專利名稱：一種抗感染性休克的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物組合物領(lǐng)域，特別涉及一種藥物組合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
感染性休克可見(jiàn)于各種微生物引起的敗血癥(故又稱敗血癥休克)，特別是革蘭 氏陰性細(xì)菌的感染，由內(nèi)毒素引起的休克(內(nèi)毒素性休克)。內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁 上的一種脂多糖(Lipoply Saccharide)和微量蛋白(Protein)的復(fù)合物。內(nèi)毒素休克，是 指大量?jī)?nèi)毒素作用于機(jī)體的免疫系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)，超過(guò)機(jī)體各自衛(wèi)系統(tǒng)的清除能力，產(chǎn)生 大量生物活性物質(zhì)，如腫瘤壞死因子a、白細(xì)胞介素1、組胺和激肽等，導(dǎo)致機(jī)體微循環(huán)紊 亂和凝血功能障礙，出現(xiàn)一系列臨床癥狀?，F(xiàn)有技術(shù)中，治療感染性休克(內(nèi)毒素休克)的藥物眾多。毒蕈堿受體阻斷劑在臨 床上被用于治療循環(huán)性休克，特別是感染性休克，如用山莨菪堿治療爆發(fā)型流行性腦脊髓 膜炎禾口中毒性細(xì)菌性病疾等(Wang S. T. , Kuo N. L. ，Experience in emergency treatment of shock due to infection. Chin. Med. J. 1978，6 :497_500)，其治療內(nèi)毒素休克的常規(guī)劑 量為感染早期lmg/kg，中期l-2mg/kg，晚期2-3mg/kg，靜脈點(diǎn)滴小壺入，每間隔10-15分 鐘給藥一次；其副作用主要表現(xiàn)為口干、面紅、輕度擴(kuò)瞳、視近物模糊等，個(gè)別患者有心率加 快及排尿困難。膽堿脂酶抑制劑常用來(lái)治療腸穿孔誘導(dǎo)的急性腹膜炎模型，但會(huì)引起乙酰膽堿蓄 積導(dǎo)致心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的副作用(Hofer S.，Eisenbach C.，Lukic I. K. , Schneider L. , Bode K. , Brueckmann M. , Mautner S. , ffente M. N. , Encke J. , Werner J. , Dalpke A. H. , Stremmel ff. , Nawroth P. P., Martin E. , Krammer P. H. , Bierhaus A. , ffeigand M. A. , Pharmacologic cholinesteraseinhibition improves survival in experimental sepsis. Crit. Care. Med. 2008，36 (2) 404-408)。但是，毒蕈堿受體阻斷劑和膽堿脂酶抑制劑聯(lián)合使用的藥物組合物尚未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服了現(xiàn)有的毒蕈堿受體阻斷劑治療內(nèi)毒素休克 時(shí)，藥物的用藥劑量大且副作用多，或者膽堿脂酶抑制劑會(huì)引起乙酰膽堿蓄積導(dǎo)致心血管 系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)等的缺陷，提供了一種具有較顯著的抗感染性休克、特別是內(nèi) 毒素休克，毒副作用小的藥物組合物及其應(yīng)用。本發(fā)明的藥物組合物，其含有毒蕈堿受體阻斷劑和膽堿脂酶抑制劑。本發(fā)明經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)毒蕈堿受體阻斷劑和膽堿脂酶抑制劑的聯(lián)合使用治療內(nèi)毒 素休克時(shí)，作用效果顯著，并且使用的藥物劑量小，抗休克作用大大加強(qiáng)，且克服了毒蕈堿 受體阻斷劑的口干、面紅、輕度擴(kuò)瞳、視近物模糊等副作用，以及使用膽堿脂酶抑制劑會(huì)引 起的M受體興奮對(duì)心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)。其中，所述的毒蕈堿受體阻斷劑與膽堿脂酶抑制劑的質(zhì)量比值較佳的為10-1. 6 X104，更佳的為 2. 5X 102-4. 0X 103。其中，所述的毒蕈堿受體阻斷劑為本領(lǐng)域常規(guī)使用毒蕈堿受體阻斷劑，較佳的選 自山莨菪堿、含山莨菪堿的植物提取物、阿托品、東莨菪堿、含東莨菪堿的植物提取物中的 一種或多種。所述的山莨菪堿的結(jié)構(gòu)式如式1所示，它是由托品酸和有機(jī)堿形成的酯類，結(jié)構(gòu) 與阿托品和東莨菪堿相類似，在托品基的6位碳原子上有不對(duì)稱的羥基。
式1
所述的阿托品的結(jié)構(gòu)式如式2所示。
式2
所述的東莨菪堿的結(jié)構(gòu)式如式3所示。
式3
其中，所述的膽堿脂酶抑制劑為本領(lǐng)域常規(guī)使用的膽堿脂酶抑制劑，較佳的為新
式 4所述的毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)式如式5所示。 式5 本發(fā)明中，所述的山莨菪堿和東莨菪堿還可以從植物中提取。所述的山莨菪堿 可從植物山莨菪中提取，提取方法可參考文獻(xiàn)《Simultaneous analysisof hyoscyamine, scopolamine,6 -hydroxyhyoscyamine and apoatropine inSolanaceous hairy roots by reversed—phase high-performance liquidchromatography)) (Journal of Chromatography A，2005，1091 (1-2) 32-39) 0東莨菪堿可從茄科植物中提取，提取方法可
((Analysis of tropane andrelated alkaloids)) (Journal of Chromatography A,2002,978(1-2) :1_35)。本發(fā)明中一較佳實(shí)例，所述的毒蕈堿受體阻斷劑為山莨菪堿，所述的膽堿脂酶抑 制劑為新斯的明。所述的山莨菪堿與新斯的明的質(zhì)量比值較佳的為250。本發(fā)明中述及的各原料或試劑均市售可得。本發(fā)明藥物組合物的制備方法可以是將現(xiàn)有的市售可得的上述化合物，或從植物 中提取的含上述化合物的提取物，按配比，采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法混合，即可。本發(fā)明的藥物組合物還可包含現(xiàn)有其他的治療休克的藥物作為藥物活性成分，如 多巴胺或者酚妥拉明等。根據(jù)需要，本發(fā)明的藥物組合物還可包括藥學(xué)上可接受的載體。所述的藥學(xué)上可 接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，其中，稀釋劑如淀粉、糖粉、糊精、微晶纖維素、 甘露醇、乳糖和大豆油等；粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基纖維素等；崩解劑如羧甲基 纖維素鈉或低取代羥丙纖維素等；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或滑石粉等；穩(wěn)定劑如羧甲基纖維素 鈉或環(huán)糊精等；防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或苯甲酸鈉等。另外，還可以在該藥物組合物
斯的明和/或毒扁豆堿。所述的新斯的明的結(jié)構(gòu)式如式4所示。中加入其他輔助劑如香味劑和/或甜味劑如蔗糖、果糖和天冬甜素等。該藥物組合物的活 性成分是治療有效量的本發(fā)明的毒蕈堿受體阻斷劑和膽堿脂酶抑制劑的藥物組合物。該藥 物組合物可采用醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的方法，將所述的活性成分與藥學(xué)上可接受的載體制成各種 劑型。當(dāng)用于口服時(shí)，可將其制備成常規(guī)的固體制劑如片劑、膠囊、軟膠囊、液體制劑、顆粒 劑、煎膏劑、丸劑、滴丸劑、懸浮劑、分散劑、糖漿劑或栓劑等；用于注射時(shí)，可將其制備成注 射液。本發(fā)明的各藥物組合物可以按劑型通過(guò)靜脈注射、皮下注射或口服的形式施加于需 要這種治療的患者。施加給需要治療的患者的一般的劑量為毒蕈堿受體阻斷劑為l-100mg/ kg，膽堿脂酶抑制劑為6. 25-100ug/kg ；較佳的劑量毒蕈堿受體阻斷劑為12. 5-50mg/kg，膽 堿脂酶抑制劑為12. 5-50ug/kg ；最佳的劑量為山莨菪堿12. 5mg/kg，新斯的明50ug/kg。在 具體使用過(guò)程中，還可根據(jù)患者的年齡、病情等酌情變化。本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明提供了一種藥物組合物及其應(yīng)用。該藥物組 合物用于治療抗感染性休克、特別是抗內(nèi)毒素休克，抗休克作用增強(qiáng)，效果顯著，且毒副作 用小，克服了現(xiàn)有的藥物常造成的副作用。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí) 施例范圍之中。實(shí)施例1-7表1給出了本發(fā)明的藥物組合物實(shí)施例1 7的配方，按表1中所列組分及其配 比，簡(jiǎn)單混合均勻，即制得各藥物組合物。表1本發(fā)明藥物組合物的配方 注上述的山莨菪堿植物提取物提取方法可參考文獻(xiàn)《Simultaneous analysis ofhyoscyamine, scopolamine,63 -hydroxyhyoscyamine and apoatropine in Solanaceous hairyroots by reversed—phase high-performance liquid chromatography)) (Journal ofChromatographyA，2005，1091 (1-2) :32_39)；所述的東莨菪堿植物提取物的提取方法可參考文獻(xiàn)《Analysis of tropane and related alkaloids)) (Journal of Chromatography A，2002，978(1-2) :1_35)。效果實(shí)施例1考察本發(fā)明的藥物組合物使用治療內(nèi)毒素休克的治療效果，為便于計(jì)算，均使用 劑量計(jì)算。采用對(duì)小鼠腹腔注射內(nèi)毒素(25mg/kg)來(lái)誘導(dǎo)內(nèi)毒素休克的模型(Borovikova L. V. ,Ivanova S. ,Zhang M. ,et al Vagus nervestimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature, 2000,405 458-462),
不同劑量的毒蕈堿受體阻斷劑或者膽堿脂酶抑制劑(對(duì)比例)，或者按照不同比例，給予毒 蕈堿受體阻斷劑后接著給予膽堿脂酶抑制劑聯(lián)合治療，給藥方式均為腹腔注射。然后每隔 3小時(shí)觀察一次，共觀察72小時(shí)，記錄動(dòng)物的生存情況。表2本發(fā)明的藥物組合物治療內(nèi)毒素休克的治療效果 結(jié)論效果實(shí)施例研究了本發(fā)明的藥物組合物治療內(nèi)毒素休克，觀察小鼠72小時(shí) 生存率，結(jié)果上表所示。舉例說(shuō)明，比較效果例6和對(duì)比例3及6，發(fā)現(xiàn)25mg/kg，ip的山莨 菪堿與25ug/kg，ip的新斯的明的聯(lián)合使用，小鼠的生存率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于單獨(dú)使用25mg/kg，ip 的山莨菪堿或者25ug/kg，ip的新斯的明時(shí)的生存率。由此表明，兩藥合用對(duì)內(nèi)毒素休克 小鼠72小時(shí)存活率大大高于兩藥分別單獨(dú)應(yīng)用，兩種藥物的協(xié)同抗休克作用大大加強(qiáng)。并 且，上述效果實(shí)施例同對(duì)比例相比發(fā)現(xiàn)，兩類藥物小劑量合用還明顯降低這兩類藥單獨(dú)應(yīng) 用時(shí)的副作用等不良反應(yīng)。效果實(shí)施例2考察本發(fā)明的藥物組合物使用治療內(nèi)毒素休克的時(shí)間窗，在休克發(fā)生0小時(shí)，3小時(shí)，6小時(shí)分別用藥，結(jié)果如下表。表3本發(fā)明的藥物組合物在不同時(shí)間給藥治療內(nèi)毒素休克的治療效果 結(jié)論本發(fā)明考察了藥物組合物治療內(nèi)毒素休克的時(shí)間窗，如上表所示，結(jié)果表明 在休克發(fā)生以后3小時(shí)，6小時(shí)適用本發(fā)明的藥物組合物均有抗休克的作用。
權(quán)利要求
一種藥物組合物，其含有毒蕈堿受體阻斷劑和膽堿脂酶抑制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的毒蕈堿受體阻斷劑選自山莨 菪堿、含山莨菪堿的植物提取物、阿托品、東莨菪堿、以及含東莨菪堿的植物提取物中的一 種或多種。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的膽堿脂酶抑制劑為新斯的明 和/或毒扁豆堿。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的毒蕈堿受體阻斷劑與膽堿脂 酶抑制劑的質(zhì)量比值為10-1. 6X104。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述的毒蕈堿受體阻斷劑與膽堿脂 酶抑制劑的質(zhì)量比值為2. 5X 102-4.0X 103。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的毒蕈堿受體阻斷劑為山莨菪 堿；所述的膽堿脂酶抑制劑為新斯的明。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述的山莨菪堿與新斯的明的質(zhì)量 比值為250。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物還包括藥學(xué)上可 接受的載體。
9.如權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備抗感染性休克藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于所述的抗感染性休克藥物為抗內(nèi)毒素性休 克藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物組合物，其含有毒蕈堿受體阻斷劑和膽堿脂酶抑制劑。本發(fā)明的藥物組合物用于抗感染性、特別是內(nèi)毒素休克，抗休克作用增強(qiáng)，效果顯著，且毒副作用小，克服了現(xiàn)有的藥物常造成的副作用。本發(fā)明的藥物組合物在制備抗感染性、特別是抗內(nèi)毒素休克藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P31/04GK101856498SQ20091004913
公開日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2009年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月10日
發(fā)明者劉沖, 孫利, 沈甫明, 蘇定馮 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)