專利名稱：：阿戈美拉汀的新晶型Ⅵ及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及式阿戈美拉汀N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)]乙酰胺的一種晶型，及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：阿戈美拉汀(agomelatine)，化學(xué)名為N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式(I)所示，商品名Valdoxan。o它具有雙重作用，不僅是褪黑激素能系統(tǒng)受體的激動(dòng)劑，還有拮抗5HLC受體的作用，其性質(zhì)使其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具備活性，尤其在嚴(yán)重抑郁癥、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、飛行時(shí)差引起的失眠和疲勞、食欲紊亂和肥胖癥的治療中具有話性。它是第一個(gè)褪黑激素類抗抑郁藥，能有效治療抑郁癥，改善睡眠參數(shù)和不影響性功能。阿戈美拉汀的制備方法和治療用途在歐洲專利說(shuō)明書(shū)EP0447285中已有報(bào)道。鑒于該化合物的藥學(xué)價(jià)值，獲得純度好、晶形穩(wěn)定且重現(xiàn)性好的該化合物是重要的，使其在制劑方面具有優(yōu)勢(shì)，并且足夠穩(wěn)定可以長(zhǎng)期存儲(chǔ)，且對(duì)溫度、光、濕度或氧氣水平?jīng)]有特定要求。在中國(guó)專利CN200510071611.6、CN200610108396.7、CN200610108394.8、CN200610108395.2說(shuō)明書(shū)中分別公開(kāi)了三種阿戈美拉汀的II、III、IV、V晶及其制備方法。其中晶型II是通過(guò)乙醇與水重結(jié)晶制得。晶形m的制備方法在11(TC加熱阿戈美拉汀直至完全熔化，然后緩慢冷卻直至結(jié)晶得到。晶形IV的制備方法在ll(TC加熱阿戈美拉汀直至完全熔化，然后在50和7(TC之間迅速冷卻，并在70r維持約5小時(shí)直至結(jié)晶得到。晶形V的制備方法:對(duì)阿戈美拉汀進(jìn)行所謂的"高能"機(jī)械研磨制得。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新的阿戈美拉汀的晶型，即晶型VI，該晶型在制劑方面顯示出有價(jià)值的特性。本發(fā)明的另一目的是提供阿戈美拉汀晶型VI的制備方法，該制備方法操作簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好。阿戈美拉汀的晶型，其粉末X射線衍射圖中，在衍射角度26為11.13、11.82、17.49、18.29、19.48、19.72、20.50、21.76、22.54、22.97、24.56、25.36、27.16、31.93度處有主峰。阿戈美拉汀的晶型，其粉末X射線衍射圖中，在有主峰的衍射角度28處對(duì)應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)度(以百分百計(jì))如下表示<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>阿戈美拉汀晶型VI的制備方法，該方法是先將阿戈美拉汀溶于醋酸，然后加入0-25X:的水中，結(jié)晶析出。上述阿戈美拉汀晶型VI的制備方法，加入水中時(shí)最好緩慢加入，具體操作可以采用滴加的方法，并不停的進(jìn)行攪拌，以利于結(jié)晶析出。本發(fā)明所得到的阿戈美拉汀晶型VI，對(duì)其進(jìn)行藥理研究結(jié)果顯示，可用于治療褪黑素能系統(tǒng)疾病，睡眠障礙、緊張、焦慮癥、季節(jié)性情感障礙或嚴(yán)重抑郁癥、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、飛行時(shí)差引起的失眠或疲勞、精神分裂癥、恐懼癥、抑郁癥等。本發(fā)明所提供的阿戈美拉汀晶型VI，可與藥學(xué)上的各種輔料或賦性劑一起制得各種藥物劑型，用于口服或注射使用。本發(fā)明得到了一種新的阿戈美拉汀晶型VI，純度好、晶形穩(wěn)定且重現(xiàn)性好，在制劑方面具有優(yōu)勢(shì)。另外在穩(wěn)定性和溶解度上更優(yōu)于現(xiàn)有的幾種晶型。圖1是本發(fā)明實(shí)施例1所得晶型VI的X射線衍射圖譜。采用BrukerD8ADVANCE儀測(cè)定。測(cè)定條件如下CuKa40Kv40mA為光源，步長(zhǎng)0.02°，掃描速度8°/min，掃描范圍3°80°，室溫。具體實(shí)施方式實(shí)施例1將lg阿戈美拉汀攪拌溶解于4ml醋酸中，緩慢滴加入水80ml中，維持在0。C攪拌3.5小時(shí)，過(guò)濾，固體用水8mW2洗滌，55r下真空干燥至恒重，得到白色固體0.91g。純度99.6%，熔點(diǎn)97-98°C。實(shí)施例2將lg阿戈美拉汀攪拌溶解于4ml醋酸中，緩慢滴加入水80ml中，維持在5"C攪拌3小時(shí)，過(guò)濾，固體用水8mW2洗滌，55"C下真空干燥至恒重，得到白色固體0.90g。純度99.6%，熔點(diǎn)97-98。C。實(shí)施例3將2g阿戈美拉汀攪拌溶解于8ml醋酸中，緩慢滴加入水160ml中，維持在2(TC攪拌3小時(shí)，過(guò)濾，固體用水16ml*2洗滌，55'C下真空干燥至恒重，得到白色固體1.76g。純度99.6%,熔點(diǎn)97-98。C。實(shí)施例2中所得阿戈美拉汀的晶型，其干燥后的粉末狀產(chǎn)品實(shí)測(cè)X射線衍射圖中，晶面間距d、布拉格2e角和相對(duì)強(qiáng)度值為<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>11.827.48117,817.495.06620.718.294.84617.919.484.55366.819.724.49810020.504.32814.521.764.08019.722.543.94122.022.973.86826.224.563.62113.125.363.50916.727.163.28012.231.932.80010.1使用的測(cè)試儀器？實(shí)驗(yàn)結(jié)果測(cè)試-分別將晶型II、III、IV、VI分別放入4(TC的恒溫箱中，放置20天，通過(guò)高效液相色譜法對(duì)這些晶型的穩(wěn)定性進(jìn)行研究。1、樣品純度測(cè)定色譜條件用十八垸基硅垸鍵合硅膠為填充劑；以lOmM/L磷酸緩沖鹽(用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.0)和乙腈體積比為2:7的混合溶液作為流動(dòng)相；柱溫為40°C;檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm。通過(guò)內(nèi)標(biāo)法測(cè)定純度。用流動(dòng)相分別將晶型II、III、IV、VI配置成lmg/mL的溶液，各取10uL注8入液相色譜儀，記錄色譜圖。2、樣品含量測(cè)定測(cè)定方法參考樣品純度測(cè)定的方法，用外標(biāo)法進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表一:表一<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>3、水溶性測(cè)定測(cè)定方法采用HPLC方法，用外標(biāo)法進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果如下表二:表二<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>根據(jù)測(cè)試結(jié)果看到，本發(fā)明的阿戈美拉汀新晶型vt在穩(wěn)定性和溶解度上比現(xiàn)有的幾個(gè)晶型更有優(yōu)勢(shì)。且在制備方法上，也比現(xiàn)有的晶型m、iv、v更有工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。權(quán)利要求1.阿戈美拉汀的晶型，其粉末X射線衍射圖中，在衍射角度2θ為11.13、11.82、17.49、18.29、19.48、19.72、20.50、21.76、22.54、22.97、24.56、25.36、27.16、31.93度處有主峰。2.如權(quán)利要求l所述的阿戈美拉汀的晶型，其粉末X射線衍射圖中，在有主峰的衍射角度29處對(duì)應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)度如下<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>3.如權(quán)利要求1或2所述的阿戈美拉汀晶型的制備方法，該方法是先將阿戈美拉汀溶于醋酸，然后加入0-25"C的水中，結(jié)晶析出。4.如權(quán)利要求3所述的阿戈美拉汀晶型的制備方法，其特征在于是將阿戈美拉汀的醋酸溶液緩慢加入水中，同時(shí)不停攪拌。5.—種藥物組合物，由權(quán)利要求1或2所述的阿戈美拉汀晶型和藥學(xué)上可接受的輔料或賦性劑組成。6.權(quán)利要求1或2所述的阿戈美拉汀晶型在治療褪黑素能系統(tǒng)疾病，睡眠障礙、緊張、焦慮癥、季節(jié)性情感障礙或嚴(yán)重抑郁癥、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、飛行時(shí)差引起的失眠或疲勞、精神分裂癥、恐懼癥、抑郁癥疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明提供了阿戈美拉汀的一種新晶型及其制備方法和應(yīng)用。阿戈美拉汀的晶型粉末X射線衍射圖中，在衍射角度2θ為11.13、11.82、17.49、18.29、19.48、19.72、20.50、21.76、22.54、22.97、24.56、25.36、27.16、31.93度處有主峰。該新的晶型純度好、晶形穩(wěn)定且重現(xiàn)性好，在制劑方面具有優(yōu)勢(shì)。另外在穩(wěn)定性和溶解度上更優(yōu)于現(xiàn)有的幾種晶型。文檔編號(hào)A61P1/00GK101585779SQ200910047329公開(kāi)日2009年11月25日申請(qǐng)日期2009年3月10日優(yōu)先權(quán)日2009年3月10日發(fā)明者雄俞,單漢濱,鵬張,曹旭峰,王胡博,程興棟,蔣旭東,袁哲東,雨黃申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院