方法制備對比實(shí)施例1，不同點(diǎn)僅在于省略了固體脂質(zhì)Compritol，其具體組分 和含量見表1。
用與實(shí)施例1相同的方法制備對比實(shí)施例2,不同點(diǎn)僅在于省略了將阿德福韋酯和固體脂質(zhì)熔融冷卻 的步驟，而是將各組分直接混勻后壓片。
對比實(shí)施例3的制備采用專利CN1272015C (阿德福韋和聚乙二醇共融物及其制備方法)公開的方法， 將阿德福韋酯與聚乙二醇4000制備成熔融物后，加入其他輔料采用粉末直接壓片工藝壓制成片劑。其具 體組分和含量見表2。
表1對比實(shí)施例1和對比實(shí)施例2的組成
制劑對比實(shí)施例1 每片中各組分的含量(mg)對比實(shí)施例2 每片中各組分的含量(mg)
阿德福韋酯1010
Compritol 888 ATO08
預(yù)膠化淀粉8282
微晶纖維素120『20
硬脂酸鎂0. 440. 44
表2對比實(shí)施例3的處方組成
制劑對比實(shí)施例3 每片中各組分的含量(mg)
阿德福韋酯10
聚乙二醇400040
預(yù)膠化淀粉82
微晶纖維素120
硬脂酸鎂0. 44實(shí)施例1-2、對比實(shí)施例l-3的有關(guān)物質(zhì)檢査結(jié)果見表3。
表3實(shí)施例1-2與對比實(shí)施例1-3的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(有關(guān)物質(zhì)測定)
樣品o月l月2月3月6月
實(shí)施例10. 861. 091. 752. 783. 27
實(shí)施例20. 791. 131. 642. 553. 14
對比實(shí)施例10. 822. 434. 244. 936.94
對比實(shí)施例20. 75.1. 983. 764. 576. 32
對比實(shí)施樹30, 964. 67%未繼續(xù)測定未繼續(xù)測定未繼續(xù)測定
實(shí)施例1-2的溶出度測定結(jié)果見表4。
表4實(shí)施例1-2的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(溶出度測定)
樣品o月1月2月3月6月
實(shí)施例193. 85 ±0. 6994. 21±1.3493. 79±0. 9694. 37 ±1. 3793. 75±2. 14
實(shí)施例293. 23±1. 2392. 06±2.0192. 02±1. 5192. 21±1. 8591. ll土l. 77
本發(fā)明的含有阿德福韋酯的組合物應(yīng)用甘油山崳酸酯和硬脂酸酯等固體脂質(zhì)，采用熔融冷卻工藝有 效地提高了阿德福韋酯固體制劑的穩(wěn)定性，同時維持良好的溶出度。
權(quán)利要求
1. 一種含有阿德福韋酯的組合物，它包括100重量份的阿德福韋酯；20-500重量份的藥學(xué)上可接受的固體脂質(zhì)；所述固體脂質(zhì)選自甘油山崳酸酯、硬脂酸或其組合；所述的阿德福韋酯的組合物的制備方法，它包括以下步驟(a)將100重量份的阿德福韋酯與20-500重量份的固體脂質(zhì)混合均勻；(b)將步驟(a)得到的混合物加熱至65-90度使熔融；(c)將步驟(b)得到的混合物冷卻，并粉碎過40-100目篩分；(d)將步驟(c)得到的混合物壓制成片劑或制備成膠囊；在所述步驟(c)所得混合物中還可加入500-8000重量份的藥學(xué)上可接受的添加劑，所述添加劑選自藥學(xué)上可接受的填充劑、藥學(xué)上可接受的崩解劑、藥學(xué)上可接受的粘合劑及藥學(xué)上可接受的潤滑劑中的一種或幾種。
2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述固體脂質(zhì)的含量為30-300重量份。
3. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，它包括100重量份的阿德福韋酯； 80重量份的甘油山崳酸酯； 820重量份的預(yù)膠化淀粉； 1200重量份的微晶纖維素； 4. 4重量份的硬脂酸鎂。
4. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，它包括100重量份的阿德福韋酯； 100重量份的硬脂酸； 150重量份的交聯(lián)聚維酮； 50重量份的聚維酮K30; 1800重量份的微晶纖維素； 5重量份的硬脂酸鎂。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有阿德福韋酯的組合物及其制備方法。組合物包括100重量份的阿德福韋酯和20-500重量份的藥學(xué)上可接受的固體脂質(zhì)，固體脂質(zhì)選自甘油山崳酸酯、硬脂酸或其組合。本發(fā)明還提供了一種制備上述組合物的方法。本發(fā)明的組合物可顯著提高阿德福韋酯固體制劑的穩(wěn)定性，同時維持良好的溶出度。
文檔編號A61K47/14GK101530416SQ200910029470
公開日2009年9月16日 申請日期2009年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月14日
發(fā)明者張建軍, 卉 祖, 緣 高 申請人:中國藥科大學(xué)