專利名稱：¹¹C-乙酸鹽的制備方法
"c-乙酸鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及PET (Positron Emission Tomography正電子發(fā)射斷層顯4象) 的應用領域，具體涉及"C-乙酸鹽的制備方法。背景技術：
PET是利用光子準直原理和符合探測技術，在體外探測示蹤劑所產生湮沒輻 射的光子，采集的信息通過計算機處理后顯示出靶器官的斷層圖像并給出定量 生理參數。目前PET已成為臨床工作中一個非常重要的診斷工具，尤其在癌癥 的早期診斷及大腦功能成像方面，對于惡性腫瘤、心血管疾病、神經系統(tǒng)疾病 等早期診斷、指導治療、臨床療效觀察及隨訪等具有不可替代的作用。
"C-乙酸鹽rC-AC， "C-Aceate)是用于測定心腦氧化代謝、多種腫瘤(如泌 尿道腫瘤、頭頸部癌、肝細胞癌)等的正電子發(fā)射斷層(PET)顯像劑，已列入我 國《醫(yī)療機構制備正電子類放射性藥品管理規(guī)定》附件l中的放射性藥品品種， 在某些腫瘤的檢測方面具有較高的靈敏度，優(yōu)于2-18F-2-脫氧-D-葡萄糖C卞-FDG) (本發(fā)明人曾提出"F-FDG自動化合成工藝專利申請，專利號為200510101327. 9 專利)。國外已報道了多種"C-乙酸鹽的自動化合成方法(參考文獻1-6),國內 也有文獻(參考文獻7)報道。
"C-AC自動化合成有多種方法，純化方法有(1)液-液提取法(參考文獻 8)。該法麻煩耗時，得到的"C-AC放化產率較低，合成時間較長。(2) HPLC純 化法(參考文獻9)。該法得到的"C-AC放化產率較高(校正產率約72W,放化純 度也高(〉99W，但碳-ll半衰期短，HPLC純化麻煩耗時，合成時間較長。(3)蒸 餾法(參考文獻2)。除去中間體UC-乙酰溴(或氯)化鎂加合物中溶劑四氫呋喃后， 加入酸并加熱將"C-AC從溶液中蒸出。該法放化產率較低，合成時間較長，最終產品中含有機雜質"C-丙酮和nC-叔丁醇等。(4)固相小柱分離法(參考文獻l, 3-7)。最為簡單常用的是使用固相萃取小柱先將粗產品中的金屬離子和溴(或氯) 離子除去，再將產品吸附在固相陰離子柱上，用大量的水沖洗小柱，最后用生 理鹽水將產品從陰離子柱中洗脫。該法放射化學純度、化學純度和放射化學產 率均較高，且合成時間較短，是目前合成乙酸鹽最常用的方法。但該法最大的 缺點就是管路易堵塞而造成合成失敗。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的就是為了提供一種能自動化合成、合成時間短、放化產率高、 放化純度高的"C-乙酸鹽的制備方法。 本發(fā)明是這樣實現的。
采用在柱水解法完成"C-AC的自動化合成。以溴化曱基^l美或氯化曱基鎂為 前體，與"C02反應生成中間體"C-乙酰溴或氯化鎂加合物。該步不經純化過程， 通N2除四氬呋喃(THF)后，加水通過一體化小柱(包括C18小柱、強陽離子小柱 SEP-PAK TSCX小柱和中弱型陰離子小柱SEP-PAK TIX小柱),中間體"C-乙酰溴 (或氯)化鎂在SEP-PAK TSCX小柱中發(fā)生水解，并經一體化小柱分離純化，經無 菌濾膜過濾、堿性溶液中和后得"C-AC注射液。
合成路線如下
"C02 + MeMgBr/MeMgCl ^ MeUCOOMgBr/Me"COOMgCl
' H+ on column,, ,
MeHCOOMgBr/MeUCOOMgCl +H20-- MeHCOOH十Mg(OH)Br/Mg(OH)Cl
Me11COOH+ NaOH - Me1 !COONa + H20
本發(fā)明所述的制備方法中
(1) "CO]由PETtrace回旋加速器通過"N (p， a) "C核反應生產"CO/,
(2) "C02在Loop環(huán)中可與溶解于四氫呋喃中的溴化曱基4美或氯化曱基鎂 (MeMgBr or MeMgCl/THF)反應，生成中間體"C-乙酰溴(或氯)化4美加合物；
(3) 中間體"C-乙酰溴(或氯)化4美加合物溶于水中，在一體化小柱(C18 小柱、SEP-PAK TSCX小柱和SEP-PAK TIX小柱)中發(fā)生水解反應，并經一體化小柱純化；
(4 ) C18小柱，可以釆用SEP-PAK Plus C18小柱或SEP-PAK C18小柱[均 為美國Waters公司產品(http: 〃www. waters, com)],也可以采用其他的C18小 柱如美國Waters公司的Oasis HLB Plus小柱或其他自制的小柱代替；
(5 ) SEP-PAK TSCX小柱為強陽離子小柱，其制備方法是:搗空SEP-PAK Plus C18小柱或SEP-PAK A1A中性小柱，棄去柱內填沖劑，小柱先浸泡在75%乙醇中 消毒，棄去消毒液，再浸泡在無菌水中，棄去無菌水，晾干；裝載Bio-Rad公 司的H+型AG50w-X8樹脂；TSCX小柱可用其他強陽離子小柱如Alltech公司的 SCX小柱(成份為磺酸型陽離子交換樹脂R-S03H)或美國DOWEX公司的Dowex50小 柱(成份為磺酸型陽離子交換樹脂R-S03H)代替；
(6) SEP-PAK TIX小柱為陰離子小柱,其制備方法是搗空SEP-PAK Plus C18小柱或Sep-PakAtA中性小柱，棄去柱內填空劑，小柱先浸泡在75°/。乙醇中 消毒，棄去消毒液，再浸泡在無菌水中，棄去無菌水，晾干；裝載Bio-Rad公 司的AG11A8離子滯留樹脂；TIX小柱可以用相類似的中弱型陰離子小柱如羧酸 型陰離子交換樹脂小柱代替；
(7 )堿性溶液可選用NaOH溶液或其它石咸性溶液(如KOH、 Na2HP04、醋酸鈉 或碳酸氫鈉溶液等)；
(8) 采用本發(fā)明的"C-乙酸鹽(本發(fā)明中，UC-AC與"C-乙酸鹽的表述混用) 制備方法，可實現自動化合成"C-AC,總過程耗時約6min，總校正放射化學產 率為40. 5±4. 6%(n=6)，放化純度大于95%,制備的"C-AC，可直接作為PET放 射性藥品使用；
(9) 本發(fā)明可直接采用中國國產化碳-11膽堿/蛋氨酸合成模塊(派特北京 科技有限公司生產)經稍改進后完成"C-AC自動化合成，生產成本低廉，也可以 采用其他的商用全自動化it塊自動化合成。

圖1為本發(fā)明采用稍改進的碳-11膽堿/蛋氨酸合成模塊合成AC示意圖， 在原模塊中增加了 5#和真空泵，這樣可實現UC-AC完全自動化合成。
圖1 Loopl環(huán)中，由回旋加速器通過"N(p， a)"C核反應生產"CO" "C02 在液氮冷卻下被捕集在Loopl環(huán)中。
1#是&0; 2#和3#空置。
Loop2環(huán)中裝有溴化(或氯化)曱基鎂THF溶液。 4并為收集粗產品無菌真空瓶。 5#為含無菌氬氧化鈉溶液的產品收集真空瓶。
具體實施方式
實施例1
1.1 "C-CA的合成
采用稍改進的碳-11膽堿/蛋氨酸合成模塊合成"C-AC,除純化柱和試劑變 更外，在結構上也只需稍改變，在原模塊中只增加了 5#瓶和真空泵，便可實現 "C-AC完全自動化合成，其合成流程示于圖1。
在合成前，取濃度為0. 87-1. 5 mol/L的溴化曱基鎂無水四氫呋喃溶液0. 1 mL 裝于Loop2環(huán)中。由PETtrace回旋加速器通過"N(p， oc)"C核反應生產"C02， "C02在液氮冷卻下被捕集在Loop 1環(huán)中。在室溫下，以10mL/min氮氣作載氣， "C02在L00P 2環(huán)中與溴化甲基鎂反應生成中間體乙酰溴化鎂加合物，溶劑四氫 呋喃在氮氣載帶下被傳至廢氣瓶中。1號瓶中5 mL水在N2作用下(30 mL/min) 經L00P 2環(huán)將乙酰溴化鎂載至一體化小柱(SEP-PAK Plus C18小柱、SEP-PAK TSCX 小柱和SEP-PAK TIX小柱)，在柱上發(fā)生水解反應。然后，粗產品收集在無菌真 空小瓶4中，通入30 mL/min氮氣除未反應的二氧化碳。最后，在真空泵作用 下，4號瓶中的"C-AC溶液經無菌濾膜進入5號瓶，經5號瓶中無菌氫氧化鈉溶 液中和后得HC-AC注射液。
1.2產品純度分析用放射性HPLC系統(tǒng)測定"C-CA注射液的化學純度和放射化學純度。HPLC分 析條件C18柱，流動相為5。/。的乙腈溶液，流速為1 mL/min,紫外(UVH全測波 長為214 nm; TLC法硅膠鋁板，樣品加入lmol/L NaOH后點樣，展開劑為曱醇。
2結果
采用稍改進的碳-11膽堿/蛋氨酸合成模塊，可自動化合成"C-AC,總過程 耗時約6 min，總校正放射化學產率為(40. 5±4. 6)%(n=6)。廢液中放射性占24% 左右， 一體化小柱(SEP-PAK Plus C18小柱、SEP-PAK TSCX小柱和SEP-PAK TIX 小柱)中放射性占8%左右，還有約27%左右為未反應的"C02(通氮氣除去)和反應 過程損失的放射性。采用PETtrace加速器，25 |uA轟擊5 min，生產7. 9 GBq 的"C02，可生產2. 6 GBq的"C-AC注射液。
采用HPLC方法測量"C-AC的放化純度，顯示單一峰，該峰與乙酸的紫外吸 收峰一致，"C-AC放化純度大于95。/。。用放射性TLC法測定，"C02在原點，"C-AC 的Rf-O. 8， "C-AC放化純度大于98%。
實施例2
采用0. 2 mL 1. 0 mol/L氯化甲基鎂替代實施例1中的0. 1 mL 1. 5mol/L溴 化甲基鎂，廢液中放射性下降，粗產品中"C02含量上升，標記率略降低。
本發(fā)明采用一體化小柱在柱完成水解和純化工作，與現有文獻^^道的小柱 純化法(參考文獻l， 3-7)相比，本法非常簡單，很容易實現"C-AC的自動化合 成，避免使用Ag+柱生成卣化銀沉淀堵塞管路而造成生產失敗，且生產成本明顯 降低。中間體uC-乙酰溴(或氯)化鎂加合物可在SEP-PAK TSCX小柱中完成水解； 產品中含有雜質主要為"CO" nC-丙酮和"C-碳酸鹽、"C-^k丁醇、四氫呋喃、Mg2+ 和Bf等，產品酸化通氮氣可除去"C02和"C-碳酸鹽，SEP-PAK Plus C18小柱可 除去大量"C-丙酮、四氫呋喃和部分"C-叔丁醇，SEP-PAKTSCX小柱可除去大部 分Mg"， SEP-PAK TIX小柱可除去大部分Br、從而可得純凈"C-AC注射液。1、 Moerlein SM， Gaehle GG, Welch MJ. Robotic preparation of sodium acetate UC injection for use in clinical PET. Nucl Med Biol, 2002， 29: 613-621;
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權利要求
1、一種11C-乙酸鹽的制備方法，包括以下步驟以溴化甲基鎂或氯化甲基鎂為前體，與11CO2反應生成中間體11C-乙酰溴或氯化鎂加合物；該步不經純化過程，通N2除四氫呋喃后，加水依次通過一體化小柱即C18小柱、SEP-PAK TSCX小柱和SEP-PAK TIX小柱，中間體11C-乙酰溴或氯化鎂在SEP-PAK TSCX小柱中發(fā)生水解，并經一體化小柱分離純化，無菌濾膜過濾、堿性溶液中和后得11C-AC注射液。
2、 根據權利要求1所述的一種"C-乙酸鹽的制備方法，其特征在于由 PETtrace回旋加速器通過"N(p， a)uc核反應生產"C02。
3、 根據權利要求1所述的一種"C-乙酸鹽的制備方法，其特征在于C18 小柱選自SEP-PAK Plus C18小柱、SEP-PAK Light C18小柱、Oasis HLB Plus 小柱或自制C18小柱。
4、 根據權利要求1所述的一種"C-乙酸鹽的制備方法，其特征在于SEP PAK TSCX小柱用強陽離子小柱SCX小柱或Dowex50小柱代替。
5、 根據權利要求1所述的一種"C-乙酸鹽的制備方法，其特征在于SEP PAK TSCX小柱的制備方法是搗空SEP-PAK Plus C18小柱或Sep-Pak八1203中性小柱， 棄去柱內填空劑，小柱先浸泡在75%乙醇中消毒，棄去消毒液，再浸泡在無菌水 中，棄去無菌水，晾干，裝載H+型AG50W-X8樹脂。
6、 根據權利要求1所述的一種"C-乙酸鹽的制備方法，其特征在于SEP PAK TIX小柱用其它中弱型陰離子小柱代替。
7、 根據權利要求1所述的一種"C-乙酸鹽的制備方法，其特征在于SEP PAK TIX小柱的制備方法是搗空SEP-PAK Plus C18小柱或Sep-Pak厶1203中性小柱， 棄去柱內填空劑，小柱先浸泡在75。/。乙醇中消毒，棄去消毒液，再浸泡在無菌水 中，棄去無菌水，晾干，裝載AG11A8離子滯留樹脂。
8、 根據權利要求l所述的一種"C-乙酸鹽的制備方法，其特征在于堿性 溶液選自NaOH、 KOH、 Na2HP04、醋酸鈉或碳酸氫鈉溶液。
全文摘要
一種¹¹C-乙酸鹽的制備方法，包括以下步驟以溴化甲基鎂或氯化甲基鎂為前體，在Loop環(huán)中與¹¹CO₂反應生成中間體¹¹C-乙酰溴或氯化鎂加合物。該步不經純化過程，通N₂除四氫呋喃(THF)后，加水依次通過一體化小柱(C18小柱、SEP-PAK TSCX小柱和SEP-PAK TIX小柱)，中間體¹¹C-乙酰溴(或氯)化鎂在SEP-PAK TSCX小柱中發(fā)生水解，并經一體化小柱分離純化，無菌濾膜過濾、堿性溶液中和后，得¹¹C-AC注射液。本發(fā)明的制備方法，能實現在柱水解和純化，實現了全自動化合成，合成時間短，放化產率高、放化純度高，生產成本低廉。
文檔編號A61K51/12GK101597228SQ20091004077
公開日2009年12月9日 申請日期2009年7月2日 優(yōu)先權日2009年7月2日
發(fā)明者唐剛華, 唐小蘭, 張祥松 申請人:中山大學附屬第一醫(yī)院