專利名稱：非兒茶酚阿撲啡類化合物、其藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非兒茶酚阿撲啡類化合物，這些化合物對(duì)五羥色胺IA受體有較高的 活性，并因此可應(yīng)用于多種治療領(lǐng)域，尤其是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，例如精神分裂癥、 抑郁癥以及抗帕金森氏病藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙等。本發(fā)明還涉及包含上述化合物的藥物組 合物。
背景技術(shù)：
1、五羥色胺IA受體五羥色胺(5-HT)是一種重要的中樞神經(jīng)遞質(zhì)。5-HT的合成、儲(chǔ)存、膜攝取及代謝 與5-HT受體共同構(gòu)成5-HT神經(jīng)系統(tǒng)。目前至少有7種類型的5-HT受體被克隆即5_Η \ 5-ΗΤ7。有的還有幾個(gè)亞型。作用于5-ΗΤ系統(tǒng)的藥物被用于治療精神分裂癥和抑郁癥等多 種精神疾病及肥胖癥、性功能異常等。5-ΗΤ1Α受體是5-ΗΤ受體家族成員之一，是具有7次跨膜結(jié)構(gòu)的G蛋白偶聯(lián)受 體。激活后能引起一系列的生化極連反應(yīng)，其中包括抑制腺苷環(huán)化酶活性，使環(huán)磷酸腺苷 (cAMP)合成減少；激活或抑制磷脂酶C的活性；激活內(nèi)向整流K+通道，引起細(xì)胞超極化，興 奮性降低；激活Na+/H+交換；磷酸化Shc-Grb2-Ras-Raf-MEK通路激活Erkl/Erk2，最終影響 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和細(xì)胞的分裂增殖等。5-HT1A受體mRNA在腦、脾臟、新生兒腎以及胃腸道均有表達(dá)。中樞5_!11^受體在邊 緣腦區(qū)尤其是海馬、大腦皮層以及中縫核分布最為密集，并且可以分為突觸前膜5-!11^受 體和突觸后膜5-HT1A受體，突觸前膜5-HT1A受體主要位于中縫核5-HT能神經(jīng)元的胞體和軸 突處；突觸后膜5-HT1A受體主要位于海馬CAl區(qū)和其他邊緣區(qū)錐體神經(jīng)元。2、抗精神分裂癥藥物和抗抑郁藥物對(duì)5-HT1A受體的作用近年的研究表明，5-HT1A受體激動(dòng)劑能增加前額皮層(mPFC)的多巴胺(DA)釋 放，并協(xié)同增強(qiáng)多巴胺2(D2)受體阻滯劑的DA釋放作用。其中5-HT1A部分激動(dòng)劑丁螺環(huán) 酮(Buspirone)能增加mPFC和邊緣系統(tǒng)(伏隔核)(NAC)的DA釋放，強(qiáng)效5_HT1A激動(dòng)劑 MKC-242還能增強(qiáng)海馬的DA釋放。這些結(jié)果提示5_HT1A受體的激動(dòng)對(duì)調(diào)節(jié)mPFC和NAC的 DA釋放有著關(guān)鍵作用，而這兩個(gè)腦區(qū)是執(zhí)行學(xué)習(xí)、認(rèn)知功能的關(guān)鍵，增加這兩個(gè)腦區(qū)的DA 釋放，對(duì)治療精神分裂癥的陰性癥狀、改善認(rèn)知功能缺損很有意義。由于非經(jīng)典安定劑氯氮平(Clozapine)對(duì)5_HT1A受體有部分激動(dòng)作用，氯氮 平增加中腦皮層通路DA釋放的作用被認(rèn)為很可能是由5-HT1A受體所介導(dǎo)；
滯劑WAY100635能夠減弱氯氮平釋放DA的作用，對(duì)5-HT1A受體部分激動(dòng)劑齊拉西酮(Ziprasidone)和喹硫平(Quetiapine)也有這樣的作用。新的非經(jīng)典安定劑阿立哌唑 (Aripiprazlole)已被證實(shí)是5_HT1A受體部分激動(dòng)劑。以上這些結(jié)果提示非經(jīng)典安定劑調(diào) 制腦內(nèi)的多巴胺能神經(jīng)傳導(dǎo)的作用至少部分是通過(guò)激動(dòng)5-HT1A受體實(shí)現(xiàn)的。臨床研究表 明5-HT1A激動(dòng)劑與經(jīng)典安定劑合用能減少經(jīng)典安定劑在精神分裂癥治療中的錐體外系副 作用。5-HT1A受體激動(dòng)合并D2受體阻滯作用已被認(rèn)為在新一代非經(jīng)典安定劑的開發(fā)中有重要意義。另一方面，選擇性5_HT1a受體激動(dòng)劑的抗焦慮和抗抑郁作用已為臨床研究所證 實(shí)。5-!11^受體激動(dòng)劑作用于背側(cè)中縫核(DRN)密集的突觸前受體后，抑制DRN投射到海 馬的5-HT1A能神經(jīng)放電，減少5-HT的合成與釋放，發(fā)揮其抗焦慮作用；5-HT1A受體激動(dòng)劑作 用于海馬錐體神經(jīng)元的突觸后受體，使cAMP合成減少，干擾信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制了海馬錐 體神經(jīng)元的超極化，產(chǎn)生抗抑郁作用。3、5-HT1A受體與抗帕金森氏病藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙(dyskinesia)
帕金森病(PD)又稱震顫麻痹癥，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見和嚴(yán)重的漸進(jìn)退行性疾病。 在60歲以上人群發(fā)病率達(dá)1.8%。帕金森病的主要病理變化表現(xiàn)為中腦黑質(zhì)(SN)多巴胺 能神經(jīng)元進(jìn)行性變性、死亡；殘存神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性蛋白包涵體(Lewy body, LB)和營(yíng)養(yǎng) 障礙性神經(jīng)突(Lewy neurites)，導(dǎo)致受其支配的紋狀體內(nèi)多巴胺(DA)大量減少。當(dāng)紋狀 體內(nèi)DA含量減少到一定水平時(shí)，黑質(zhì)-紋狀體DA神經(jīng)系統(tǒng)喪失其運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能，出現(xiàn)靜止 性震顫、肌肉僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)反射受損等臨床癥狀，部分病人還伴有抑郁、認(rèn)知缺損 等精神癥狀。臨床上該病目前以左旋多巴替代治療，緩解癥狀為主。但是長(zhǎng)期慢性用藥后 約30%或更多病人出現(xiàn)耐受而對(duì)藥物治療無(wú)反應(yīng)。而且慢性用藥后許多PD病人(40% 60% )出現(xiàn)嚴(yán)重不自主運(yùn)動(dòng)或運(yùn)動(dòng)障礙(dyskinesia)等不良反應(yīng)，病人表現(xiàn)為不自主運(yùn) 動(dòng)，可累及頭面部、四肢和軀干，有時(shí)表現(xiàn)為單調(diào)刻板和不自主動(dòng)作或肌張力障礙，以致不 得不中止治療。因此，發(fā)現(xiàn)能減少運(yùn)動(dòng)障礙的治療方法或藥物是抗PD治療一個(gè)熱點(diǎn)和關(guān) 鍵。運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生機(jī)制還不完全清楚，基底節(jié)區(qū)D1和D2受體功能不平衡被認(rèn)為是其 病理生理學(xué)基礎(chǔ)。除DA外，多種非DA神經(jīng)遞質(zhì)也具有重要作用。5-羥色胺(5-HT)受體在 基底節(jié)有集中分布，5-HT1A受體激動(dòng)劑已被證明有抗運(yùn)動(dòng)障礙作用。例如5-HT1A受體激動(dòng) 劑沙立佐坦(sarizotan)能減輕鼠和猴PD模型的運(yùn)動(dòng)障礙，且已經(jīng)在PD病人上進(jìn)行試驗(yàn) 并有較好抗運(yùn)動(dòng)障礙效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供通式(I)表示的非兒茶酚阿撲啡類化合物、其立體異構(gòu) 體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物。本發(fā)明的另一目的是提供該類化合物在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的 用途。本發(fā)明還一目的是提供一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物組合物，其包含治療有 效量的非兒茶酚阿撲啡類化合物、其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶 劑合物，并包含藥學(xué)上常規(guī)輔劑。本發(fā)明提供如下通式(I)表示的非兒茶酚阿撲啡類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué) 上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物。 其中，為含有1 12個(gè)碳原子的烴基，所述的烴基為飽和或不飽和的直鏈、支鏈或環(huán) 狀烴基，且非必需地被鹵素或芳基取代；例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、 仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、烯丙基、順或反 式-3-碘-烯丙基、炔丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙甲基、環(huán)丁甲基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、 2-氟乙基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基、3，4-二氯-苯基乙基、3-呋喃甲基、2-呋喃甲基、3-四 氫呋喃甲基或2-四氫呋喃甲基等。R2為氫、羥基或含有1 12個(gè)碳原子的烴氧基，其中的烴基為飽和或不飽和的直 鏈、支鏈或環(huán)狀烴基，且非必需地被鹵素或芳基取代；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異 丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、 癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、烯丙氧基、順或反式-3-碘-烯丙氧基、炔丙氧基、環(huán)丙氧 基、環(huán)丁氧基、環(huán)丙甲氧基、環(huán)丁甲氧基、芐氧基、苯乙氧基、苯乙烯氧基、2-氟乙氧基、3-氟 丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3，4_ 二氯-苯基乙氧基、3-呋喃甲氧基、2-呋喃甲氧基、3-四氫 呋喃甲氧基或2-四氫呋喃甲氧基等。父=011或0，且當(dāng)X = 0H時(shí)，R3、R4以及與其直接相連的C不存在，R5以及與其直接相連的 C共同組成C1 C9烷基任選取代的烯丙基，例如烯丙基、2- 丁烯基、3- 丁烯-2-基、 2-甲基烯丙基、2-戊烯基、戊-1-烯-3-基、2-亞甲基丁基、戊-3-烯-2-基、2-甲基 丁 -2-烯基、3-甲基丁烯-2-基、3-甲基丁 -3-烯-2-基、2-甲基丁 -3-烯-2-基、2-己 烯基、己-1-烯-3-基、己-2-烯-4-基、己-3-烯-2-基、2-乙基丁 -2-烯基、2，3- 二甲 基丁-2-烯基、2-亞甲基戊基、2-甲基戊-2-烯基、3-甲基戊-2-烯基、4-甲基戊_2_烯 基、2-甲基戊-3-烯-2-基、3-甲基戊-3-烯-2-基、4-甲基戊-3-烯-2-基、2-庚烯 基、庚-1-烯-3-基、庚-3-烯-2-基、庚-2-烯-4-基、庚-4-烯-3-基、2-亞甲基己基、 2-甲基己-2-烯基、3-甲基己-2-烯基、4-甲基己-2-烯基、5-甲基己-2-烯基、2-甲基 己-3-烯-2-基、3-甲基己-3-烯-2-基、4-甲基己-3-烯-2-基、5-甲基己_3_烯-2-基、 2-甲基己-2-烯-4-基、3-甲基己-2-烯-4-基、4-甲基己-2-烯-4-基、5-甲基 己-2-烯-4-基、2-甲基己-1-烯-3-基、3-甲基己-1-烯-3-基、4-甲基己烯_3_基、 5-甲基己-1-烯-3-基、2-乙基戊-2-烯基、3-乙基戊-2-烯基、2，3_ 二甲基戊-2-烯 基、2，4_ 二甲基戊-2-烯基、3，4_ 二甲基戊-2-烯基、4，4_ 二甲基戊-2-烯基、3-乙基 戊-3-烯-2-基、2，3- 二甲基戊-3-烯-2-基、2，4- 二甲基戊_3_烯-2-基、3，4- 二甲基 戊-3-烯-2-基、2-正丙基丁 -2-烯基、2-異丙基丁 -2-烯基、2-乙基-3-甲基丁 -2-烯 基、2-辛烯基、2-壬烯基、2-癸烯基、2-十一烯基、2-十二烯基等；當(dāng)X = 0 時(shí)，
1)R5以及與其直接相連的C不存在，民和禮以及與其直接相連的C共同組 成C1 C9烷基任選取代的烯丙基或炔丙基，例如2_ 丁烯基、3- 丁烯-2-基、2-甲基 烯丙基、2-戊烯基、戊-1-烯-3-基、2-亞甲基丁基、戊-3-烯-2-基、2-甲基丁 -2-烯 基、3-甲基丁烯-2-基、3-甲基丁-3-烯-2-基、2-甲基丁-3-烯-2-基、2-己烯基、 己-1-烯-3-基、己-2-烯-4-基、己-3-烯-2-基、2-乙基丁 -2-烯基、2，3- 二甲基 丁-2-烯基、2-亞甲基戊基、2-甲基戊-2-烯基、3-甲基戊-2-烯基、4-甲基戊_2_烯 基、2-甲基戊-3-烯-2-基、3-甲基戊-3-烯-2-基、4-甲基戊_3_烯-2-基、2-庚烯 基、庚-1-烯-3-基、庚-3-烯-2-基、庚-2-烯-4-基、庚-4-烯-3-基、2-亞甲基己基、 2-甲基己-2-烯基、3-甲基己-2-烯基、4-甲基己-2-烯基、5-甲基己_2_烯基、2-甲基 己-3-烯-2-基、3-甲基己-3-烯-2-基、4-甲基己-3-烯-2-基、5-甲基己_3_烯-2-基、 2-甲基己-2-烯-4-基、3-甲基己-2-烯-4-基、4-甲基己-2-烯-4-基、5-甲基 己-2-烯-4-基、2-甲基己-1-烯-3-基、3-甲基己-1-烯-3-基、4-甲基己烯_3_基、 5-甲基己-1-烯-3-基、2-乙基戊-2-烯基、3-乙基戊-2-烯基、2，3-二甲基戊-2-烯 基、2，4_ 二甲基戊-2-烯基、3，4_ 二甲基戊-2-烯基、4，4_ 二甲基戊-2-烯基、3-乙基 戊-3-烯-2-基、2，3- 二甲基戊-3-烯-2-基、2，4- 二甲基戊_3_烯-2-基、3，4- 二甲基 戊-3-烯-2-基、2-正丙基丁 -2-烯基、2-異丙基丁 -2-烯基、2-乙基-3-甲基丁 -2-烯 基、2-辛烯基、2-壬烯基、2-癸烯基、2- i^一烯基、2-十二烯基、炔丙基、丁 -3-炔-2-基、 2- 丁炔基、2-甲基丁 -3-炔-2-基、戊-3-炔-2-基、2-戊炔基、己-1-炔-3-基、3-甲 基戊-1-炔-3-基、己-4-炔-3-基、己-3-炔-2-基、4-甲基戊-2-炔基、2-己炔基、 庚-1-炔-3-基、5-甲基己-1-炔-3-基、4-甲基己-1-炔-3-基、3-甲基己-1-炔-3-基、3， 4_二甲基戊-1-炔-3-基、2-甲基己-4-炔-3-基、3-甲基己-4-炔-3-基、庚-4-炔-3-基、 2-甲基己-3-炔-2-基、5-甲基己-3-炔-2-基、庚-3-炔-2-基、4-甲基己_2_炔基、 5-甲基己-2-炔基、2-庚炔基、2-辛炔基、2-壬炔基、2-癸炔基、2-十一炔基、2-十二炔基 等，或2)與R3和R4連接的C、與R5連接的C和0組成呋喃環(huán)或二氫呋喃環(huán)，R3、R4和R5 各自獨(dú)立地為氫或含有1 4個(gè)碳原子的烷基；例如R3、禮和R5可以各自獨(dú)立地為氫、甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基等；但通式⑴表示的非兒茶酚阿撲啡類化合物不為在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)中，為含有1 4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基；R2為氫、羥基或含有1 4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基；X = 0H 或 0，且當(dāng)X = 0H時(shí)，R3、R4以及與其直接相連的C不存在，R5以及與其直接相連的C 共同組成C1 C6烷基任選取代的烯丙基，并更優(yōu)選為C1 C3烷基任選取代的烯丙基，例 如2_ 丁烯基、3- 丁烯-2-基、2-甲基烯丙基、2-戊烯基、戊-1-烯-3-基、2-亞甲基丁基、 戊-3-烯-2-基、2-甲基丁 -2-烯基、3-甲基丁烯-2-基、3-甲基丁 -3-烯-2-基、2-甲基 丁-3-烯-2-基等；
當(dāng)X = 0 時(shí)，1)R5以及與其直接相連的C不存在，民和禮以及與其直接相連的C共同組成C1 C6烷基任選取代的烯丙基或炔丙基，并更優(yōu)選為C1 C3烷基任選取代的烯丙基或炔丙基， 例如2_ 丁烯基、3- 丁烯-2-基、2-甲基烯丙基、2-戊烯基、戊-1-烯-3-基、2-亞甲基丁 基、戊-3-烯-2-基、2-甲基丁 -2-烯基、3-甲基丁烯-2-基、3-甲基丁 -3-烯-2-基、2-甲 基丁 -3-烯-2-基、炔丙基、丁 -3-炔-2-基、2- 丁炔基、2-甲基丁 -3-炔-2-基等；或2)與R3和R4連接的C、與R5連接的C和0組成呋喃環(huán)或二氫呋喃環(huán)，R3、R4和R5 各自獨(dú)立地為氫或含有1 3個(gè)碳原子的烷基，并優(yōu)選為氫或甲基。在本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)的化合物具體為
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構(gòu)體及任何它們的混合物?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)技術(shù)將非對(duì)映異構(gòu)體分離，例如，通過(guò)將通式(I) 表示的化合物或其適宜的鹽或其衍生物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物分步結(jié)晶或?qū)游龇?包括 HPLC)進(jìn)行分離?？捎上鄳?yīng)的光學(xué)純的中間體或通過(guò)拆分制備通式(I)表示的化合物的單 一對(duì)映體，拆分時(shí)可用適宜的手性底物將外消旋混合物進(jìn)行HPLC分離，或者在適當(dāng)時(shí)，通 過(guò)將外消旋混合物與適當(dāng)光學(xué)活性的酸或堿反應(yīng)形成的所述非對(duì)映異構(gòu)體鹽分步結(jié)晶來(lái) 制備通式(I)表示的化合物的對(duì)映體。 本發(fā)明還包括通式(I)表示的化合物的放射標(biāo)記衍生物，這些衍生
含有堿性中心的通式(I)表示的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽例如是與無(wú)機(jī)酸如 鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸，與有機(jī)羧酸(例如檸檬酸(枸櫞酸)、乳酸、蘋果酸、葡糖酸、己 二酸、醋酸、琥珀酸、富馬酸、抗壞血酸和衣康酸等)或與有機(jī)磺酸(例如甲磺酸、苯磺酸 等)形成的無(wú)毒酸加成鹽。通式(I)表示的化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑合物是其與乙醇、異丙醇、乙醚、丙 酮等形成的溶劑合物。此外，本發(fā)明還提供了通式(I)表示的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的 鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物作為人用藥物的用途。本發(fā)明也提供了應(yīng)用通式(I)表示的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物或者包含這種物質(zhì)的藥物組合物，來(lái)制造預(yù)防或治療與五羥色 胺1A受體相關(guān)的疾病，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，例如精神分裂癥、抑郁癥以及抗帕金 森氏病藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙的藥品。本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，例如精神分裂癥、抑郁癥 以及抗帕金森氏病藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙等疾病的方法，它包括給患者服用治療上有效劑量 的通式(I)表示的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物 或包括這類物質(zhì)的藥物組合物。


圖1為IJ、IJ-1和IJ-2在HPLC方法中的保留時(shí)間。圖2為IJ-2的單晶結(jié)構(gòu)。圖3為化合物IJ的5_HT1A受體功能試驗(yàn)。圖4為化合物IJ-1的5_HT1A受體功能試驗(yàn)。圖5為化合物IJ-2的5_HT1A受體功能試驗(yàn)。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。制備實(shí)施例'H-NMR 用 Varian Mercury AMX300 型儀測(cè)定；MS 用 VG ZAB-HS 或 VG-7070 型儀測(cè) 定，除注明外均為EI源(70ev)；所有溶劑在使用前均經(jīng)過(guò)重新蒸餾，所使用的無(wú)水溶劑均 是按標(biāo)準(zhǔn)方法干燥處理獲得；除另有說(shuō)明外，所有反應(yīng)均是在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行并TLC跟蹤， 后處理時(shí)均經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌和無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)程；產(chǎn)品的純化除另有說(shuō)明外均 使用硅膠(200 300目)柱色譜法；其中硅膠(200 300目)由青島海洋化工廠生產(chǎn)， GF254薄層硅膠板由煙臺(tái)江友硅膠開發(fā)有限公司生產(chǎn)?；衔颕A，IB和IC的制備其中，禮與R2定義如上所述，R為C1 C9烷基任選取代的烯丙基或炔丙基。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物IIA(IIB 或 IIC) (0. lOmmol)、RBr (0. 15mmol)、 K2C03(28mg,0. 20mmol)和催化量的KI溶于DMF(5mL)中，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。加入20mL 水，用乙醚(20mLX3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮得到粗 品，柱層析分離純化得目標(biāo)化合物IA(IB或IC)。化合物IIA和化合物IIB代表禮為C1 C4烷基、R2為H的10-羥基阿撲啡類化合 物(例如，化合物IIA可以為10-羥基-N-丙基阿撲啡，化合物IIB可以為10-羥基-N-甲
IIA, IIB或IIC
IA, IB或IC
基阿撲啡)，可由文獻(xiàn)方法制備(Csutoras C, Zhang A, Zhang K, Kula NS, Baldessarini RJ, Neumeyer JL. Synthesis and neuropharmacological evaluation of R(_)-N-alkyl-11-hydroxynoraporphines and their esters. Bioorg Med Chem. 2004,12,3553-3559.)
化合物IIC代表禮為CI C4烷基、R2為CI C4烷氧基的10-羥基阿撲啡類化 合物(例如，化合物lie可以為2-甲氧基-10-羥基-N-甲基阿撲啡)，可由文獻(xiàn)方法制備 (Si, Y. -G. ；Gardner, M. P. ；Tarazi, F. I. ；Baldessarini, R. J. ；Neumeyer, J. L. Synthesis and dopamine receptor affinities of N-alkyl-1l-hydroxy-2-methoxynoraporph ines :N-alkyl substituents determine DjVersus D2 receptor selectivity. J. Med. Chem. 2008，51，983-987.) IA-1，收率為92%。由化合物IIA與烯丙基溴反應(yīng)制得。t-WR(300MHz，⑶Cl3) 8 8. 16 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 20(m，2H)，7. 05(d，1H，J = 7. 5Hz)，6. 91 (t，2H，J = 8.7， 7. 8Hz)，6. 10 (m, 1H)，5. 46 (dd, 1H, J = 17. 4，1. 2Hz)，5. 28 (dm, 1H, J = 10. 2Hz)，4. 61 (m, 2H), 3. 37 (dd, 1H, J = 13. 8,3. 0Hz)，3. 14(m，3H)，2. 92 (m, 1H) ,2. 50 (m,4H)，1. 62 (m, 2H)， 0. 97(t，3H，J = 7. 2Hz)。 IA-2,由化合物IIA與3-溴2-甲基丙烯反應(yīng)制得。匪R(300MHz，CDC13) 8 8. 16 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 18 (m, 2H)，7. 05 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 91 (m, 2H)，5，14 (s, 1H) ,4. 98 (s, 1H) ,4. 55 (d, 1H, J = 12. 6Hz)，4. 45 (d，1H，J = 12. 3Hz)，3. 37 (d，1H，J = 14. 7Hz)，3. 14 (m, 3H)，2. 91 (m, 1H)，2. 76 (dd, 1H, J = 16. 2,3. 9Hz)，2. 51 (m, 3H)，1. 85 (s, 3H)，1. 64 (m, 2H)，0. 97 (t, 3H, J = 7. 2Hz)。 IA-3,由化合物 IIA 與 3-溴丁烯反應(yīng)制得。力-匪R(300MHz，CDC13) 8 8. 16 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 18 (m, 2H)，7. 05 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 91 (m, 2H)，5，14 (s, 1H)，4. 98 (s, 1H)，4. 55 (d, 1H, J = 12. 6Hz)，4. 45 (d, 1H, J = 12. 3Hz)，3. 37 (d, 1H, J = 14. 7Hz)，3. 14 (m, 3H)，2. 91 (m, 1H)，2. 76 (dd, 1H, J = 16. 2,3. 9Hz)，2. 51 (m, 3H)，1. 85 (s,3H)，1. 64 (m, 2H)， 0. 97(t，3H，J = 7. 2Hz)。
IA-4，由化合物 IIA 與 1-溴-3-甲基 _2_ 丁烯反應(yīng)制得。iH-WRGOOMHz，CDC13) 8 8. 16 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 19 (m, 2H)，7. 04 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 91 (dd, 2H，J = 7. 2， 2. 1Hz)，5. 53 (m, 1H)，4. 60 (m, 2H)，3. 37 (dd, 1H, J = 12. 3,2. 4Hz)，3. 14 (m, 3H)，2. 91 (m, 1H) ,2. 76 (dd, 1H, J = 15. 9,5. 4Hz)，2. 50 (m, 3H)，1. 78(s，3H)，1. 73(s，3H)，1. 64(m，2H)， 0. 97(t，3H，J = 7. 5Hz)。 IA-5,由化合物 IIA 與 1-溴-2-丁烯反應(yīng)制得。iH-WRQOOMHz，CDC13) 8 8. 16 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 19 (m, 2H)，7. 05 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 92 (d, 2H, J = 7. 5Hz)，5. 76 (m, 2H)，4. 67 (m, 2H)，3. 37 (dd, 1H, J = 3. 0，13. 5Hz)，3. 14 (m, 3H)，2. 93 (m, 1H)，2. 76 (m, 1H)， 2. 50 (m, 3H)，1. 74 (d, 3H, J = 5. 4Hz)，1. 61 (m, 2H)，0. 98 (t, 3H, J = 7. 2Hz)。 IA-6，由化合物 IIA 與炔丙基溴反應(yīng)制得。t-WR(300MHz，CDC13) 8 8. 10 (d，1H， J = 7. 5Hz)，7. 20 (m, 2H)，7. 05 (t, 1H, J = 6. 9Hz)，6. 97 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，4. 74 (m, 2H)， 3. 36 (d, 1H, J = 13. 5,3. OHz)，3. 14 (m, 3H)，2. 91 (m, 1H)，2. 76 (m, 1H)，2. 50 (m, 4H)，1. 61 (m, 2H)，0. 97(t，3H，J = 7. 5Hz)。 IA-7，由化合物 IIA與 1-溴-2-丁炔反應(yīng)制得。1H_NMR(300MHz，CDC13) 8 8. 11 (d， 1H, J = 7. 8Hz)，7. 20(m，2H)，7. 04(dd，2H，J = 7，2，1，2Hz)，6. 94 (d，1H，J = 7. 5Hz)， 4. 70 (m, 2H)，3. 36 (d, 1H, J = 12. 6,1. 2Hz)，3. 14 (m, 3H)，2. 91 (m, 1H)，2. 75 (m, 1H)，2. 50 (m, 3H)，1. 85 (t, 3H, J = 2. 1Hz)，1. 61 (m, 2H)，0. 96 (t, 3H, J = 7. 5Hz)。
15
IB-1，由化合物IIB與烯丙基溴反應(yīng)制得。力-匪R(300MHz，CDC13) 8 8. 19 (d，1H， J = 7. 8Hz)，7. 20 (m, 2H)，7. 06 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 91 (m, 2H)，6. 10 (m, 1H)，5. 49 (m, 1H)， 5. 43 (m, 1H)，4. 61 (m, 2H)，3. 13 (m, 4H)，2. 76 (dd, 1H, J = 16. 2,2. 4Hz)，2. 56 (m, 5H)。
IB-2,由化合物IIB與炔丙基溴反應(yīng)制得，未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。 1(，由化合物11(與烯丙基溴反應(yīng)制得。111-匪1 (3001泡，0)(13) 8 7. 85(d, 1H,J = 2. 4Hz)，7. 17 (t, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 91 (d, 1H, J = 2. 1Hz)，6. 89 (d, 1H, J = 3. 6Hz)，6. 62 (d, 1H, J = 2. 7Hz)，6. ll(m，lH)，5. 47(m，lH)，5. 29(m，lH)，4. 61(m，lH)，3. 81(s，3H)，3. 10 (m, 4H)，2. 60 (m, 6H)?；衔颕D/E/F的制備 其中，和R2的定義同上；R和R’為C1 C9烷基任選取代的烯丙基。將化合物IA/B/C(0. lmmol)溶于2mL 二乙基苯胺中，加熱回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至 室溫后柱層析分離純化得目標(biāo)化合物ID/E/F。
；ID-1,由化合物 IA-1 制得。MS (EI)319(M+) ；1H_WR(300MHz，CDC13) 6 7. 90 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，7. 22 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 07 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，7. 00 (d, 1H, J = 7. 5Hz)， 6. 84 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 05 (m, 1H)，5. 66 (brs, 1H)，5. 18 (m, 2H)，3. 46 (d, 2H, J = 6. 3Hz)， 3. 3d (dd, 1H, J = 13. 8,3. 0Hz)，3. 14 (m, 3H)，2. 91 (m, 1H)，2. 77 (dd, 1H, J = 16. 5,4. 2Hz)， 2. 49(m，4H)，1. 65(m，2H)，0. 97(t，3H，J = 7. 2Hz) ； 13C-NMR(75MHz, CDC13) 8 151. 0,136. 6, 136. 6，135. 9，133. 9，131. 6，129. 0，125. 2，124. 1,121. 7，120. 3,116. 5,59. 7,56. 4,48. 9， 35. 4,35. 0,29. 3，19. 4，12. 1。 ID-2,由化合物 IA-2 制得。t-WR(300MHz，CDC13) 8 7. 99 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 22(t，lH，J = 7. 8Hz) ,7. 06 (d, 1H, J = 7. 8Hz) ,6. 98 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，6. 83 (d，1H， J = 7. 2Hz)，4. 93 (d, 2H, J = 8. 1Hz)，3. 43 (d, 2H, J = 7. 5Hz)，3. 36 (dd, 1H, J = 10. 8， 2. 1Hz)，3. 14 (m, 3H)，2. 91 (m, 1H)，2. 75 (dd, 1H, J = 16. 8,5. 7Hz)，2. 49 (m, 3H)，1. 77 (s, 3H)，1. 62 (m, 2H)，0. 97 (t, 3H, J = 7. 2Hz)。 ID-3,由化合物 IA-5 制得。t-WR(300MHz，CDC13) 8 7. 91 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 38 (t, 1H, J = 7. 5Hz)，7. 04 (m, 2H)，6. 87 (dd, 1H，J = 2. 7，1. 8Hz)，6. 05 (m, 1H)，5. 92 (brs, 1H)，5. 19 (m, 2H)，3. 90 (m, 1H)，3. 18 (dd, 1H, J = 9. 3，1. 8Hz)，3. 08 (m, 3H)，2. 91 (m, 1H)， 2. 78 (m, 1H)，2. 50 (m, 3H)，1. 62 (m, 2H)，1. 43 (dd, 3H, J = 6. 9,3. OHz)，0. 97 (t,3H, J = 7. 5Hz)。
IE,由化合物 IB-1 制得。t-WR (300MHz，CDC13) 8 7. 95 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，7. 25 (t, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 07 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，7. 00 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，6. 83 (d, 1H, J =7. 8Hz)，6. 05 (m, 1H)，5. 19 (m, 2H)，3. 46 (d, 2H, J = 6. 0Hz)，3. 12 (m, 4H)，2. 75 (d, 1H, J = 16. 5)，，2. 56 (m, 5H)。
IF,由化合物 IC 制得。^-WR (300MHz，CDC13) 8 7. 59 (d, 1H, J = 2. 4Hz) ,6. 99 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 82 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 60 (d, 1H, J = 2. 1Hz)，6. 05 (m, 1H)，5. 19 (m, 2H)， 3. 82(s，3H)，3. 46(d，2H，J = 6. 3Hz)，3. ll(m，4H)，2. 71 (d, 1H, J = 16. 5Hz)，2. 56 (m, 5H)?；衔颕G/H的制備 其中，隊(duì)和R2定義同上；R為含有C1 C9烷基任選取代的炔丙基；R3和R5各自 獨(dú)立地為氫或含有1 4個(gè)碳原子的烷基。將化合物IA/B(0. lmmol)和催化量的氟化銫溶于2mL 二乙基苯胺中，加熱回流反
應(yīng)3小時(shí)，冷卻至室溫后柱層析分離純化得目標(biāo)化合物IG/H。 IG-1,由化合物 IA-6 制得。MS(EI-HR)317. 1773 (M+) ；1H_WR(300MHz，CDC13) 8 8. 31 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 32(t，2H，J = 7. 5Hz)，7. 11 (dd, 1H, J = 7. 8,4. 8Hz)， 6. 39 (d, 1H, J = 1. 2Hz)，3. 36 (d, 1H, J = 13. 8,4. 2Hz)，3. 20 (m, 3H)，2. 96 (m, 1H)，2. 78 (m, 2H)，2. 52(m，5H)，1. 64(m，2H)，0. 99(t，3H，J = 7. 5Hz) ； 13C-NMR(75MHz, CDC13) 8 155. 0, 151. 4，134. 7，133. 6，131. 2，130. 9，129. 1，127. 9，126. 4，125. 1，123. 0，118. 8，102. 6,59. 6， 56. 4. 49. 3，34. 2，29. 3，19. 4，14. 2，12. 1。
IG-2,由化合物 IA-7 制得。MS(EI-LR) 331(M+) ；1H_WR(300MHz，CDCl3) δ 8. 31 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，7. 29 (m, 2H)，7. 13 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 09 (d, 1H, J = 7. 5Hz)， 3. 21 (dd, 1H, J = 10. 5,3. 9Hz)，3. 20 (m, 3H)，2. 97 (m, 1H)，2. 80 (m, 2H)，2. 52 (m, 2H)， 2. 44 (s，3H)，2，17 (s, 3H)，1. 64 (m, 2H)，0. 98 (t, 3H, J = 7. 5Hz)。
IIH,由化合物 IB-2 制得。MS (EI-HR) 289. 1441 (M+) ；1H-匪R(300MHz，CDCl3) δ 8. 33 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 33 (m，2H)，7. 11 (dd，1H，J = 7. 8,0. 6Hz) ,6. 39 (d, 1H, J = 1. 2Hz)，3. 27 (m, 3H)，3. 10 (m, 1H)，2. 80 (t, 1H, J = 14. 7Hz)，2. 59 (m, 4H)，2. 52 (d, 3H, J = 0. 9Hz) ； 13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ 155. 1，151. 4，134. 0，133. 1,130. 9，130. 7，129. 1，127. 9， 126. 6，125. 3，123. 1，118. 9，118. 6，102. 6,62. 3,53. 3. 44. 0,34. 2,29. 1，14. 2?；衔颕I/J/K的制備
方法1 IG或舊5 I丨或U其中，H民和1 5的定義同上。將化合物IG/H(20mg)溶于無(wú)水乙醇中，加入Pd/C (4mg)，氫氣置換3次，在50°C下 反應(yīng)過(guò)夜。過(guò)濾，除去溶劑，得粗品。柱層析分離純化得目標(biāo)化合物II/J。方法2:
XpQ、Rl HBr/AcOH
hJXSj δ
ID, IE或IFR5 II, IJ或IK
其中，Rp R2、R’、R3和R5的定義同上，R4為氫或含有1 4個(gè)碳原子的烷基。將化合物ID/E/F(0. lmmol)溶于乙酸與氫溴酸(4mL 2mL)，加入回流反應(yīng)過(guò)夜。 除去溶劑，濃氨水調(diào)至堿性，用二氯甲烷(20mLX3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌， 無(wú)水硫酸鈉干燥。除去溶劑，柱層析分離純化得目標(biāo)化合物II/J/K。 11-1，由化合物 ID-I 或 IG-I 制得。MS (EI) 319 (M+) ；1H_WR(300MHz，CDCl3) δ 8. 09 (d, 1H, J = 8. 7Hz)，7. 22 (t, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 02 (m, 2H)，6. 76 (d, 1H, J = 7. 2Hz)，
5.09 和 4. 96 (m, 1H, 1 1) ,3. 30 (m, 5H)，3. 82 (m, 3H)，2. 55 (m, 3H)，1. 62 (m, 2H)，1. 62 和 1.44(d，2H，J = 6·3Ηζ，1 1)，0. 97 (t，3Η，J = 7. 5Hz) ；13C-NMR(75MHz, CDCl3) δ 156. 3, 156. 3，136. 0，134. 3，133. 1, 131. 5,131. 4，127. 4，126. 8，126. 5，126. 1, 125. 1, 125. 0， 123. 4，123. 3，120. 0,117. 6,80. 1,79. 6,59. 6,59. 6,56. 4,49. 2,36. 8,36. 734. 3,29. 3， 22. 0,22. 0，19. 4，12. 1 ；元素分析(C22H25NO · 1/3Η20)計(jì)算值:C，81. 19 ；Η，7· 95 ；Ν，4· 30 ；實(shí) 測(cè)值:C,81. 43 ；H, 7. 82 ；N, 4. 06。 11-2，由化合物 ID-2 制得。MS (EI) 333 (M+) ；1H_WR(300MHz，CDCl3) δ 8. 15(d，lH，J =7. 8Hz)，7. 22 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 02 (m, 2H)，6. 77 (d, 1H, J = 7. 2Hz)，3. 47 (dd, 1H, J = 14. l，3.0Hz)，3.05(m，6H)，2.61(m，4H)，1.62(m，5H)，1.48(s，3H)，0.99(t，3H，J = 7. 5Hz)； 13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ 55. 8，136. 0，134. 4，133. 0，131. 6，127. 3，126. 7，126. 1,125. 1， 123. 5，119. 6，117. 6,86. 9,59. 6,56. 4,49. 2,42. 7,34. 5,29. 3,28. 5,28. 3，19. 4，12. 1 ；元素 分析(C23H27NO · 2/7Η20)計(jì)算值:C,81. 58 ；H,8. 21 ；N,4. 14 ；實(shí)測(cè)值=C,81. 58 ；H,8. 23 ；N, 3. 79。 11-3，由化合物 ID-3 或 IG-2 制得。MS (EI-HR) 333. 2087 (M+) ；1H-匪R(300MHz， CDCl3) δ 8. 16 和 8. 09 (d, 1H, J = 7. 8Hz，1 1)，7. 25 (t, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 00 (m, 2H)，
6.80(d，1H，J = 7. 2Hz)，5. 06，4. 92，4. 54 和 4. 38(m，1H，1. 5 1. 7 1 1. 3), 3. 45 (m,1H)，3· 15(m，4H)，2· 93 (m, 1Η)，2· 76 (dd, 1Η, J = 16. 2,6. 3Ηζ)，2· 54(m，3H)，1. 64 (m, 2Η)，
1.59 禾口 1. 48(dd，3H，J = 6. 3，3. 9Hz，1 1)，1. 34 和 1. 21 (dd，J = 8. 1，6. 9Ηζ，1 1)， 0. 98(t，3H，J = 7. 5Hz) ； 13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ 156. 0，155. 7，136. 0，134. 3，133. 1， 133. 0，132. 8，132. 3，131. 5，131. 4，127. 3，126. 2，125. 1，122. 6，122. 5，122. 2，122. 0， 120. 1，117. 6,87. 8,87. 5,82. 9,82. 7,72. 8,59. 7,59. 6,59. 5,56. 3,49. 2,43. 5,43. 4,38. 9， 38. 8,34. 5,29. 7,29. 2,20. 5，19. 3，18. 6，17. 9，15. 6，14. 6，12. 1。 IJ,由化合物 IE 或 IH 制得。MS(EI) 291 (M+) ；1H_WR(300MHz，CDCl3) δ 8. 09 (d, 1H, J = 8. 7Hz)，7. 22 (t, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 02 (m, 2H)，6. 76 (d, 1H, J = 7. 2Hz)，5. 09 和 4. 96 (m, 1H, 1 1)，3. 30 (m, 5H)，3. 82 (m, 3H)，2. 55 (m, 4H)，1. 62 和 1. 44 (d, 2H, J = 6. 3Hz, 1 1) ； 13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ 156. 4，156. 3，135. 6，133. 6，132. 6，131. 3，131. 2，127. 3， 126. 8，126. 6，126. 3，125. 2，125. 1,123. 4，123. 3，120. 0，117. 4,80. 1,79. 6,62. 2,53. 3， 44. 0,36. 8,36. 734. 4,29. 1,22. 0,21. 9 ；元素分析(C20H21NO · 0. 4CF3C00H · 1. 5H20)計(jì)算值 C, 68. 39 ；H, 7. 15 ；N, 3. 99 ；實(shí)測(cè)值C，68. 81 ；H, 7. 15 ；N, 3. 44。 IK,由化合物 IF 制得。MS (EI-HR) 307. 1561 (M+) ；1H-匪R(300MHz，CDCl3) δ 7. 63 (dd, 1H, J = 10. 8Hz，2. 1Hz)，6. 97 (d, 1H, J = 5. 1Hz)，6. 72 (d, 1H, J = 7. 2Hz)，6. 45 (d, 1H, J =
2.1Hz)，4· 96 (m, 1H)，3. 18(m，5H)，2· 70 (m, 7H)，1. 55 和 1. 39(d，2H，J = 6. 3Hz, 1. 2 1)； 13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ 159. 1,158. 2，134. 9，133. 6，132. 6，130. 1,129. 9，126. 1,122. 1， 120. 0,117. 9,117. 8,115. 7,115. 0,82. 3,82. 0,64. 3,54. 4,42. 4,37. 9,37. 8,33. 2,31. 2， 27. 7,22. 7?；衔颕J-1/IJ-2的制備將化合物IJ利用手性O(shè)D柱(25X0. 46cm, Daicel，日本)，流動(dòng)相為正己烷異 丙醇二乙胺=99 1 0. 1，流速為l.Oml/min，分離得到化合物IJ-I和IJ-2。其中， U-I的保留時(shí)間為約10. 1分鐘，IJ-2的保留時(shí)間為約11. 3分鐘。 IJ-1。MS(EI) 291 (M+) ；1H_WR(300MHz，CDCl3) δ 8. 13 (d, 1H, J = 7. 8Hz), 7. 26 (t, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 03 (t, 2H, J = 7. 8Hz)，6. 76 (dd, 1H, J = 7. 5,0. 9Hz)，4. 97 (m, 1H, 1)， 3. 30 (m, 5H)，3. 82 (m, 3H)，2. 88 (m, 1H)，2. 70 (m, 2H)，2. 58 (m, 4H)，1. 62 (d, 2H, J = 6. 3Hz)； 13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ 156. 4，135. 6，133. 6，132. 6，131. 2，127. 3，126. 8，126. 3，125. 1， 123. 4,123. 3,120. 0,117. 4,80. 1,62. 2,53. 3,44. 0,36. 8,34. 4,29. 1,21. 9 ；元素分析 (C20H21NO · 0. 4CF3C00H · 1. 5H20)；計(jì)算值:C，68. 39 ；H, 7. 15 ；N, 3. 99 ；實(shí)測(cè)值:C，68. 81 ；H, 7. 15 ；N，3. 44。[aD] = -30 (c 0.071，乙醇)。IJ-2 MS (EI) 291 (M+) ；1H-NMR (300MHz，CDCl3) δ 8. 16 (d, 1H, J = 7. 5Hz), 7. 24(t, 1H, J = 7. 8Hz)，7· 02(t，2H，J = 7. 8Hz)，6· 76 (dd, 1H, J = 7. 5，1. 2Hz)， 5. 09 (m, 1H, 1)，3. 12 (m, 4H)，2. 78 (m, 3H)，2. 58 (m, 4H)，1. 44 (d, 2H, J = 6. 3Hz, 1 1)； 13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ 156. 3，135. 7，133. 7，132. 7，131. 3，127. 3，126. 6，126. 3，125. 2， 123. 4,123. 3,120. 0,117. 4,79. 6,62. 2,53. 3,44. 0,36. 7,34. 4,29. 1,22. 0 ；元素分析 (C20H21NO · 0. 4CF3C00H · 1. 5H20)；計(jì)算值:C，68. 39 ；H, 7. 15 ；N, 3. 99 ；實(shí)測(cè)值:C，68. 81 ；H, 7. 15 ；N, 3. 44。[ a D] = -109 (c 0. 075，乙醇)。IJ、IJ-I和IJ-2在HPLC方法中的保留時(shí)間如圖1。X-單晶衍射實(shí)驗(yàn)測(cè)試儀器德國(guó)布魯克公司Smart APEX單晶X射線衍射儀；測(cè)試 條件=Mo-Ka射線(λ = 0.071073nm)，50kV，150mA，石墨單色器，20°C ；晶體形狀斜方狀， 0. 411X0. 369X0. 237mm ；分析軟件APEX 軟件包。IJ-2的單晶系在二氯甲烷中制得。經(jīng)過(guò)單晶結(jié)構(gòu)分析，IJ-2樣品分子式為 C2tlH21NO,分子量為 291. 38，晶體學(xué)參數(shù)正交，空間群 P2 (1) 2 (1) 2 (1)，a = 0. 7983 (3) nm，b =1. 2721(4) nm, c = 1. 5432 (5) nm, ν = 1. 5670 (8) nm3, P=L 235g/cm3，數(shù)據(jù)收集范圍 2. 07 26. 00°，獨(dú)立衍射點(diǎn)數(shù)為8585，觀察點(diǎn)數(shù)為1782。通過(guò)分析該化合物的鍵長(zhǎng)、鍵角 等的各項(xiàng)參數(shù)得到IJ-2分子的單晶結(jié)構(gòu)如圖2。試驗(yàn)實(shí)施例通過(guò)下面藥理實(shí)驗(yàn)闡述本發(fā)明包括的化合物在五羥色胺IA受體上的生物活性(1)藥物配制5-HT1A受體陽(yáng)性藥物5-羥色胺(5-hydroxytryptamine)用去離子水溶解至 0. 01mol/L ；受試藥物用DMSO溶解至0. 01mol/L,然后均用去離子水稀釋至10 μ mol/L。(2)實(shí)驗(yàn)材料5-HT1A受體同位素配基[3H]8-0H_DPAT ；GF/C玻璃纖維濾紙；脂溶性閃爍液；CHO 細(xì)胞表達(dá)的5-HT1A受體蛋白。(3)實(shí)驗(yàn)方法粗篩測(cè)定每個(gè)化合物10 μ mol/L濃度對(duì)[3H] 8-OH-DPAT與5_HT1A受體結(jié)合的競(jìng) 爭(zhēng)抑制率；抑制率高于90%的化合物進(jìn)行一系列濃度的受體結(jié)合試驗(yàn)，確定半數(shù)抑制量(IC5tl，抑制50% [3H]8-OH-DPAT與5-HT1A受體結(jié)合所需化合物濃度)和抑制率常數(shù)(Ki)。 每濃度測(cè)定兩副管，每個(gè)化合物進(jìn)行兩次獨(dú)立試驗(yàn)。抑制率和抑制率常數(shù)結(jié)果見表1和表 2。表1阿撲啡類化合物對(duì)5-HT1A受體的親和力 表2部分阿撲啡類化合物對(duì)五羥色按1A受體的&
此外，對(duì)化合物IJ及其異構(gòu)體IJ-1和IJ-2進(jìn)行了 5_HT1A受體功能試驗(yàn)(1)實(shí)驗(yàn)材料[35S]GTP y S ；GF/C玻璃纖維濾紙；脂溶性閃爍液；CH0細(xì)胞表達(dá)的5_HT1A受體蛋 白。Gpp (NH) p (三磷酸鳥嘌呤的非水解類似物)，OTP，懸浮緩沖液(RB緩沖液)。(2)實(shí)驗(yàn)方法細(xì)胞用50mM Tris，pH 7. 4，破細(xì)胞，1000 X g，4°C離心 10 分鐘，上清再 36000 X g， 4°C離心30分鐘，保留沉淀即細(xì)胞膜，用50mM Tris, pH 7. 4懸浮，BCA法測(cè)蛋白濃度。GTP y S結(jié)合實(shí)驗(yàn)在100 u 1緩沖體系中進(jìn)行，每管10 u g蛋白，反應(yīng)緩沖液為50mM Tris,pH7. 4,5mM MgCl2, ImM EDTA, lOOmM NaCl, ImM DTT，pH7. 5。反應(yīng)體系含 40 ii M GDP，非 特異管加入100 u M Gpp (NH)p，測(cè)試管加入不同濃度受試藥物。各管加入0. lnM[35S]GTP y S， 置于30°C水浴反應(yīng)30min。取出置冰上中止反應(yīng)，經(jīng)GF/C膜過(guò)濾，烘干后置于0. 5ml EP管 中，加入500iU脂溶性閃爍液，用MicroBeta液閃儀測(cè)放射強(qiáng)度。每個(gè)濃度三復(fù)管，進(jìn)行至 少2次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)。計(jì)算公式為[35S]GTPyS結(jié)合率(％高于基礎(chǔ)值)=100X (樣品放射強(qiáng)度-基礎(chǔ) 放射強(qiáng)度)/ (基礎(chǔ)放射強(qiáng)度_非特異放射強(qiáng)度)％用軟件擬合濃度_效應(yīng)曲線并得出EC5Q或IC5Q值。其結(jié)果見圖3、圖4和圖5。通過(guò)5_111^受體功能試驗(yàn)我們發(fā)現(xiàn)IJ和IJ-1是5_111^受體拮抗劑，其IC5(1分別 為 0. 227 ii M 和 0. 027 y M。而 IJ-2 是 5_HT1A 受體激動(dòng)劑，其 EC50 是 0. 055 u M。通過(guò)上述藥理活性數(shù)據(jù)表明在通式(I)中，當(dāng)X = 0時(shí)，對(duì)五羥色胺1A的親和力 都較好；而當(dāng)X = 0H時(shí)，對(duì)五羥色胺1A的親和力都較差。而隊(duì)的碳鏈的長(zhǎng)度對(duì)五羥色胺 1A的親和力有影響，其中甲基的活性最好。當(dāng)R2為不同取代基時(shí)，對(duì)五羥色胺1A的親和力影響較小。
權(quán)利要求
通式(I)表示的非兒茶酚阿撲啡類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其中，R1為含有1～12個(gè)碳原子的烴基，所述的烴基為飽和或不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基，且非必需地被鹵素或芳基取代；R2為氫、羥基或含有1～12個(gè)碳原子的烴氧基，其中的烴基為飽和或不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基，且非必需地被鹵素或芳基取代；X＝OH或O，且當(dāng)X＝OH時(shí)，R3、R4以及與其直接相連的C不存在，R5以及與其直接相連的C共同組成C1～C9烷基任選取代的烯丙基；當(dāng)X＝O時(shí)，1)R5以及與其直接相連的C不存在，R3和R4以及與其直接相連的C共同組成C1～C9烷基任選取代的烯丙基或炔丙基，或2)與R3和R4連接的C、與R5連接的C和O組成呋喃環(huán)或二氫呋喃環(huán)，R3、R4和R5各自獨(dú)立地為氫或含有1～4個(gè)碳原子的烷基；但通式(I)表示的非兒茶酚阿撲啡類化合物不為F2009100482145C0000011.tif,F2009100482145C0000012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非兒茶酚阿撲啡類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的 鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其特征在于，通式(I)中，R1為含有1 4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基；R2為氫、羥基或含有1 4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的非兒茶酚阿撲啡類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的 鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其特征在于，通式(I)中，當(dāng)X = OH時(shí)，R3、R4以及與其直接相連的C不存在，R5以及與其直接相連的C共同組成 Cl C6烷基任選取代的烯丙基； 當(dāng)X = 0時(shí)，DR5以及與其直接相連的C不存在，R3和R4以及與其直接相連的C共同組成Cl C6 烷基任選取代的烯丙基或炔丙基，或2)與R3和R4連接的C、與R5連接的C和0組成呋喃環(huán)或二氫呋喃環(huán)，R3> R4和R5各自 獨(dú)立地為氫或含有1 3個(gè)碳原子的烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的非兒茶酚阿撲啡類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其特征在于，通式(I)中，當(dāng)X = OH時(shí)，R3、R4以及與其直接相連的C不存在，R5以及與其直接相連的C共同組成 Cl C3烷基任選取代的烯丙基， 當(dāng)X = 0時(shí)，DR5以及與其直接相連的C不存在，R3和R4以及與其直接相連的C共同組成Cl C3 烷基任選取代的烯丙基或炔丙基，或2)與R3和R4連接的C、與R5連接的C和0組成呋喃環(huán)或二氫呋喃環(huán)，R3> R4和R5各自 獨(dú)立地為氫或甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的非兒茶酚阿撲啡類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的 鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其特征在于，所述化合物具體為
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的非兒茶酚阿撲啡類化合物或其立體異構(gòu)體、藥 學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是通 式(I)表示的非兒茶酚阿撲啡類化合物與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、 葡糖酸、己二酸、醋酸、琥珀酸、富馬酸、抗壞血酸、衣康酸、甲磺酸或苯磺酸形成的鹽。
7.權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的非兒茶酚阿撲啡類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上 可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物在制備預(yù)防或治療與五羥色胺IA受體相關(guān)疾病的 藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述的與五羥色胺IA受體相關(guān)的疾病為 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病為精神分裂癥、 抑郁癥或抗帕金森氏病藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙。
10.一種對(duì)五羥色胺IA受體具有活性的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物包含 治療有效量的通式(I)表示的非兒茶酚阿撲啡類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的 鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及非兒茶酚阿撲啡類化合物、其藥物組合物及其用途，具體涉及通式(I)表示的非兒茶酚阿撲啡類化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物及其醫(yī)學(xué)用途。該化合物可用于預(yù)防或治療與五羥色胺1A受體相關(guān)的疾病，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是精神分裂癥、抑郁癥以及抗帕金森氏病藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙。本發(fā)明還涉及包含上述化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/473GK101845018SQ20091004821
公開日2010年9月29日 申請(qǐng)日期2009年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月26日
發(fā)明者劉志禮, 張海, 張翱, 鎮(zhèn)學(xué)初 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所