專利名稱：C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)化合物的制備方法，該方法包括
通式(IA)化合物與取代胺、醇、醇鈉發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到通式(I)化合物，或者通式(IA)化合物與取代胺、醇、醇鈉發(fā)生親核取代反應(yīng)后，與鹵代烷基反應(yīng)，再脫保護(hù)基得到通式(I)化合物。
其中Z、R1～R11和n與通式(I)化合物的定義相同。
進(jìn)一步，本發(fā)明涉及通式(I)化合物的制備方法，該方法包括
通式(I B)化合物與環(huán)氧化合物進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)得到通式(I)化合物，或者通式(IB)化合物與環(huán)氧化合物進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)后，與酸酐或者鹵代烷基反應(yīng)，再脫保護(hù)基得到通式(I)化合物。
其中Z、R1～R11和n與通式(I)化合物的定義相同。
本發(fā)明涉及通式(I)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其所有的立體異構(gòu)體在制備鈉依賴性葡糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑中的用途。
進(jìn)一步，本發(fā)明涉及通式(I)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其所有的立體異構(gòu)體在制備用于治療或者延緩下列疾病的發(fā)展或發(fā)作或用于增加高密度脂蛋白的水平的藥物中的用途，其中所述疾病選自糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血癥、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血癥、肥胖癥、高甘油三酯血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥或動脈粥樣硬化或高血壓。
再進(jìn)一步，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述的組合物包括有效劑量的通式(I)所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或其所有的立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的載體。該藥物組合物在制備用于治療或者延緩下列疾病的發(fā)展或發(fā)作或用于增加高密度脂蛋白的水平的藥物中的用途，其中所述疾病選自糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血癥、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血癥、肥胖癥、高甘油三酯血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥或動脈粥樣硬化或高血壓。
發(fā)明的詳細(xì)說明 除非有相反陳述，下列用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述含義。
“烷基”指飽和的脂族烴基團(tuán)，包括1至20個(gè)碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)。優(yōu)選含有1至10個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。更優(yōu)選的是含有1至4個(gè)碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、氨基、烷氧基、氰基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NRbRc、羧酸或羧酸酯。
“環(huán)烷基”指3至8元全碳單環(huán)、全碳5元/6元或6元/6元稠合環(huán)或多環(huán)稠合環(huán)(“稠合”環(huán)系意味著系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對碳原子)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。環(huán)烷基的實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己二烯、金剛烷、環(huán)庚烷、環(huán)庚三烯等。環(huán)烷基可以是取代或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、氨基、烷氧基、氰基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NRbRc、羧酸或羧酸酯。
“雜環(huán)烷基”指單環(huán)或稠環(huán)基團(tuán)，在環(huán)中，具有5至9個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子選自氮、氧或S(O)n(其中n是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。這些環(huán)還可以具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。不過，這些環(huán)不具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。未取代的雜環(huán)烷基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪其等、雜環(huán)烷基可以是取代的或未取代的。炔基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、氨基、烷氧基、氰基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NRbRc、羧酸或羧酸酯。
“芳基”指具有至少一個(gè)芳環(huán)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，即具有共軛的π電子體系的芳環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜芳基和聯(lián)芳基。芳基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、氨基、烷氧基、氰基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、-NRbRc、羧酸或羧酸酯。
“雜芳基”指具有1至4個(gè)雜原子作為環(huán)原子，其余的環(huán)原子為碳的芳基，雜原子包括氧、硫和氮。所述環(huán)可以是5元或6元環(huán)。雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。雜芳基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、氨基、烷氧基、氰基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、-NRbRc、羧酸或羧酸酯。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環(huán)烷基)。代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自烷基、鹵素、硝基、羥基、氨基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NRbRc、羧酸或羧酸酯。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“硝基”指-NO2。
“羥基”指-OH。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“羧酸”指(烷基)C(＝O)OH。
“羧酸酯”指(烷基)C(＝O)O(烷基)。
“藥物組合物”表示一種或多種本文所述化合物或其生理學(xué)上/藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，其他組分例如生理學(xué)/藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進(jìn)化合物對生物體的給藥。
“任選”或“任選地”意味著隨后所描述地事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環(huán)基團(tuán)”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環(huán)基團(tuán)被烷基取代的情形和雜環(huán)基團(tuán)不被烷基取代的情形。
本發(fā)明化合物的合成方法 為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案 本發(fā)明通式(I)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其所有的立體異構(gòu)體的制備方法，包括以下步驟
四芐基取代酮與取代硅烷反應(yīng)，生成硅氧基保護(hù)的產(chǎn)物；將硅氧基保護(hù)的產(chǎn)物與三乙基硅烷和三氟化硼乙醚反應(yīng)，脫保護(hù)基生成通式(IB)化合物。通式(IB)化合物在加熱條件下，與環(huán)氧化物反應(yīng)，生成通式(IA)化合物；通式(IA)化合物與取代胺、醇、醇鈉發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到通式(I)化合物，或者通式(IA)化合物與取代胺、醇、醇鈉發(fā)生親核取代反應(yīng)后，與鹵代烷基反應(yīng)，再脫保護(hù)基得到通式(I)化合物；通式(IB)化合物與環(huán)氧化合物進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)得到通式(I)化合物，或者通式(IB)化合物與環(huán)氧化合物進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)后，與酸酐或者鹵代烷基反應(yīng)，再脫保護(hù)基得到通式(I)化合物。
具體實(shí)施例方式 以下結(jié)合實(shí)施例用于進(jìn)一步描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例并非限制著本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例 化合物的結(jié)構(gòu)是通過核磁共振(1HNMR)或質(zhì)譜(MS)來確定的。1HNMR位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。1HNMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，六氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS)，化學(xué)位移是以10-6(ppm)作為單位給出； MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質(zhì)譜儀(生產(chǎn)商Therm，型號Finnigan LCQ advantage MAX)； 薄層硅膠使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板； 柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200～300目硅膠為載體； 實(shí)施例中無特殊說明，反應(yīng)均在氮?dú)夥障逻M(jìn)行； 氮?dú)夥帐侵阜磻?yīng)瓶連接一個(gè)約1L容積的氮?dú)鈿馇颍? 實(shí)施例中無特殊說明，反應(yīng)中的溶液是指水溶液； 實(shí)施例1 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-3-乙氧基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
第一步 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇 將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(4-羥基-芐基)-苯基]-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1a(根據(jù)US20050209166制備而成)(952mg，2.5mmol)溶解于25mL乙醇中，攪拌下加入碳酸鉀(180mg，1.25mmol)和(S)-2-氯甲基環(huán)氧乙烷(6.3mL，80mmol)，于85℃下回流反應(yīng)6小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，過濾反應(yīng)液，減壓濃縮濾液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1b(600mg，白色固體)，產(chǎn)率55.0％。
MS m/z(ESI)454.2[M+18] 第二步 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-3-乙氧基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇 將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1b(100mg，0.229mmol)溶解于4mL乙醇中，攪拌下加入乙醇鈉(375mg，4.58mmol)，于80℃下反應(yīng)8小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用薄層色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-3-乙氧基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1(50mg，淡黃色固體)，產(chǎn)率45.2％。
MS m/z(ESI)500.3[M+18] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.34(m，3H)，7.14-7.11(d，2H)，6.88-6.85(d，2H)，4.12-3.99(m，5H)，3.97-3.88(m，2H)，3.73-3.69(m，1H)，3.65-3.55(m，4H)，3.55-3.33(m，3H)，3.32-3.28(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.22-1.18(t，3H) 實(shí)施例2 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[4-((S)-3-芐氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-4-氯苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
第一步 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇 將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(4-羥基-芐基)-苯基]-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1a(3.05g，8mmol)溶解于80mL乙醇中，攪拌下加入碳酸鉀(550mg，4mmol)和(R)-2-氯甲基環(huán)氧乙烷(18mL，240mmol)，加畢，升溫至85℃回流反應(yīng)5小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，過濾反應(yīng)液，除去固體，減壓濃縮濾液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇2a(2.6g，白色固體)，產(chǎn)率74.5％。
MS m/z(ESI)454.3[M+18] 第二步 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[4-((S)-3-芐氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-4-氯苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇 將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇2a(110mg，0.25mmol)放入反應(yīng)管中，加入3mL乙醇使其溶解，攪拌下加入芐胺(550μL，5.04mmol)，封管，于油浴中控溫85℃反應(yīng)3小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，待反應(yīng)管冷卻后，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[4-((S)-3-芐氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-4-氯苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇2(118mg，粘稠狀白色固體)，產(chǎn)率88.7％。
MS m/z(ESI)544.4[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.30(m，8H)，7.17-7.07(d，2H)，7.39-7.33(d，2H)，4.17-4.03(m，4H)，4.00-3.85(m，5H)，3.75-3.68(m，1H)，3.55-3.43(m，3H)，3.35-3.25(m，1H)，2.95-2.73(m，2H)，2.05-1.95(m，1H) 實(shí)施例3 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-3-乙氧基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇2a(100mg，0.23mmol)放入反應(yīng)管中，加入5mL無水乙醇使其溶解，攪拌下加入乙醇鈉(750mg，9.15mmol)，封管，于油浴中控溫80℃反應(yīng)9小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，待反應(yīng)管冷卻后，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-3-乙氧基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇3(112mg，粘稠狀白色固體)，產(chǎn)率100％。
MS m/z(ESI)500.2[M+18] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.38-7.32(m，2H)，7.32-7.30(m，1H)，7.14-7.11(d，2H)，6.88-6.85(d，2H)，4.12-4.00(m，5H)，3.97-3.88(m，2H)，3.73-3.69(m，1H)，3.65-3.55(m，4H)，3.55-3.33(m，4H)，3.32-3.28(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.22-1.18(t，3H) 實(shí)施例4 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-羥基-3-吡咯-1-基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1b(109mg，0.25mmol)放入反應(yīng)管中，加入1mL乙醇，攪拌使其溶解，攪拌下加入吡咯烷(0.41mL，5mmol)，封管，于油浴中控溫90℃反應(yīng)1小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-羥基-3-吡咯-1-基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇4(70mg，白色固體)，產(chǎn)率55.1％。
MS m/z(ESI)508.3[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(m，2H)，7.29(d，1H)，7.12(d，2H)，6.86(d，2H)，4.10(m，2H)，4.06(m，2H)，3.98(m，1H)，3.90(m，2H)，3.70(m，1H)，3.46(m，1H)，3.42(m，1H)，3.37(m，1H)，3.30(m，1H)，2.79(m，1H)，2.65(m，5H)，1.84(m，4H) 實(shí)施例5 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-3-二甲基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇2a(109mg，0.25mmol)放入反應(yīng)管中，加入33％二甲胺乙醇溶液(1mL，5mmol)，封管，升溫至80℃反應(yīng)1小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-3-二甲基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇5(73mg，白色固體)，產(chǎn)率60.8％。
MS m/z(ESI)482.3[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(m，2H)，7.29(d，1H)，7.12(d，2H)，6.86(d，2H)，4.10(m，2H)，4.06(m，2H)，3.98(m，1H)，3.90(m，2H)，3.70(m，1H)，3.46(m，1H)，3.42(m，1H)，3.37(m，1H)，3.30(m，1H)，2.59(m，2H)，2.37(s，6H) 實(shí)施例6 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[4-((R)-3-芐氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-4-氯苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1b(110mg，0.25mmol)放入反應(yīng)管中，加入3mL乙醇使其溶解，攪拌下加入芐胺(550μL，5.04mmol)，封管，于油浴中控溫85℃反應(yīng)3小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，待反應(yīng)管冷卻后，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[4-((R)-3-芐氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-4-氯苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇6(121mg，白色固體)，產(chǎn)率91.0％。
MS m/z(ESI)544.4[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.50-7.30(m，8H)，7.16-7.12(d，2H)，6.88-6.85(d，2H)，4.20-4.11(m，4H)，4.02-3.87(m，5H)，3.74-3.70(m，1H)，3.50-3.39(m，3H)，3.35-3.28(s，1H)，2.97-2.75(m，2H)，2.05-1.95(m，1H) 實(shí)施例7 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-羥基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇2a(109mg，0.25mmol)放入反應(yīng)管中，加入1mL乙醇使其溶解，攪拌下加入哌啶(0.5mL，5mmol)，升溫至80℃反應(yīng)1小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-羥基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇7(65mg，白色固體)，產(chǎn)率49.8％。
MS m/z(ESI)522.4[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(m，2H)，7.29(d，1H)，7.12(d，2H)，6.86(d，2H)，4.10(m，2H)，4.06(m，2H)，3.98(m，1H)，3.90(m，2H)，3.70(m，1H)，3.46(m，1H)，3.42(m，1H)，3.37(m，1H)，3.30(m，1H)，2.55(m，6H)，1.64(m，4H)，1.50(m，2H) 實(shí)施例8 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-羥基-3-吡咯-1-基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇2a(109mg，0.25mmol)放入反應(yīng)管中，加入1mL乙醇使其溶解，攪拌下加入吡咯烷(0.41mL，5mmol)，升溫至90℃反應(yīng)1小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-羥基-3-吡咯-1-基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇8(70mg，淡黃色固體)，產(chǎn)率55.1％。
MS m/z(ESI)508.3[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(m，2H)，7.29(d，1H)，7.12(d，2H)，6.86(d，2H)，4.10(m，2H)，4.06(m，2H)，3.98(m，1H)，3.90(m，2H)，3.70(m，1H)，3.46(m，1H)，3.42(m，1H)，3.37(m，1H)，3.30(m，1H)，2.79(m，1H)，2.65(m，5H)，1.84(m，4H) 實(shí)施例9 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-3-二甲基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1b(109mg，0.25mmol)放入反應(yīng)管中，加入33％二甲胺乙醇溶液(1mL，5mmol)，封管，于油浴中控溫80℃反應(yīng)1小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-3-二甲基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇9(70mg，粘稠狀無色固體)，產(chǎn)率58.3％。
MS m/z(ESI)482.4[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(m，2H)，7.29(d，1H)，7.12(d，2H)，6.86(d，2H)，4.10(m，2H)，4.06(m，2H)，3.98(m，1H)，3.90(m，2H)，3.70(m，1H)，3.46(m，1H)，3.42(m，1H)，3.37(m，1H)，3.30(m，1H)，2.59(m，2H)，2.37(s，6H) 實(shí)施例10 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-羥基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1b(109mg，0.25mmol)放入反應(yīng)管中，加入1mL乙醇，攪拌使其溶解，攪拌下加入哌啶(0.5mL，5mmol)，封管，于油浴中控溫80℃反應(yīng)1小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-羥基-3-吡咯烷基-1-基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇10(65mg，白色固體)，產(chǎn)率55.1％。
MS m/z(ESI)522.5[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(m，2H)，7.29(d，1H)，7.12(d，2H)，6.86(d，2H)，4.10(m，2H)，4.06(m，2H)，3.98(m，1H)，3.90(m，2H)，3.70(m，1H)，3.46(m，1H)，3.42(m，1H)，3.37(m，1H)，3.30(m，1H)，2.79(m，1H)，2.55(m，6H)，1.64(m，4H)，1.50(m，2H) 實(shí)施例11 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-羥基-3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1b(109mg，0.25mmol)放入反應(yīng)管中，加入1.5mL乙醇，攪拌使其溶解，攪拌下加入甲醇鈉(270mg，5mmol)，封管，于油浴中控溫75℃反應(yīng)5小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-羥基-3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇11(70mg，粘稠狀淡黃色固體)，產(chǎn)率59.7％。
MS m/z(ESI)486.2[M+18] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(m，2H)，7.29(d，1H)，7.12(d，2H)，6.86(d，2H)，4.10(m，4H)，4.06(m，2H)，3.98(s，2H)，3.90(d，1H)，3.70(dd，1H)，3.56(m，1H)，3.42(s，3H)，3.30(dd，1H) 實(shí)施例12 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[4-((S)-3-叔丁氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-4-氯苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇2a(100mg，0.23mmol)放入反應(yīng)管中，加入3mL無水乙醇使其溶解，攪拌下加入叔丁胺(0.24mL，2.29mmol)，攪拌均勻，封管，于油浴中控溫90℃反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[4-((S)-3-叔丁氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-4-氯苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇12(110mg，粘稠狀白色固體)，產(chǎn)率94.3％。MS m/z(ESI)510.6[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.48-7.25(m，3H)，7.18-7.09(d，2H)，6.90-6.85(d，2H)，4.13-3.99(m，4H)，3.99-3.82(m，3H)，3.73-3.67(m，1H)，2.87-2.77(m，1H)，2.77-2.69(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.21-1.16(s，9H) 實(shí)施例13 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-羥基-3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇2a(109mg，0.25mmol)放入反應(yīng)管中，加入1.5mL乙醇，攪拌使其溶解，攪拌下加入甲醇鈉(270mg，5mmol)，封管，于油浴中控溫75℃反應(yīng)5小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-羥基-3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇13(70mg，粘稠狀淡黃色固體)，產(chǎn)率59.7％。
MS m/z(ESI)486.3[M+18] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(m，2H)，7.29(d，1H)，7.12(d，2H)，6.86(d，2H)，4.10(m，4H)，4.06(m，2H)，3.98(s，2H)，3.90(d，1H)，3.70(dd，1H)，3.56(m，1H)，3.42(s，3H)，3.30(dd，1H) 實(shí)施例14 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[4-((R)-3-叔丁氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-4-氯苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1b(100mg，0.23mmol)放入反應(yīng)管中，加入4mL無水乙醇使其溶解，攪拌下加入叔丁胺(0.24mL，2.29mmol)，封管，于油浴中控溫90℃反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[4-((R)-3-叔丁氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-4-氯苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇14(100mg，粘稠狀白色固體)，產(chǎn)率85.7％。
MS m/z(ESI)510.4[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.28(m，3H)，7.17-7.09(m，2H)，6.91-6.88(m，2H)，4.16-3.99(m，4H)，3.99-3.82(m，3H)，3.73-3.67(m，1H)，2.87-2.69(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.21-1.16(s，9H) 實(shí)施例15 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-3-二乙基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1b(218mg，0.5mmol)溶解于5mL乙醇中，加入二乙胺(1.1mL，10mmol)，升溫至80℃反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-3-二乙基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇15(200mg，白色固體)，產(chǎn)率78.4％。
MS m/z(ESI)510.3[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49-6.84(m，7H)，4.94-4.81(m，3H)，4.45-4.42(s，1H)，4.03-3.94(m，4H)，3.93-3.68(m，3H)，3.48-3.09(m，3H) 實(shí)施例16 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-3-環(huán)丙基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇2a(218mg，0.5mmol)溶解于5mL乙醇中，加入環(huán)丙胺(0.7mL，10mmol)，升溫至80℃反應(yīng)6小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-3-環(huán)丙基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇16(182mg，白色固體)，產(chǎn)率73.7％。
MS m/z(ESI)494.3[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47-6.84(m，4H)，4.94-4.42(m，5H)，4.03-3.11(m，10H) 實(shí)施例17 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-3-環(huán)戊基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇2a(218mg，0.5mmol)溶解于5mL乙醇中，加入環(huán)戊胺(0.99mL，10mmol)，升溫至80℃反應(yīng)6小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-3-環(huán)戊基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇17(225mg，白色固體)，產(chǎn)率86.2％。
MS m/z(ESI)522.3[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49-6.84(m，7H)，4.94-4.01(m，4H)，4.00-3.47(m，8H)，3.32-2.97(m，3H)，1.31-1.18(m，8H) 實(shí)施例18 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-3-乙氧基-2-甲氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
第一步 (2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三芐氧基-2-芐氧甲基-6-甲氧基-四氫吡喃 將(2R，3S，4S，5R)-2-羥甲基-6-甲氧基-四氫吡喃-3，4，5-三醇18a(14.1g，72.6mmol)溶解于500mL N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴冷卻，分批加入60％氫化鈉與礦物油混合物(17.4g，436mmol)，攪拌下加入四丁基碘化胺(1.34g，3.6mmol)，逐滴加入芐溴(52mL，436mmol)，滴畢，自然升至室溫，攪拌反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，向反應(yīng)液中加入少量水淬滅，然后加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(150mL×4)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，真空干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三芐氧基-2-芐氧甲基-6-甲氧基-四氫吡喃18b(40g，黃色油狀物)，產(chǎn)率100％，不經(jīng)分離直接用于下一步反應(yīng)。
MS m/z(ESI)572.1[M+18] 第二步 (3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧甲基-四氫吡喃-2-醇 取25mL三氟甲磺酸溶解于125mL水中，配成2M的三氟甲磺酸水溶液，將(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三芐氧基-2-芐氧甲基-6-甲氧基-四氫吡喃18b(40g，72.6mmol)溶解于400mL乙酸中，加入三氟甲磺酸水溶液，置于油浴中控制外溫為80℃反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，自然冷卻后將反應(yīng)瓶置于冰浴中冷卻，產(chǎn)生大量固體，減壓過濾，得到標(biāo)題產(chǎn)物(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧甲基-四氫吡喃-2-醇18c(13g，白色固體)，產(chǎn)率33.1％。
MS m/z(ESI)558.2[M+18] 第三步 (3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧甲基-四氫吡喃-2-酮 冰浴下，將(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧甲基-四氫吡喃-2-醇18c(15g，27.7mmol)溶解于180mL重蒸的二氯甲烷中，加入30g烘過的4A分子篩和重鉻酸吡啶鹽(10.44g，27.7mmol)，加畢，升至室溫反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，墊硅膠過濾反應(yīng)液，濾液用50mL 1N的鹽酸洗滌，收集有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧甲基-四氫吡喃-2-酮18d(6.2g，無色油狀物)，產(chǎn)率41.5％。
MS m/z(ESI)556.2[M+18] 第四步 (2S，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧甲基-2-{3-[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-芐基]-4-氯苯基}-四氫吡喃-2-醇 將[4-(5-溴-2-氯-芐基)-苯氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷18e(4.246g，10.31mmol)溶解于10mL重蒸的四氫呋喃與20mL重蒸的甲苯的混合溶劑中，冷卻至-78℃，逐滴加入正丁基鋰(7mL，11.25mmol)，保持-78℃反應(yīng)1小時(shí)，得到反應(yīng)液I；將(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧甲基-四氫吡喃-2-酮18d(5.05g，9.38mmol)溶解于30mL重蒸的甲苯中，冷卻至-78℃，得到反應(yīng)液II，于-78℃下將反應(yīng)液I抽出，加入到反應(yīng)液II中，保持-78℃反應(yīng)2小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，自然升溫至0℃，加入10mL飽和氯化銨溶液淬滅，分出有機(jī)相，用乙酸乙酯萃取水相(40mL×2)，合并有機(jī)相，用20mL飽和食鹽水洗滌，收集有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧甲基-2-{3-[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-芐基]-4-氯苯基}-四氫吡喃-2-醇18f(3.5g，粘稠狀液體)，產(chǎn)率42.8％。
MS m/z(ESI)724.0[M+18] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(m，1H)，7.58-7.21(m，20H)，7.06-7.04(m，2H)，7.00-6.98(m，2H)，6.75-6.73(m，2H)，4.21-4.19(m，2H)，4.09-3.97(m，2H)，3.89-3.84(m，2H)，3.78-3.75(dd，1H)，3.57(dd，1H)，1.06-1.02(m，9H) 第五步 4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯酚 采用公知的方法Synthesis，1994，9，705，將(2S，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧甲基-2-{3-[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-芐基]-4-氯苯基}-四氫吡喃-2-醇18f(1.8g，2.06mmol)溶解于20mL重蒸的二氯甲烷與15mL重蒸的乙腈的混合溶劑中，冷至-40℃，加入三乙基硅烷(1.65mL，10.3mmol)，于-40℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，加入三氟化硼乙醚(0.845mL，8.24mmol)，于-40℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，向其中加入2.5mL三乙胺，升至室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓濃縮反應(yīng)液，加入30mL二氯甲烷溶解殘余物，依次用水洗滌(20mL×2)，用20mL飽和食鹽水洗滌，收集有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯酚18g(1.2g，白色固體)，產(chǎn)率78.6％。
MS m/z(ESI)758.2[M+18] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.56(m，1H)，7.41-7.14(m，20H)，7.06-7.03(m，2H)，6.95-6.93(m，2H)，6.70-6.65(dd，2H)，4.97-4.43(m，8H)，4.22-4.19(m，1H)，4.11-3.96(m，2H)，3.92-3.84(dd，1H)，3.87-3.73(m，3H)，3.65-3.60(m，1H)，3.50-3.45(m，1H) 第六步 (2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三芐氧基-2-芐氧甲基-6-[4-氯-3-(4-(S)-2-環(huán)氧乙烷基-甲氧基-芐基)-苯]-四氫吡喃 將4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯酚18g(590mg，0.8mmol)溶解于10mL無水乙醇中，加入(R)-2-氯甲基-環(huán)氧乙烷(2.37g，25.6mmol)和碳酸鉀(55.3mg，0.4mmol)，于85℃下攪拌反應(yīng)7小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮除去溶劑，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三芐氧基-2-芐氧甲基-6-[4-氯-3-(4-(S)-2-環(huán)氧乙烷基-甲氧基-芐基)-苯]-四氫吡喃18h(450mg，白色固體)，產(chǎn)率70.6％。
MS m/z(ESI)814.1[M+18] 第七步 (S)-1-{4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-3-乙氧基-異丙醇 于干燥的反應(yīng)瓶中依次加入(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三芐氧基-2-芐氧甲基-6-[4-氯-3-(4-(S)-2-環(huán)氧乙烷基-甲氧基-芐基)-苯]-四氫吡喃18h(450mg，0.56mmol)、乙醇鈉(1.84g，22.4mmol)和15mL乙醇，于80℃下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，減壓濃縮除去溶劑，加5mL水淬滅，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(S)-1-{4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-3-乙氧基-異丙醇18i(400mg，淡黃色油狀物)，產(chǎn)率84.7％。
MS m/z(ESI)861.1[M+18] 第八步 (2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三芐氧基-2-芐氧甲基-6-{4-氯-3-[4-((S)-3-乙氧基-2-甲氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-四氫吡喃 將(S)-1-{4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-3-乙氧基-異丙醇18i(300mg，0.356mmol)溶于15mL重蒸的四氫呋喃中，配成18i的四氫呋喃溶液，將60％氫化鈉與礦物油混合物(100mg，2.51mmol)放入干燥的反應(yīng)瓶中，加入重蒸的四氫呋喃10mL，攪拌使氫化鈉溶解，加入18i的四氫呋喃溶液，攪拌反應(yīng)30分鐘后加入對甲苯磺酸甲酯(0.163mL，1.07mmol)，室溫下反應(yīng)2小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，加2mL水淬滅反應(yīng)，減壓濃縮除去四氫呋喃，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)反應(yīng)液，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三芐氧基-2-芐氧甲基-6-{4-氯-3-[4-((S)-3-乙氧基-2-甲氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-四氫吡喃18j(248mg，淡黃色油狀物)，產(chǎn)率81.3％ MS m/z(ESI)874.4[M+18] 第九步 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-3-乙氧基-2-甲氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇 將(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三芐氧基-2-芐氧甲基-6-{4-氯-3-[4-((S)-3-乙氧基-2-甲氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-四氫吡喃18j(330mg，0.385mmol)溶解于4mL氯仿和4mL乙硫醇中，滴加三氟化硼乙醚(0.976mL，7.7mmol)，滴加完畢后室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，加入10mL甲醇淬滅反應(yīng)，減壓濃縮反應(yīng)液，用薄層色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-3-乙氧基-2-甲氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇18(90mg，白色固體)，產(chǎn)率47.0％。
MS m/z(ESI)514.6[M+18] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.24(m，3H)，7.14-7.12(dd，2H)，6.87-6.85(dd，2H)，4.12-4.00(m，5H)，3.99-3.91(dd，1H)，3.73-3.40(m，11H)，1.22-1.18(t，3H) 實(shí)施例19 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[4-((S)-3-((1S，4S)-2-氧代-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基)-2-羥丙氧基)芐基]-4-氯苯基}-6-羥甲基-四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇2a(200mg，0.458mmol)加入到反應(yīng)管中，依次加入(1R，4R)-2-氧代-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(623.3mg，4.6mmol)，碳酸鉀(318mg，2.3mmol)和5mL乙醇，攪拌使其溶解，封管，于85℃下反應(yīng)3小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，過濾反應(yīng)液，用二氯甲烷/甲醇(v/v＝10∶1)的混合溶液洗滌固體，收集濾液，減壓濃縮，得到的粗品用16mL乙醇溶解，加入二碳酸二叔丁酯(1.53g，7mmol)和碳酸鉀(1g，7mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，墊硅膠過濾反應(yīng)液，用二氯甲烷/甲醇(v/v＝5∶1)的混合溶液洗滌，收集濾液，減壓濃縮，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[4-((S)-3-((1S，4S)-2-氧代-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基)-2-羥丙氧基)芐基]-4-氯苯基}-6-羥甲基-四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇19(160mg，白色固體)，產(chǎn)率65.3％。
MS m/z(ESI)536.4[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.23(m，3H)，7.12-7.09(dd，2H)，6.87-6.84(dd，2H)，4.95(s，2H)，4.83-4.82(d，1H)，4.42(s，1H)，4.32(s，1H)，4.05-3.95(m，5H)，3.86-3.69(m，3H)，3.64-3.57(m，1H)，3.51-3.40(m，3H)，3.38-3.11(m，8H)，1.73-1.71(dd，1H)，1.58-1.56(dd，1H) 實(shí)施例20 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-羥基-3-異丙氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇2a(150mg，0.34mmol)放入反應(yīng)管中，加入2mL異丙醇，攪拌使其溶解，攪拌下加入三氟化硼乙醚(0.88μL，0.007mmol)，封管，于油浴中控溫80℃反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-羥基-3-異丙氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇20(150mg，白色固體)，產(chǎn)率88.9％。
MS m/z(ESI)514.1[M+18] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.14-7.38(m，3H)，7.11-7.14(d，2H)，6.85-6.88(d，2H)，4.12-4.85(m，2H)，4.06-4.12(m，4H)，3.88-4.04(m，2H)，3.53-3.73(m，4H)，3.40-3.53(m，3H)，3.29-3.33(m，1H)，1.21-1.23(d，6H) 實(shí)施例21 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-羥基-3-異丙氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1b(150mg，0.34mmol)放入反應(yīng)管中，加入3mL異丙醇，攪拌使其溶解，攪拌下加入三氟化硼乙醚(0.88μL，0.007mmol)，封管，于油浴中控溫80℃反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-羥基-3-異丙氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇21(60mg，無色油狀物)，產(chǎn)率35.7％。
MS m/z(ESI)497.1[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.44(m，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.14-7.34(m，2H)，6.85-6.88(m，2H)，4.02-4.12(m，2H)，3.97-4.02(m，4H)，3.95-3.97(m，2H)，3.72-3.90(m，1H)，3.64-3.69(m，1H)，3.34-3.64(m，2H)，3.33-3.34(m，4H)，1.24-1.43(m，6H) 實(shí)施例22 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-{4-[3-(金剛烷-1-基氨基)-(S)-2-羥基-丙氧基]-芐基}-4-氯苯基)-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇2a(218mg，0.5mmol)放入反應(yīng)管中，加入8mL乙醇，攪拌使其溶解，攪拌下加入金剛烷胺鹽酸鹽(1.88g，10mmol)和碳酸鉀(690mg，5mmol)，封管，于油浴中控溫80℃反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，過濾反應(yīng)液，除去固體，減壓濃縮濾液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-{4-[3-(金剛烷-1-基氨基)-(S)-2-羥基-丙氧基]-芐基}-4-氯苯基)-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇22(160mg，白色固體)，產(chǎn)率54.5％。
MS m/z(ESI)588.7[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.46-7.44(t，2H)，7.37-7.42(d，1H)，7.35(d，2H)，7.12-7.15(d，1H)，6.86-6.88(d，1H)，4.09-4.12(d，1H)，4.04-4.06(m，2H)，4.01-4.02(d，1H)，3.72-3.88(m，1H)，3.70-3.73(m，2H)，2.88-2.89(m，1H)，2.81-2.83(m，1H)，2.12-2.20(s，2H)，1.68-1.80(m，6H)，1.42-1.43(s，1H)，1.22-1.33(m，11H)，1.18-1.20(t，2H)，0.87-0.94(m，4H) 實(shí)施例23 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-羥基-3-異丙基氨基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1b(219mg，0.5mmol)放入反應(yīng)管中，加入2mL乙醇，攪拌使其溶解，攪拌下加入異丙胺(590mg，10mmol)，封管，于油浴中控溫80℃反應(yīng)3小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-羥基-3-異丙基氨基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇23(120mg，白色固體)，產(chǎn)率48.4％。
MS m/z(ESI)496.3[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(m，2H)，7.29(d，1H)，7.12(d，2H)，6.86(d，2H)，4.10(m，2H)，4.06(m，2H)，3.98(s，2H)，3.90(d，1H)，3.68(dd，1H)，3.45(m，1H)，3.42(m，2H)，3.37(m，1H)，2.90(m，2H)，2.73(m，1H)，1.22(t，6H) 實(shí)施例24 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-3-乙氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1b(218mg，0.5mmol)放入反應(yīng)管中，加入3mL乙醇，攪拌使其溶解，攪拌下加入乙胺鹽酸鹽(815mg，10mmol)和碳酸鉀(690mg，5mmol)，封管，于油浴中控溫80℃反應(yīng)3小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-3-乙氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇24(70mg，粘稠狀淡黃色固體)，產(chǎn)率29.0％。
MS m/z(ESI)482.3[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(m，2H)，7.29(d，1H)，7.12(d，2H)，6.86(d，2H)，4.10(m，2H)，4.06(m，2H)，3.98(s，2H)，3.90(d，1H)，3.70(dd，1H)，3.45(m，3H)，3.42(m，1H)，3.37(m，1H)，3.00(dd，1H)，2.85(m，2H)，1.22(t，3H) 實(shí)施例25 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-{4-[(S)-3-(4-氟-苯胺)-2-羥基-丙氧基]-芐基}-苯)-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇2a(200mg，0.46mmol)放入反應(yīng)管中，加入10mL無水乙醇，攪拌使其溶解，向其中加入對氟苯胺(1.01g，9.17mmol)，封管，于80℃下反應(yīng)4～5小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-{4-[(S)-3-(4-氟-苯胺)-2-羥基-丙氧基]-芐基}-苯)-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇25(150mg，白色固體)，產(chǎn)率60％。
MS m/z(ESI)548.5[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49-6.58(m，10H)，5.49-4.81(m，5H)，4.45-4.42(m，1H)，4.11-3.95(m，6H)，3.90(m，1H)，3.73-3.71(m，1H)，3.48-3.02(m，9H) 實(shí)施例26 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-{4-[(2R)-3-(金剛烷基-2-氨基)-2-羥基-丙氧基]-芐基}-4-氯苯基)-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1b(218mg，0.5mmol)放入反應(yīng)管中，攪拌下依次加入2-金剛烷胺鹽酸鹽(1.88g，10mmol)、碳酸鉀(0.69g，5mmol)和5mL乙醇，封管，于油浴中控溫80℃反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，過濾反應(yīng)液，除去固體，減壓濃縮濾液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-{4-[(2R)-3-(金剛烷基-2-氨基)-2-羥基-丙氧基]-芐基}-4-氯苯基)-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇26(280mg，白色固體)，產(chǎn)率95.2％。
MS m/z(ESI)588.5[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.50-7.41(m，1H)，7.40-7.31(m，2H)，7.19-7.11(d，2H)，6.90-6.88(d，2H)，4.27-4.20(d，1H)，4.17-3.93(m，4H)，3.95-3.83(d，1H)，3.75-3.67(m，1H)，3.55-3.40(m，3H)，3.36-3.23(m，3H)，3.14-3.08(t，1H)，2.26-2.16(s，3H)，2.10-1.90(t，6H)，1.89-1.69(m，7H) 實(shí)施例27 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-3-環(huán)丙基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1b(218mg，0.5mmol)放入反應(yīng)管中，加入5mL乙醇和環(huán)丙胺(0.7mL，10mmol)，攪拌均勻，封管，于油浴中控溫80℃反應(yīng)5小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，真空干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-3-環(huán)丙基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇27(240mg，白色固體)，產(chǎn)率97.2％。
MS m/z(ESI)494.5[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.29-7.18(m，2H)，7.18-7.13(m，1H)，7.01-6.96(d，2H)，6.74-6.67(d，2H)，3.98-3.85(m，4H)，3.85-3.71(m，3H)，3.59-3.51(m，1H)，3.48-3.38(m，2H)，3.38-3.18(m，2H)，3.17-3.12(m，2H)，2.79-2.72(m，1H)，2.70-2.66(m，1H)，1.08-1.00(t，1H)，0.41-0.30(m，2H)，0.28-0.20(m，2H) 實(shí)施例28 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-3-環(huán)戊基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1b(218mg，0.5mmol)放入反應(yīng)管中，攪拌加入5mL乙醇和環(huán)戊胺(0.7mL，10mmol)，封管，于油浴中控溫80℃反應(yīng)5小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-3-環(huán)戊基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇28(260mg，灰色固體)，產(chǎn)率99.6％。
MS m/z(ESI)522.4[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.27-7.19(m，2H)，7.18-7.13(m，1H)，7.01-6.97(d，2H)，6.14-6.67(d，2H)，3.98-3.85(m，4H)，3.85-3.71(m，3H)，3.48-3.38(m，2H)，3.39-3.18(m，2H)，3.17-3.13(m，2H)，2.79-2.72(m，1H)，2.71-2.66(m，1H)，1.83-1.71(m，2H)，1.63-1.56(m，2H)，1.50-1.39(m，2H)，1.33-1.19(m，3H) 實(shí)施例29 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-羥基-異丙基氨基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇2a(219mg，0.5mmol)放入反應(yīng)管中，加入4mL無水乙醇使其溶解，攪拌下加入異丙胺(590mg，10mmol)，封管，于油浴中控溫80℃反應(yīng)1小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-羥基-異丙基氨基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇29(202mg，白色固體)，產(chǎn)率81.5％。
MS m/z(ESI)496.5[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(m，2H)，7.29(d，1H)，7.12(d，2H)，6.86(d，2H)，4.10(m，2H)，4.06(m，2H)，3.98(s，2H)，3.90(d，1H)，3.68(dd，1H)，3.45(m，1H)，3.42(m，2H)，3.37(m，1H)，2.90(m，2H)，2.73(m，1H)，1.22(t，6H) 實(shí)施例30 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-3-環(huán)丁基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇2a(219mg，0.5mmol)溶解于3mL乙醇中，加入環(huán)丁胺(0.85mL，10mmol)，于80℃下反應(yīng)5小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-3-環(huán)丁基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇30(200mg，白色固體)，產(chǎn)率78.7％。
MS m/z(ESI)508.3[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36(d，1H)，7.32(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.09(d，2H)，6.83(dd，2H)，5.00-4.81(m，3H)，4.43(m，1H)，4.02-3.97(m，3H)，3.91(m，1H)，3.82-3.79(m，2H)，3.69(d，1H)，3.46-3.10(m，9H)，2.58(dd，1H)，2.08(m，2H)，1.66-1.52(m，4H) 實(shí)施例31 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[4-((R)-3-叔丁氧基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-4-氯苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
采用公知的方法Synthesis，1994，11，1152-1154，將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇2a(150mg，0.34mmol)溶解于10mL叔丁醇中，加入無水三氯化鐵(8mg，0.05mmol)，于85℃下反應(yīng)5小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，加入10mL飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[4-((R)-3-叔丁氧基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-4-氯苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇31(50mg，白色固體)，產(chǎn)率28.7％。
MS m/z(ESI)528.2[M+18] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.28-7.37(m，3H)，7.11-7.16(d，2H)，6.85-6.87(d，2H)，3.88-4.12(m，7H)，3.29-3.88(m，7H)，1.21-1.36(m，9H) 實(shí)施例32 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-3-環(huán)己基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1b(200mg，0.458mmol)溶于6mL乙醇中，加入環(huán)己胺(0.23mL，4.58mmol)，于80℃下回流反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-3-環(huán)己基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇32(250mg，白色固體)，產(chǎn)率100％。
MS m/z(ESI)436.3[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.13-7.37(m，3H)，6.87-7.11(d，2H)，6.84-6.85(d，2H)，4.00-4.09(m，3H)，3.90-3.93(t，3H)，3.51-3.53(d，2H)，3.32-3.44(m，4H)，2.88-2.91(d，1H)，2.68-2.73(t，1H)，2.51(t，1H)，1.93-1.96(d，2H)，1.76-1.79(d，2H)，1.65-1.68(d，2H)，1.25-1.32(s，9H)，0.87-1.13(m，1H) 實(shí)施例33 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-3-環(huán)庚基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1b(246mg，0.56mmol)溶于6mL乙醇中，加入環(huán)庚胺(1.3mL，10.2mmol)，于80℃下回流反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-3-環(huán)庚基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇33(400mg，白色固體)，產(chǎn)率100％。
MS m/z(ESI)550.5[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.30-7.34(t，2H)，7.24-7.28(d，1H)，7.12-7.14(d，2H)，6.85-6.87(d，2H)，4.10-4.11(d，2H)，4.06-4.09(d，3H)，3.95-4.04(s，1H)，3.90-3.94(d，2H)，3.72-3.84(s，1H)，3.71-3.72(s，1H)，3.50-3.51(m，2H)，3.44-3.47(m，2H)，3.36-3.40(d，1H)，2.90-2.94(d，1H)，2.73-2.76(m，3H)，1.91-1.93(m，2H)，1.61-1.74(d，1H)，1.32-1.42(s，9H)，1.21-1.28(t，2H) 實(shí)施例34 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-3-環(huán)丁基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1b(200mg，0.458mmol)溶于6mL乙醇中，加入環(huán)丁胺(0.4mL，4.58mmol)，于80℃下回流反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-3-環(huán)丁基氨基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇34(300mg，白色固體)，產(chǎn)率100％。
MS m/z(ESI)508.3[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.24-7.43(m，3H)，7.11-7.13(d，2H)，6.85-6.87(d，2H)，4.04-4.11(m，2H)，3.90-3.93(t，2H)，3.71-3.72(d，1H)，3.40-3.51(m，2H)，3.28-3.33(d，9H)，2.63-2.77(m，2H)，2.23-2.26(m，1H)，1.73-1.85(m，3H)，1.31-1.32(s，3H)，1.1[8-1.21(t，1H)，0.90-1.18(m，1H) 實(shí)施例35 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-羥基-3-異丁基氨基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇2a(218mg，0.5mmol)溶于5mL乙醇中，加入異丁胺(0.5mL，5mmol)，于80℃下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-羥基-3-異丁基氨基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇35(152mg，白色固體)，產(chǎn)率59.6％。
MS m/z(ESI)510.3[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36-7.38(d，1H)，7.33(s，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.09-7.11(d，2H)，6.84-6.86(d，2H)，3.68-4.43(m，7H)，3.11-3.46(m，5H)，2.35-2.68(m，4H)，1.65-1.68(m，1H)，1.18-1.35(m，6H) 實(shí)施例36 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[4-((S)-3-丁氧基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-4-氯苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
第一步 1-丁醇鈉 將鈉(460mg，20mmol)與30mL 1-丁醇36a在室溫下攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)，取出殘留的鈉，減壓濃縮反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物1-丁醇鈉36b(1.5g，白色固體)，產(chǎn)率77.3％。
第二步 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[4-((S)-3-丁氧基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-4-氯苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇 將1-丁醇鈉36b(669mg，6.9mmol)與(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇2a(300mg，0.69mmol)溶解于3mL正丁醇中，于90℃下反應(yīng)6小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[4-((S)-3-丁氧基-2-羥基-丙氧基)-芐基]-4-氯苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇36(114mg，白色固體)，產(chǎn)率32.3％。
MS m/z(ESI)528.2[M+18] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.34-7.37(m，2H)，7.28-7.31(m，1H)，7.11-7.14(d，2H)，6.85-6.87(d，2H)，3.88-4.12(m，7H)，3.69-3.73(m，2H)，3.29-3.61(m，7H)，1.56-1.61(m，2H)，1.29-1.44(m，5H) 實(shí)施例37 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-羥基-3-丙氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
第一步 1-丙醇鈉 將鈉(460mg，20mmol)與30mL 1-丙醇37a在室溫下反應(yīng)1.5小時(shí)，取出殘留的鈉，減壓濃縮反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物1-丙醇鈉37b(1.4g，白色固體)，產(chǎn)率85.4％。
第二步 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-羥基-3-丙氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇 將1-丙醇鈉37b(566mg，6.9mmol)與(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇2a(300mg，0.69mmol)溶解于3mL正丙醇中，于85℃下反應(yīng)5小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-羥基-3-丙氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇37(125mg，白色固體)，產(chǎn)率36.4％。
MS m/z(ESI)514.0[M+18] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.34-7.37(m，2H)，7.28-7.31(d，1H)，7.12-7.14(d，2H)，6.85-6.88(d，2H)，3.88-4.12(m，7H)，3.69-3.73(m，2H)，3.53-3.61(m，2H)，3.15-3.48(m，5H)，1.57-1.66(m，2H)，1.29-1.43(m，3H) 實(shí)施例38 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-(2-羥基-丁氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(4-羥基-芐基)-苯]-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1a(190mg，0.5mmol)溶解于3mL乙醇中，加入碳酸鉀(70mg，0.5mmol)和2-乙基環(huán)氧乙烷(0.5mL，5mmol)，于80℃下反應(yīng)3小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-(2-羥基-丁氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇38(86mg，白色固體)，產(chǎn)率38.1％。
MS m/z(ESI)475.5[M+23] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33-7.39(m，2H)，7.23-7.25(d，1H)，7.09-7.11(d，2H)，6.84-6.86(d，2H)，3.94-4.09(m，3H)，3.79(d，2H)，3.68(s，2H)，3.12-3.46(m，5H)，1.27-1.58(m，5H) 實(shí)施例39 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(4-羥基-芐基)-苯]-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1a(190mg，0.5mmol)溶解于2mL乙醇中，加入碳酸鉀(70mg，0.5mmol)和2，2-二甲基環(huán)氧乙烷(0.45mL，5mmol)，于80℃下反應(yīng)3小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇39(120mg，白色固體)，產(chǎn)率53.1％。
MS m/z(ESI)470.0[M+18] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36-7.38(d，1H)，7.33(s，1H)，7.23-7.25(d，1H)，7.09-7.11(d，2H)，6.84-6.86(d，2H)，3.94-4.42(m，3H)，3.66-3.72(m，3H)，3.08-3.48(m，5H)，1.16-1.42(m，6H) 實(shí)施例40 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(4-羥基-芐基)-苯]-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1a(190mg，0.5mmol)溶解于2mL乙醇中，加入(S)-2-甲基環(huán)氧乙烷(0.35mL，5mmol)和碳酸鉀(70mg，0.5mmol)，于80℃下反應(yīng)3小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇40(114mg，白色固體)，產(chǎn)率52.1％。
MS m/z(ESI)456.3[M+18] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25-7.38(m，3H)，7.09-7.11(d，2H)，6.84-6.86(d，2H)，3.91-4.81(m，4H)，3.68-3.89(m，3H)，3.10-3.48(m，5H)，1.13-1.19(m，3H) 實(shí)施例41 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-4-乙氧基-3-羥基-丁氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
第一步 (R)-2-溴-丁基-1，4-二醇 采用公知的方法The Journal ofOrganic Chemistry，1992，57(16)，4352-4361，將(R)-2-溴-琥珀酸41a(根據(jù)Tetrahedron Letters，2007，48，8888-8890制備而成)(20g，0.10mol)溶解于200mL干燥的四氫呋喃中，于-20℃下向反應(yīng)液中滴加硼烷的四氫呋喃溶液(1M)(300mL，0.30mol)，滴畢，將反應(yīng)液緩慢升至18℃，室溫下反應(yīng)50小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，向反應(yīng)液中緩慢滴加80mL甲醇，減壓濃縮反應(yīng)液，用甲醇洗滌(30mL×2)，減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-2-溴-丁基-1，4-二醇41b(17.0g，無色油狀物)，產(chǎn)率100％。
MS m/z(ESI)337.0[2M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.19-4.25(m，1H)，3.70-3.84(m，4H)，2.14-2.22(m，1H)，1.62-1.97(m，1H) 第二步 (S)-2-環(huán)氧乙烷基-乙醇 將(R)-2-溴-丁基-1，4-二醇41b(17g，0.1mol)溶于200mL干燥的二氯甲烷中，加入碳酸銫(65.2g，0.2mol)，室溫下攪拌反應(yīng)40小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，過濾反應(yīng)液，濾餅用10mL二氯甲烷洗，合并濾液，減壓濃縮，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(S)-2-環(huán)氧乙烷基-乙醇41c(1.65g，無色油狀物)，產(chǎn)率18.8％。
MS m/z(ESI)199.6[2M+23] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.68(s，2H)，3.37(s，1H)，3.02(m，1H)，2.72-2.74(m，1H)，2.48-2.50(m，1H)，1.85-1.87(m，1H)，1.56-1.79(m，1H) 第三步 (S)-2-環(huán)氧乙烷基甲磺酸乙酯 將(S)-2-環(huán)氧乙烷基-乙醇41c(440mg，5mmol)溶于10mL干燥的二氯甲烷中，于-25℃下加入三乙胺(1.4mL，10mmol)，保持-20℃以下，緩慢加入甲磺酰氯(0.6mL，7.5mmol)，半小時(shí)滴完，將反應(yīng)體系升至室溫反應(yīng)2小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，用飽和食鹽水洗滌反應(yīng)液(30mL×2)，收集有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，用硅膠柱層析飯純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(S)-2-環(huán)氧乙烷基甲磺酸乙酯41d(609mg，無色油狀物)，產(chǎn)率73.4％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.35-4.38(m，2H)，3.03-3.07(s，4H)，2.80-2.83(m，1H)，2.54-2.56(m，1H)，2.10-2.12(m，1H)，1.81-1.89(m，1H) 第四步 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-(2-(S)-環(huán)氧乙烷基-乙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇 將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(4-羥基-芐基)-苯]-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1a(120mg，3.156mmol)溶解于20mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，加入(S)-2-環(huán)氧乙烷基甲磺酸乙酯41d(522mg，3.156mmol)和碳酸銫(1.13g，3.47mmol)，于80℃下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-(2-(S)-環(huán)氧乙烷基-乙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇41e(400mg，白色固體)，產(chǎn)率28.2％。
MS m/z(ESI)468.4[M+18] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.28-7.37(m，3H)，7.11-7.14(d，2H)，6.84-6.87(d，2H)，4.08-4.12(m，4H)，4.07-4.08(d，1H)，4.00-4.06(m，1H)，3.30-3.90(m，5H)，2.82-3.15(m，1H)，2.57-2.59(m，1H)，2.03-2.06(m，1H) 第五步 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-4-乙氧基-3-羥基-丁氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇 將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-(2-(S)-環(huán)氧乙烷基-乙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇41e(150mg，0.33mmol)溶于5mL無水乙醇中，加入乙醇鈉(273mg，3.33mmol)，于油浴中控溫80℃反應(yīng)4小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-4-乙氧基-3-羥基-丁氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇41(80mg，白色固體)，產(chǎn)率48.5％。
MS m/z(ESI)514.2[M+18] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.28-7.37(m，3H)，7.10-7.13(d，2H)，6.83-6.85(d，2H)，3.98-4.12(m，4H)，3.94-3.96(m，1H)，3.94(m，1H)，3.93(m，1H)，3.48-3.54(m，2H)，3.47-3.48(m，4H)，3.29-3.43(m，2H)，2.00-2.18(m，2H)，1.97-2.00(m，4H) 實(shí)施例42 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-3-羥基-4-哌啶-1-基-丁氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-(2-(S)-環(huán)氧乙烷基-乙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇41e(150mg，0.33mmol)溶于5mL乙醇中，攪拌下加入哌啶(280mg，3.3mmol)，于80℃下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-3-羥基-4-哌啶-1-基-丁氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇42(120mg，淡黃色固體)，產(chǎn)率67.4％。
MS m/z(ESI)536.5[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.29-7.37(m，3H)，7.12-7.15(d，2H)，6.85-6.87(d，2H)，4.06-4.15(m，3H)，3.70-4.04(m，2H)，3.54-3.68(m，2H)，3.50-3.52(m，3H)，3.48-3.50(m，2H)，3.10-3.29(m，4H)，1.21-1.29(m，4H)，0.89-1.18(m，6H) 實(shí)施例43 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[4-((S)-4-芐基氨基-3-羥基-丁氧基)-芐基]-4-氯苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-(2-(S)-環(huán)氧乙烷基-乙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇41e(150mg，0.33mmol)溶于5mL乙醇中，向其中加入芐胺(353mg，3.3mmol)，于80℃下反應(yīng)11小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[4-((S)-4-芐基氨基-3-羥基-丁氧基)-芐基]-4-氯苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇43(80mg，白色固體)，產(chǎn)率43.5％。
MS m/z(ESI)558.4[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.28-7.45(m，8H)，7.09-7.13(m，2H)，6.79-6.83(m，2H)，3.87-3.90(m，5H)，3.72-3.87(m，1H)，3.50-3.52(m，1H)，3.45-3.50(m，3H)，3.34-3.40(m，1H)，3.28-3.34(m，2H)，1.95-2.00(m，3H)，1.40-1.43(m，2H) 實(shí)施例44 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-3-羥基-4-異丙基氨基-丁氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-(2-(S)-環(huán)氧乙烷基-乙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇41e(150mg，0.33mmol)溶于5mL乙醇中，向其中加入異丙基胺(0.28mL，3.3mmol)，于80℃下反應(yīng)11小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-3-羥基-4-異丙基氨基-丁氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇44(100mg，白色固體)，產(chǎn)率59.5％。
MS m/z(ESI)510.3[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.28-7.37(m，3H)，7.12-7.28(m，2H)，6.85-6.87(m，2H)，4.15-4.85(m，4H)，3.91-4.00(m，1H)，3.52-3.69(m，1H)，3.42-3.52(m，4H)，3.40-3.42(m，1H)，3.34-3.67(m，1H)，3.16-3.34(m，1H)，2.96-3.15(m，1H)，1.96-2.17(m，3H)，1.33-1.37(m，6H) 實(shí)施例45 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-(1-羥基-環(huán)己基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(4-羥基-芐基)-苯]-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1a(237.5mg，0.625mmol)溶解于6mL乙醇中，加入碳酸鉀(172.5mg，1.25mmol)和1-氧雜螺[2.5]辛烷45a(根據(jù)Synlett，1991，631-632制備而成)(1.12g，9.98mmol)，于80℃下加熱回流反應(yīng)5小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-(1-羥基-環(huán)己基甲氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇45(215mg，白色固體)，產(chǎn)率69.8％。
MS m/z(ESI)510.1[M+18] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.31-7.35(t，2H)，7.26-7.28(d，1H)，7.08-7.10(d，2H)，6.83-6.85(d，2H)，3.98-4.09(m，3H)，3.74-3.85(d，1H)，3.67-3.69(s，2H)，3.66-3.67(d，1H)，3.46-3.48(d，2H)，3.38-3.39(d，2H)，3.26-3.30(m，1H)，1.39-1.72(m，9H)，1.33-1.49(m，2H)，1.19-1.30(t，2H)，1.17(t，1H)。
實(shí)施例46 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(4-羥基-芐基)-苯基]-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇1a(500mg，1.3mmol)溶解于10mL乙醇中，攪拌下加入碳酸鉀(181mg，1.3mmol)和(R)-2-甲基環(huán)氧乙烷(0.91mL，13mmol)，于80℃下反應(yīng)3小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((R)-2-羥基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇46(200mg，白色固體)，產(chǎn)率35.0％。
MS m/z(ESI)456.3[M+18] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-7.32(m，2H)，7.29-7.26(m，1H)，7.11-7.09(d，2H)，6.86-6.82(m，2H)，4.83-3.98(m，4H)，3.89-3.81(m，3H)，3.71-3.67(m，1H)，3.47-3.26(m，4H)，1.25-1.23(m，3H) 實(shí)施例47 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-甲氧基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
第一步 (S)-1-{4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-3-哌啶-1-基-異丙醇 將(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三芐氧基-2-芐氧甲基-6-[4-氯-3-(4-(S)-2-環(huán)氧乙烷基-甲氧基-芐基)-苯]-四氫吡喃18h(1.0g，1.254mmol)溶解于20mL乙醇中，加入哌啶(1.25mL，12.54mmol)，加熱至80℃反應(yīng)3小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到(S)-1-{4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-3-哌啶-1-基-異丙醇47a(770mg，無色油狀物)，產(chǎn)率70％。
MS m/z(ESI)883.2[M+1] 第二步 1-((S)-3-{4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基)-苯氧基}-2-甲氧基-丙基)-哌啶 將60％氫化鈉與礦物油混合物(35mg，0.86mmol)分散于10mL重蒸的四氫呋喃中，攪拌10分鐘，將(S)-1-{4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-3-哌啶-1-基-異丙醇47a(380mg，0.43mmol)溶解于5mL重蒸的四氫呋喃中，滴入反應(yīng)液，室溫下攪拌反應(yīng)30分鐘，滴入碘甲烷(67μL，1.08mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，向反應(yīng)液中加入10mL水淬滅反應(yīng)，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到1-((S)-3-{4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-2-甲氧基-丙基)-哌啶47b(350mg，淡黃色固體)，產(chǎn)率90.8％。
MS m/z(ESI)897.6[M+1] 第三步 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-甲氧基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇 將1-((S)-3-{4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-2-甲氧基-丙基)-哌啶47b(350mg，0.39mmol)溶解于5mL氯仿中，加入2mL乙硫醇，攪拌下滴加三氟化硼乙醚(0.75mL，5.85mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，加入10mL水淬滅反應(yīng)，再加入二氯甲烷萃取(15mL×2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-甲氧基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇47(100mg，白色固體)，產(chǎn)率47.8％。
MS m/z(ESI)536.4[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.28(m，3H)，7.15-7.12(dd，2H)，6.90-6.85(dd，2H)，4.17-3.97(m，5H)，3.91-3.87(m，1H)，3.79-3.69(m，3H)，3.48-3.36(m，3H)，3.34-3.29(m，3H)，2.67-2.61(m，6H)，1.71-1.63(m，4H)，1.53-1.40(m，2H)。
實(shí)施例48 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-乙氧基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
第一步 1-((S)-3-{4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-2-乙氧基-丙基)-哌啶 將60％氫化鈉與礦物油混合物分散于10mL重蒸的四氫呋喃中，攪拌十分鐘，將(S)-1-{4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-3-哌啶-1-基-異丙醇47a(380mg，0.43mmol)溶解于5mL四氫呋喃中，室溫下滴入反應(yīng)液中，攪拌反應(yīng)30分鐘，滴入碘乙烷(242μL，3mmol)，攪拌反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，加入10mL飽和氯化銨溶液淬滅，減壓濃縮反應(yīng)液，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到1-((S)-3-{4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-2-乙氧基-丙基)-哌啶48a(391mg，無水油狀物)，不經(jīng)分離直接用于下一步反應(yīng)。
MS m/z(ESI)910.5[M+1] 第二步 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-乙氧基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇 將1-((S)-3-{4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-2-乙氧基-丙基)-哌啶48a(390mg，0.43mmol)溶解于5mL氯仿中，加入3mL乙硫醇，室溫下滴加三氟化硼乙醚(0.82mL，6.45mmol)，加畢室溫反應(yīng)5小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，加入2mL水淬滅反應(yīng)，加入20mL甲醇，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-乙氧基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇48(90mg，白色固體)，產(chǎn)率38.1％。
MS m/z(ESI)550.5[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.28(m，3H)，7.15-7.12(dd，2H)，6.89-6.85(dd，2H)，4.12-3.98(m，5H)，3.91-3.88(m，2H)，3.79-3.62(m，3H)，2.70-2.67(m，6H)，1.70-1.64(m，4H)，1.53-1.52(m，2H)。
實(shí)施例49 (S)-2-{4-[2-氯-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羥基-6-羥甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-1-甲基-乙酸乙酯
第一步 (S)-1-{4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-異丙醇 將4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯酚18g(1.0g，1.35mmol)溶解于20mL乙醇中，加入(S)-2-環(huán)氧丙烷(784.1mg，13.5mmol)以及碳酸鉀(187mg，2.025mmol)，升溫至80℃反應(yīng)2小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，過濾反應(yīng)液，用30mL乙酸乙酯洗滌濾餅，減壓濃縮濾液，得到(S)-1-{4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-異丙醇49a(1.1g，無色油狀物)，不經(jīng)分離直接用于下一步反應(yīng)。
MS m/z(ESI)818.6[M+18] 第二步 (S)-2-{4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-1-甲基-乙酸乙酯 將(S)-1-{4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-異丙醇49a(500mg，0.625mmol)溶解于5mL吡啶中，滴加乙酸酐(125μL，1.25mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯溶解殘余物，用飽和硫酸銅溶液洗滌(10mL×2)，收集有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到(S)-2-{4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-1-甲基-乙酸乙酯49b(420mg，無色油狀物)，產(chǎn)率80.0％，不經(jīng)分離直接用于下一步反應(yīng)。
第三步 (S)-2-{4-[2-氯-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羥基-6-羥甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-1-甲基-乙酸乙酯 將(S)-2-{4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-1-甲基-乙酸乙酯49b(420mg，0.5mmol)溶解于10mL氯仿中，加入5mL乙硫醇，滴加三氟化硼乙醚(1.3mL，10mmol)，滴畢室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，加入5mL三乙胺淬滅反應(yīng)，減壓濃縮，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(S)-2-{4-[2-氯-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羥基-6-羥甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-1-甲基-乙酸乙酯49(180mg，白色固體)，產(chǎn)率75.0％。
MS m/z(ESI)498.3[M+18] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.40-7.32(m，3H)，7.16-7.14(dd，2H)，6.87-6.85(dd，2H)，4.16-3.94(m，6H)，3.79-3.73(m，2H)，3.55-3.46(m，2H)，3.38-3.34(m，1H)，2.04(s，3H)，1.48-1.44(d，2H)。
實(shí)施例50 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-甲氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇
第一步 (2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三芐氧基-2-芐氧基甲基-6-{4-氯-3-[4-((S)-2-甲氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-四氫吡喃 將60％氫化鈉與礦物油混合物(56.4mg，1.41mmol)分散于10mL重蒸的四氫呋喃中，攪拌10分鐘，將(S)-1-{4-[2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-四氫吡喃-2-基)-芐基]-苯氧基}-異丙醇49a(450mg，0.563mmol)溶解于5mL四氫呋喃中，室溫下滴入反應(yīng)液中，攪拌反應(yīng)30分鐘，加入碘甲烷(106μL，1.69mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，加入10mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三芐氧基-2-芐氧基甲基-6-{4-氯-3-[4-((S)-2-甲氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-四氫吡喃50a(450mg，無色油狀物)，不經(jīng)分離直接用于下一步反應(yīng)。
MS m/z(ESI)830.6[M+18] 第二步 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-甲氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇 將(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三芐氧基-2-芐氧基甲基-6-{4-氯-3-[4-((S)-2-甲氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-四氫吡喃50a(450mg，0.55mmol)溶解于10mL氯仿中，加入5mL乙硫醇，滴加三氟化硼乙醚(1.4mL，11mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，加入15mL氨水淬滅反應(yīng)，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱層析法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯-3-[4-((S)-2-甲氧基-丙氧基)-芐基]-苯基}-6-羥甲基-四氫吡喃-3，4，5-三醇50(100mg，白色固體)，產(chǎn)率40.1％。
MS m/z(ESI)470.3[M+18] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.41-7.33(m，3H)，7.17-7.15(dd，2H)，6.90-6.88(dd，2H)，4.17-4.04(m，3H)，3.95-3.85(m，3H)，3.81-3.74(m，2H)，3.58-3.34(m，7H)，1.35-1.28(d，3H)。
測試?yán)? 降血糖作用的初步評價(jià) 一、試驗(yàn)?zāi)康? 觀察受試化合物實(shí)施例12、實(shí)施例31和實(shí)施例46與陽性化合物BMS512148相對照，對正常ICR小鼠口服糖耐量的影響，使用血糖儀對給藥給糖2小時(shí)內(nèi)不同時(shí)刻小鼠尾部采血中含糖量進(jìn)行測定并加以分析，初步評價(jià)其在體內(nèi)的降血糖作用。
二、受試化合物 實(shí)施例12化合物，M.W.510.03、批號20080818、純度99.10％； 實(shí)施例31化合物，M.W.511.02、批號20081009、純度95.08％； 實(shí)施例46化合物，M.W 438.90、批號20081225、純度91.49％； 三、受試動物 種屬、品系ICR小鼠 來源購自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動物有限公司，動物生產(chǎn)許可證號SCXK(滬)2008-0016。
體重16～21g 性別雌雄 動物數(shù)40只 飼養(yǎng)條件SPF級動物房飼養(yǎng)，溫度22-24℃，濕度45-80％，光照150-300Lx，12小時(shí)晝夜交替。
四、試驗(yàn)方法 4.1配制方法稱取適量樣品加水配制成0.5mg/ml的水溶液(其中含有5％的DMSO用于助溶) 4.2劑量設(shè)置口服給藥，給藥15min后按2g/kg給予10％的葡萄糖溶液。
4.3.血糖值的測定 按劑量給藥(Blank組給予水)，測定血糖值(-15min)。
給藥15min后按2g/kg給予10％的葡萄糖溶液，并在0、15、30、45、60、120min時(shí)使用羅氏羅康全血糖測定儀測定各小鼠的血糖值。
試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種由通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽或其所有的立體異構(gòu)體
其中
Z選自O(shè)、S、NH或(CH2)n；
R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自氫原子、烷基或芳基，其中所述烷基或芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、硝基、烷氧基或芳基的取代基所取代；
R5、R6、R7、R10和R11各自獨(dú)立選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、CF3、OCF3或鹵素；
R8選自氫原子、烷基或-C(O)Ra；
R9選自烷基或環(huán)烷基，其中所述烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷氧基或-NRbRc的取代基所取代；
Ra選自烷基；
Rb和Rc各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或者雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、烷氧基、氰基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NRbRc、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者
Rb和Rc一起形成一個(gè)4～8元雜環(huán)或橋環(huán)雜環(huán)，其中所述4～8元雜環(huán)或橋環(huán)雜環(huán)內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)N、O或S原子，并且所述4～8元雜環(huán)上任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、烷氧基、氰基、烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；且
n為1，2或3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其所有的立體異構(gòu)體，其中所述化合物選自
3.通式(IB-1)化合物，所述化合物為合成如權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的中間體
其中
Z選自O(shè)、S、NH或(CH2)n；
R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自烷基或芳基，其中所述烷基、芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、硝基、烷氧基或芳基的取代基所取代；且
R5、R6、R7、R10和R11各自獨(dú)立選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、CF3、OCF3或鹵素。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述化合物為
5.一種制備通式(I B-1)化合物的方法，該方法包括
四芐基取代酮與取代硅烷反應(yīng)，生成硅氧基保護(hù)的產(chǎn)物；
將硅氧基保護(hù)的產(chǎn)物與三乙基硅烷和三氟化硼乙醚反應(yīng)，脫保護(hù)基生成通式(IB-1)化合物，
其中Z、R1～R7和R10～R11如權(quán)利要求3中所定義。
6.通式(I A-1)化合物，所述化合物為合成如權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的中間體
其中
Z選自O(shè)、S、NH或(CH2)n；
R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自烷基或芳基，其中所述烷基、芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、硝基、烷氧基或芳基的取代基所取代；
R5、R6、R7、R10和R11各自獨(dú)立選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、CF3、OCF3或鹵素；且
n為1，2或3。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述化合物為
8.一種制備通式(IA-1)化合物的方法，該方法包括
通式(IB-1)化合物在加熱條件下與環(huán)氧化物反應(yīng)，生成通式(IA-1)化合物，
其中Z、R1～R7、R10～R11和n如權(quán)利要求6中所定義。
9.通式(IA-2)化合物，所述化合物為合成如權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的中間體
其中
Z選自O(shè)、S、NH或(CH2)n；
R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自氫原子
R5、R6、R7、R10和R11各自獨(dú)立選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、CF3、OCF3或鹵素；且
n為1，2或3。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述化合物選自
11.一種制備通式(IA-2)化合物的方法，該方法包括
通式(IB-2)化合物在加熱條件下與環(huán)氧化物反應(yīng)，生成通式(IA-2)化合物，
其中Z、R1～R7、R10～R11和n如權(quán)利要求9中所定義。
12.一種制備如權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的方法，該方法包括
通式(IA)化合物與取代胺、醇、醇鈉發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到通式(I)化合物，或者通式(IA)化合物與取代胺、醇、醇鈉發(fā)生親核取代反應(yīng)后，與鹵代烷基反應(yīng)，再脫保護(hù)基得到通式(I)化合物，
其中Z、R1～R11和n如權(quán)利要求1中所定義。
13.一種制備如權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的制備方法，該方法包括
通式(IB)化合物與環(huán)氧化合物進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)得到通式(I)化合物，或者通式(IB)化合物與環(huán)氧化合物進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)后，與酸酐或者鹵代烷基反應(yīng)，再脫保護(hù)基得到通式(I)化合物，
其中Z、R1～R11和n如權(quán)利要求1中所定義。
14.根據(jù)權(quán)利要求1～2任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其所有的立體異構(gòu)體在制備鈉依賴性葡糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑中的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求1～2任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其所有的立體異構(gòu)體在制備用于治療或者延緩下列疾病的發(fā)展或發(fā)作或用于增加高密度脂蛋白的水平的藥物中的用途，其中所述疾病選自糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血癥、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血癥、肥胖癥、高甘油三酯血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥或動脈粥樣硬化或高血壓。
16.一種藥物組合物，所述的組合物包括有效劑量的如權(quán)利要求1～2中任一項(xiàng)所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或其所有的立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的載體。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物在制備用于治療或者延緩下列疾病的發(fā)展或發(fā)作或用于增加高密度脂蛋白的水平的藥物中的用途，其中所述疾病選自糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血癥、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血癥、肥胖癥、高甘油三酯血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥或動脈粥樣硬化或高血壓。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由通式(I)所示的C-芳基葡萄糖苷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其所有的立體異構(gòu)體，其制備方法及其含有該衍生物的藥物組合物，以及作為治療劑特別是作為鈉依賴性葡糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)抑制劑的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。
文檔編號A61P3/04GK101812043SQ20091004635
公開日2010年8月25日 申請日期2009年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月19日
發(fā)明者鄧炳初, 楊方龍, 沈光遠(yuǎn), 王陽, 楊韜, 安百亮, 馮虎, 范江 申請人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司