專利名稱：：一種非水溶性藥物的緩釋微丸、其緩釋口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種非水溶性藥物的緩釋微丸、其緩釋口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)有的非水溶性藥物的緩釋制劑的緩慢釋放時間短，不能實現(xiàn)長效釋放，最長只有6小時。如布洛芬緩釋速崩片以磷脂為阻滯劑，KollicoatSR30D為包衣材料，采用制粒包衣工藝制備緩釋速崩片，但由于制粒工藝的限制，包衣不完全，使得緩釋時間只有1.5小時(Fastdispersible/slowreleasingibuprofentablets.AdamoFini,ValentinaBergamante,GianCarloCeschel,A.Finietal./EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics69(2008)335-341)。而體內(nèi)緩慢釋藥達8小時以上的藥物，可以保持平穩(wěn)的血藥濃度，降低副作用，而且可以減少服用次數(shù)，大大方便了藥物的服用，特別為長期服用藥物的人群帶來便利，但是一直未能實現(xiàn)。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是針對現(xiàn)有的非水溶性藥物存在的緩釋時間較短，一般不到8小時的不足，提供一種非水溶性藥物的緩釋微丸、其緩釋口腔崩解片及其制備方法。該緩釋口腔崩解片能夠達到在口腔中快速崩解的要求，又能在體內(nèi)緩慢釋藥813小時，保持平穩(wěn)的血藥濃度，降低副作用，減少服用次數(shù)。因為緩釋層是緩釋微丸的釋放速率的決定因素，因此，為了使緩釋微丸的釋藥在813小時之間，本發(fā)明人對緩釋層所需的成分和含量進行了大量的試驗研究，終于完成了本發(fā)明。本發(fā)明提供的解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案之一是，一種非水溶性藥物的緩釋微丸，包括空白丸芯、藥物層、隔離層和緩釋層，所述的緩釋層包括以下組分5488%的緩釋材料、230%的抗粘劑和130%的致孔劑，所述的百分比為占緩釋層的質(zhì)量百分比；其中，所述的緩釋材料選自丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、聚醋酸乙烯酯和乙基纖維素中的任何一種或多種。本發(fā)明的緩釋層中，所述的緩釋材料選自丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、聚醋酸乙烯酯類和乙基纖維素中的任何一種或多種都適合本發(fā)明。其中，所述的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物較佳的是EudragitNE30D。所述的聚醋酸乙烯酯較佳的是KollicoatSR30D。所述的乙基纖維素較佳的是全水乙基纖維素分散體。緩釋材料是形成緩釋層的最主要物質(zhì)，其含量太少，則不能控制釋藥速度且重現(xiàn)性比較差，反之，則不能達到理想的釋藥效果。所述的緩釋材料的含量為5488%(wt)，較佳的為6280%(wt)。本發(fā)明的緩釋層中，較佳的還進一步包括腸溶材料，所述的腸溶材料選自陰離子聚合物與甲基丙烯酸的聚合物。所述的陰離子聚合物與甲基丙烯酸的聚合物較佳的選自EudragitL30D-55和EudragitL100-55。腸溶材料的含量為08%(wt)，較佳的為18%(wt)。腸溶材料可以加速緩釋層的溶解，參與控制藥物的釋放。本發(fā)明的緩釋層中，所述的抗粘劑可為本領(lǐng)域常用抗粘劑，優(yōu)選滑石粉和/或單硬脂酸甘油酯?？拐硠┑暮繛?30%(wt)，較佳的為1525%(wt)。本發(fā)明的緩釋層中，所述的致孔劑可為本領(lǐng)域常用致孔劑，較佳的選自乳糖、聚維酮、聚乙二醇、聚山梨酯80和羥丙基甲基纖維素中的任何一種或多種都適合本發(fā)明，更佳的是選自乳糖、聚維酮和羥丙基甲基纖維素。所述的致孔劑的含量為130%(wt)，較佳的為515%(wt)。如本領(lǐng)域常規(guī)，本發(fā)明的緩釋層中還可以加入其他，較佳的如增塑劑。所述的增塑劑可為本領(lǐng)域常用增塑劑，較佳的是選自甘油、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、硬脂酸、聚乙二醇、丙二醇、檸檬酸三乙酯和三醋酸甘油酯中的任何一種或多種都適合本發(fā)明，較佳的是選自甘油和枸櫞酸三乙酯。所述的增塑劑的含量為120%(wt)，較佳的為28%(wt)。如本領(lǐng)域常規(guī)，本發(fā)明的緩釋層中還可以加入色素，色淀和調(diào)味劑等。本發(fā)明的非水溶性藥物的緩釋微丸中，所述的緩釋層的含量占緩釋微丸總質(zhì)量的1080%(wt)，較佳的是2050%(wt)。本發(fā)明的非水溶性藥物的緩釋微丸中，所述的空白丸芯可以是本領(lǐng)域所有的常規(guī)的空白丸芯，較佳的選自蔗糖丸芯、淀粉丸心和微晶纖維素丸心的一種或多種。空白丸芯作為本發(fā)明緩釋微丸的核芯，也可根據(jù)最終微丸所需達到的粒徑來選擇其粒徑大小，各種大小空白丸芯有市售，或根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)自制。所述的空白丸芯的平均粒徑在0.10.3毫米(mm)范圍內(nèi)較佳，更佳的是0.150.25mm。選擇了粒徑小的蔗糖丸心的理由是粒徑小能夠提高微丸的抗壓性，并且制成口崩片降低沙礫感?？瞻淄栊镜暮空季忈屛⑼杩傎|(zhì)量的550%(wt)，較佳的是2040%(wt)。本發(fā)明的非水溶性藥物的緩釋微丸，所述的非水溶性藥物可以是對乙酰氨基酚、雙氯芬酸鈉、布洛芬或氫氯噻嗪。本發(fā)明的非水溶性藥物的緩釋微丸中，所述的藥物層由藥物活性成分和輔助成分組成，所述的藥物活性成分可以是以下非水溶性藥物對乙酰氨基酚、雙氯芬酸鈉、布洛芬或氫氯噻嗪。所述的輔助成分包括粘合劑。粘合劑是指適宜將藥物活性成分配成上藥懸浮液，并有助于藥物活性成分粘附包覆于空白丸芯上的物質(zhì)，其含量太少，特別是小于微丸重量的1.5%，則上藥率低；反之，如含量太高，則上藥懸浮液粘度太高而上藥不均。所述的粘合劑可以是藥劑領(lǐng)域常規(guī)的粘合劑，優(yōu)選羥丙甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮中的任何一種或兩種都適合本發(fā)明。藥物活性成分和粘合劑的質(zhì)量比較佳的是31141。所述的藥物層的含量占緩釋微丸總質(zhì)量的550%(wt)，較佳的為1030%(wt)。本發(fā)明的非水溶性藥物的緩釋微丸中，所說的隔離層是指在藥物層和緩釋層之間形成一種屏障，隔離兩者的物質(zhì)，以免藥物層與緩釋層發(fā)生反應(yīng)或是藥物向包衣層滲透而影響微丸的穩(wěn)定性；其含量太少，則隔離效差，反之，則影響釋藥速度。所述的隔離層可以是本領(lǐng)域所有的常規(guī)隔離層。較佳的可以選自羥丙甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。隔離層的含量占緩釋微丸總質(zhì)量的15%(wt)，較佳的是13%(wt)。本發(fā)明的非水溶性藥物的緩釋微丸可用于壓片制備緩釋口腔崩解片，或者用于制備緩釋混懸劑。本發(fā)明提供的解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案之二是，一種所述的非水溶性藥物的緩釋微丸的制備方法，包括以下步驟采用切噴流化床，將空白丸芯依次用上藥液、2%8%的隔離材料水溶液、緩釋包衣液噴涂包覆，制成本發(fā)明的緩釋微丸；其中所述的上藥液含有1035%非水溶性藥物活性成分和1.05.5%黏合劑，所述的緩釋包衣液包括2050%的緩釋材料、215%的抗粘劑、110%的增塑劑、115%的致孔劑，所述的百分比為質(zhì)量百分比。本發(fā)明提供的解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案之三是，一種非水溶性藥物的緩釋口腔崩解片，其包含2050%權(quán)利要求1所述的緩釋微丸、510%的崩解劑、3670%的填充劑、0.25%的潤滑劑和0.10.5%的矯味劑，所述的百分比為占緩釋口腔崩解片的質(zhì)量百分比。本發(fā)明的非水溶性藥物的緩釋口腔崩解片中，所述的填充劑是選自甘露醇、乳糖和微晶纖維素中的任何一種或多種都適合本發(fā)明。所述的甘露醇較佳的選自甘露醇200SD和甘露醇100SD。所述的微晶纖維素較佳的選自微晶纖維素PH102、KG-801和KG-802等。所述的填充劑的含量為3670%(wt)，較佳的為4855%(wt)，所述的百分比為占緩釋口腔崩解片的質(zhì)量百分比。本發(fā)明的非水溶性藥物的緩釋口腔崩解片中，所述的崩解劑是選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉和丙氨酸中的任何一種或多種都適合本發(fā)明，較佳的選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙纖維素和丙氨酸，最佳的為質(zhì)量比311的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙纖維素和丙氨酸。崩解劑的含量為510%(wt)，較佳的為58%(wt)，所述的百分比為占緩釋口腔崩解片的質(zhì)量百分比。本發(fā)明的非水溶性藥物的緩釋口腔崩解片中，所述的潤滑劑是選自微分硅膠、硬脂酸鎂和滑石粉中的任何一種或多種都適合本發(fā)明，較佳的選自微分硅膠和硬脂酸鎂。所述的潤滑劑的含量為0.25%(wt)，較佳的為12%(wt)，所述的百分比為占緩釋口腔崩解片的質(zhì)量百分比。本發(fā)明的非水溶性藥物的緩釋口腔崩解片中，所述的矯味劑可以是本領(lǐng)域常規(guī)的矯味劑，較佳的選自阿司帕坦、橘子香精、薄荷香精和蘋果香精中的任何一種或多種都適合本發(fā)明，較佳的是選自阿司帕坦和薄荷香精。所述的矯味劑的含量為0.10.5%(wt)，較佳的為0.10.3%，所述的百分比為占緩釋口腔崩解片的質(zhì)量百分比。本發(fā)明所述的非水溶性藥物的緩釋口腔崩解片中，較佳的還進一步包括泡騰劑，所述的百分比為占緩釋口腔崩解片的質(zhì)量百分比。所述的泡騰劑可以是本領(lǐng)域常規(guī)的泡騰劑，較佳的為質(zhì)量比1131的碳酸氫鈉和檸檬酸。所述的泡騰劑的含量為03%(wt)，較佳的為13%(wt)，所述的百分比為占緩釋口腔崩解片的質(zhì)量百分比。本發(fā)明提供的解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案之四是，一種所述的非水溶性藥物的緩釋口腔崩解片的制備方法，包括如下步驟將所述的非水溶性藥物的緩釋微丸與填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑和潤滑劑混合，用壓片機壓片，即得。本發(fā)明所用的原料或試劑除特別說明之外，均市售可得。相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果如下本發(fā)明提供了一種非水溶性藥物的緩釋口腔崩解片。特別是優(yōu)選了粒徑小的蔗糖丸心和合適的包衣材料EudragitNE30D，乙基纖維素，或者KollicoatSR30D組合，實現(xiàn)如下效果第一，通過調(diào)整包衣組合以及填充輔料壓成的口崩片可以緩慢釋放8-13小時以上，從而保持平穩(wěn)的血藥濃度，降低副作用，具有優(yōu)良的安全性，減少服用次數(shù)，服用方便，提高了服藥患者順應(yīng)性。第二本發(fā)明的非水溶性藥物的緩釋口腔崩解片經(jīng)體外溶出試驗表明更符合零級釋放，而且最終累計釋藥量也高于普通緩釋口崩片，具有功效大，選擇性強的特點。第三由于本發(fā)明的緩釋微丸粒徑小，強度較強，優(yōu)選的包衣材料具有一定的韌性，采用其制備口崩片時，即可在較小的壓力下壓片成型，且口感好。第四本發(fā)明制備緩釋微丸的方法，可在切線噴流化床中同時實現(xiàn)上藥與包衣工藝，生產(chǎn)步驟簡單，效率較高，可應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)。以下結(jié)合本發(fā)明的特征和有益效果。圖1是對乙酰氨基酚緩釋微丸口腔崩解片在水中的釋放曲線。具體實施例方式下面用實施例來進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。實施例1制備對乙酰氨基酚緩釋微丸1.丸心上藥將聚乙烯吡咯烷酮PVPS63017g與對乙酰氨基酚100g加入75%(v/v)乙醇560ml中制成上藥液，其中對乙酰氨基酚濃度15g/100ml，粘合劑PVPS630濃度2.5%(wt)。將平均粒徑為0.15mm蔗糖丸心置流化床中流化10分鐘，將上藥液緩慢噴于丸心表面。上藥增重45.050.0%。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為3335°C；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為1215g/min。2.包隔離層將羥丙甲基纖維素(HPMC)15g溶于300ml純水中，用切噴流化床緩慢噴于步驟1中所得的上藥丸心上。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為3335°C；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為1215g/min。3.包緩釋層將尤特奇丙烯酸樹脂EudragitNE30D170g,腸溶型丙烯酸樹脂EudragitL30D-5520g,乙基纖維素20g，純水200g，過千目滑石粉50g和乳糖4.5g用高速剪切攪拌混勻制成包衣液，用切噴流化床將該液緩慢噴于步驟2得到的微丸表面上。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為2325V；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為610g/min。所得緩釋微丸過60目篩。實施例2片制備對乙酰氨基酚緩釋微丸口腔崩解片壓片制備口腔崩解片，一片量(mg)對乙酰氨基酚緩釋微丸225甘露醇178微晶纖維素87交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮22羥丙纖維素11阿司帕坦2硬脂酸鎂1微分硅膠1滑石粉15制備方法如下將實施例1所得的對乙酰氨基酚緩釋微丸過60目篩，將可直接壓片的輔料甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉、微分硅膠和阿斯帕坦用壓片機直接壓片，片劑硬度3kg。取該緩釋微丸口腔崩解片，按照《中華人民共和國藥典》(2005年版二部附錄)溶出度測定法漿法的裝置，以純水900mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為lOOr/min，定時取溶出液5mL，濾過，并及時補加5mL水，稀釋，搖勻，照紫外分光光度法(《中華人民共和國藥典》附錄IVA)，在243nm處測定吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計算檢出量，求出釋放度和繪制釋藥曲線。對乙酰氨基酚緩釋微丸口腔崩解片的溶出曲線見圖1，圖中縱坐標(biāo)表示藥物釋放百分率(Q)，橫坐標(biāo)表示時間(t)?？梢娫搶σ阴０被泳忈屛⑼杩谇槐澜馄澜庋杆伲?0秒內(nèi)崩解，在水中緩慢釋放可達13小時。實施例3制備雙氯芬酸鈉緩釋微丸1.丸心上藥將聚乙烯吡咯烷酮PVPVA6417g與對雙氯芬酸鈉100g加入75%(v/v)乙醇560ml，其中雙氯芬酸鈉濃度15g/100ml，粘合劑濃度2.5%(wt)。將平均粒徑為0.10mm蔗糖丸芯置流化床中流化10分鐘，將上述藥液緩慢噴于丸心表面。上藥增重45.050.0%。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為3335°C；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為1215g/min。2.包隔離層將羥丙甲基纖維素13g溶于300ml純水中，用切噴流化床緩慢噴于上藥丸心上。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為3335°C；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為1215g/min。3.包緩釋層將聚醋酸乙烯酯(KollicoatSR30D巴斯夫)100g，乙基纖維素20g，純水150g，單硬脂酸甘油酯3g和羥丙甲纖維素1.5g用高速攪拌，混勻，用切噴流化床將該液緩慢噴于步驟2得到的微丸表面上。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為2325°C；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為6lOg/min。所得緩釋微丸過60目篩。實施例4制備雙氯芬酸鈉緩釋微丸口腔崩解片壓片制備口腔崩解片，一片量(mg)雙氯芬酸鈉緩釋微丸225甘露醇178微晶纖維素87交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25羥丙纖維素8丙氨酸8阿司帕坦2硬脂酸鎂1微分硅膠1滑石粉15制備方法如下將實施例3所制備的雙氯芬酸鈉緩釋微丸過60目篩，將可直接壓片的輔料甘露醇，微晶纖維素，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，羥丙纖維素、丙氨酸、微分硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉和阿斯帕坦用壓片機直接壓片，片劑硬度3kg。取該緩釋微丸口腔崩解片，同實施例2的方法測定溶出度。該片劑崩解迅速，在50秒內(nèi)崩解，在水中緩慢釋放8小時。實施例5制備布洛芬緩釋微丸口腔崩解片1.丸心上藥將PVPS63017g與布洛芬60g加入75%(v/v)乙醇560ml中制成上藥液，其中布洛芬濃度10g/100ml，粘合劑PVPS630濃度2.5%(wt)。將平均粒徑為0.20mm蔗糖丸心置流化床中流化10分鐘，將上藥液緩慢噴于丸心表面。上藥增重45.050.0%。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為3335°C；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為1215g/mirio2.包隔離層將羥丙甲基纖維素15g溶于300ml純水中，用切噴流化床緩慢噴于步驟1中所得的上藥丸心上。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為3335°C；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為1215g/min。4.包緩釋層將尤特奇丙烯酸樹脂(EudragitNE30D)170g,腸溶型丙烯酸樹脂EudragitL30D-5520g,乙基纖維素20g，純水200g，過千目滑石粉50g和乳糖4.5g用高速剪切攪拌混勻制成包衣液，用切噴流化床將該液緩慢噴于步驟2得到的微丸表面上。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為2325V；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為610g/min。所得緩釋微丸過60目篩。實施例6制備布洛芬緩釋微丸口腔崩解片壓片制備口腔崩解片，一片量(mg)布洛芬緩釋微丸225甘露醇178微晶纖維素87阿司帕坦2交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25羥丙纖維素8丙氨酸8檸檬酸3碳酸氫鈉3硬脂酸鎂1微分硅膠1滑石粉15制備方法如下將實施例5所制備的布洛芬緩釋微丸過60目篩，將可直接壓片的輔料甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙纖維素、丙氨酸、微分硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、碳酸氫鈉、檸檬酸和阿斯帕坦用壓片機直接壓片，片劑硬度3kg。取該緩釋微丸口腔崩解片，同實施例2的方法測定溶出度。該片劑崩解迅速，在50秒內(nèi)崩解，在水中緩慢釋放13小時。實施例7制備氫氯噻嗪緩釋微丸1.丸心上藥將PVPS63010g與氫氯噻嗪50g加入75%(v/v)乙醇440ml中制成上藥液，其中氫氯噻嗪濃度10g/100ml，粘合劑PVPS630濃度2%(wt)。將平均粒徑為0.30mm蔗糖丸心置流化床中流化10分鐘，將上藥液緩慢噴于丸心表面。上藥增重45.050.0%。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為3335°C；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為1215g/mirio2.包隔離層將羥丙甲基纖維素15g溶于300ml純水中，用切噴流化床緩慢噴于步驟1中所得的上藥丸心上。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為3335°C；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為1215g/min。3.包緩釋層將尤特奇丙烯酸樹脂(EudragitNE30D)170g，腸溶型丙烯酸樹脂EudragitL30D-5520g,乙基纖維素20g，純水200g，過千目滑石粉50g和乳糖4.5g用高速剪切攪拌混勻制成包衣液，用切噴流化床將該液緩慢噴于步驟2得到的微丸表面上。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為2325V；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為610g/min。所得緩釋微丸過60目篩。實施例8制備氫氯噻嗪緩釋微丸口腔崩解片壓片制備口腔崩解片，一片量(mg)氫氯噻嗪緩釋微丸150甘露醇178微晶纖維素87阿司帕坦2交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25羥丙纖維素8丙氨酸8檸檬酸3碳酸氫鈉3硬脂酸鎂1微分硅膠1滑石粉15制備方法如下將實施例7所制備的氫氯噻嗪緩釋微丸過60目篩，將可直接壓片的輔料甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙纖維素、丙氨酸、微分硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、碳酸氫鈉、檸檬酸和阿斯帕坦用壓片機直接壓片，片劑硬度3kg。取該緩釋微丸口腔崩解片，同實施例2的方法測定溶出度。該片劑崩解迅速，在50秒內(nèi)崩解，在水中緩慢釋放13小時。實施例9制備對乙酰氨基酚緩釋微丸1.丸心上藥將羥丙甲基纖維素92g與對乙酰氨基酚278g加入75%(ν/ν)醇1700ml中制成上藥液。將平均粒徑為0.15mm蔗糖丸心置流化床中流化10分鐘，將上藥液緩慢噴于丸心表面。上藥增重43%。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為3335°C；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為1215g/min。2.包隔離層將聚乙烯吡咯烷酮30g溶于380ml純水中，用切噴流化床緩慢噴于步驟1中所得的上藥丸心上。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為33350C；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為1215g/min。3.包緩釋層將全水乙基纖維素分散體54g，EudragitL100_5510g，純水220g，甘油lg，單硬脂酸甘油酯20g，滑石粉10g，聚維酮3g和聚乙二醇2g用高速剪切攪拌混勻制成包衣液，用切噴流化床將該液緩慢噴于步驟2得到的微丸表面上。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為2325°C；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為6lOg/min。所得緩釋微丸過60目篩。實施例10壓片制備對乙酰氨基酚緩釋微丸口腔崩解片壓片制備口腔崩解片，一片量(mg)緩釋微丸對乙酰氨基酚緩釋微丸250填充劑甘露醇126填充劑微晶纖維素54崩解劑羧甲基淀粉鈉50矯味劑薄荷香精0.2矯味劑阿司帕坦0.3潤滑劑硬脂酸鎂15潤滑劑滑石粉4.5制備方法如下將實施例9所得的對乙酰氨基酚緩釋微丸過60目篩，將可直接壓片的輔料甘露醇、微i晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、薄荷香精、阿斯帕坦、硬脂酸鎂和滑石粉用壓片機直接壓片，片劑硬度3kg。取該緩釋微丸口腔崩解片，同實施例2的方法測定溶出度。該片劑崩解迅速，在50秒內(nèi)崩解，在水中緩慢釋放11小時。實施例11制備對乙酰氨基酚緩釋微丸1.丸心上藥將羥丙甲基纖維素2.6g與對乙酰氨基酚18.4g加入75%(v/v)乙醇53ml中制成上藥液。將平均粒徑為0.15mm蔗糖丸心置流化床中流化10分鐘，將上藥液緩慢噴于丸心表面。上藥增重20%。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為3335°C；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為1215g/min。2.包隔離層將聚乙烯吡咯烷酮4g溶于70ml純水中，用切噴流化床緩慢噴于步驟1中所得的上藥丸心上。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為3335°C;轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為1215g/min。3.包緩釋層將全水乙基纖維素分散體88g，純水180g，單硬脂酸甘油酯5g，聚山梨酯802g和甘油5g用高速剪切攪拌混勻制成包衣液，用切噴流化床將該液緩慢噴于步驟2得到的微丸表面上。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為2325°C；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為6lOg/min。所得緩釋微丸過60目篩。實施例12壓片制備對乙酰氨基酚緩釋微丸口腔崩解片壓片制備口腔崩解片，一片量(mg)緩釋微丸對乙酰氨基酚緩釋微丸150填充劑甘露醇147填充劑微晶纖維素147崩解劑羧甲基纖維素鈉25矯味劑阿司帕坦1矯味劑薄荷香精0.5潤滑劑硬脂酸鎂15潤滑劑微分硅膠10泡騰劑碳酸氫鈉3.8泡騰劑檸檬酸1.3制備方法如下將實施例11所得的對乙酰氨基酚緩釋微丸過60目篩，將可直接壓片的輔料甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿斯帕坦、薄荷香精、硬脂酸鎂、微分硅膠、碳酸氫鈉和檸檬酸用壓片機直接壓片，片劑硬度3kg。取該緩釋微丸口腔崩解片，同實施例2的方法測定溶出度。該片劑崩解迅速，在50秒內(nèi)崩解，在水中緩慢釋放9小時。實施例13制備對乙酰氨基酚緩釋微丸1.丸心上藥將羥丙甲基纖維素9g與對乙酰氨基酚117g加入75%(v/v)乙醇550ml中制成上藥液。將平均粒徑為0.15mm蔗糖丸心置流化床中流化10分鐘，將上藥液緩慢噴于丸心表面。上藥增重99%。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為3335°C；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為1215g/min。2.包隔離層將聚乙烯吡咯烷酮0.8g溶于40ml純水中，用切噴流化床緩慢噴于步驟1中所得的上藥丸心上。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為3335°C；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為1215g/min。3.包緩釋層將全水乙基纖維素分散體60g，EudragitL30Dlg，純水200g，單硬脂酸甘油酯4g，羥丙甲纖維素15g和枸櫞酸三乙酯20g用高速剪切攪拌混勻制成包衣液，用切噴流化床將該液緩慢噴于步驟2得到的微丸表面上。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為2325°C；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為6lOg/min。所得緩釋微丸過60目篩。實施例14壓片制備對乙酰氨基酚緩釋微丸口腔崩解片壓片制備口腔崩解片，一片量(mg)緩釋微丸對乙酰氨基酚緩釋微丸200填充劑微晶纖維素100填充劑甘露醇128崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30崩解劑羥丙纖維素10崩解劑丙氨酸10矯味劑阿司帕坦2.5潤滑劑硬脂酸鎂20制備方法如下將實施例13所得的對乙酰氨基酚緩釋微丸過60目篩，將可直接壓片的輔料甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙纖維素、丙氨酸、硬脂酸鎂和阿斯帕坦用壓片機直接壓片，片劑硬度3kg。取該緩釋微丸口腔崩解片，同實施例2的方法測定溶出度。該片劑崩解迅速，在50秒內(nèi)崩解，在水中緩慢釋放12小時。實施例15制備對乙酰氨基酚緩釋微丸1.丸心上藥將羥丙甲基纖維素0.6g與對乙酰氨基酚5.7g加入75%(ν/ν)乙醇57ml中制成上藥液。將平均粒徑為0.15mm蔗糖丸心置流化床中流化10分鐘，將上藥液緩慢噴于丸心表面。上藥增重26%。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為3335°C；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為1215g/min。2.包隔離層將聚乙烯吡咯烷酮1.3g溶于30ml純水中，用切噴流化床緩慢噴于步驟1中所得的上藥丸心上。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為33350C；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為1215g/min。3.包緩釋層將全水乙基纖維素分散體60g，EudragitL30D4g，純水200g，單硬脂酸甘油酯4g，乳糖30g和枸櫞酸三乙酯2g用高速剪切攪拌混勻制成包衣液，用切噴流化床將該液緩慢噴于步驟2得到的微丸表面上。切線噴流化床的操作條件為風(fēng)機頻率為2023Hz；物料溫度為2325°C；轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)動頻率為100150rpm；霧化噴槍的霧化壓力為0.100.15MPa；包衣液的噴液速度為6lOg/min。所得緩釋微丸過60目篩。實施例16壓片制備對乙酰氨基酚緩釋微丸口腔崩解片壓片制備口腔崩解片，一片量(mg)緩釋微丸對乙酰氨基酚緩釋微丸100填充劑微晶纖維素50填充劑甘露醇100填充劑乳糖100崩解劑羧甲基淀粉鈉40矯味劑阿司帕坦1潤滑劑硬脂酸鎂1泡騰劑碳酸氫鈉5.33泡騰劑檸檬酸2.67制備方法如下將實施例15所得的對乙酰氨基酚緩釋微丸過60目篩，將可直接壓片的輔料微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、阿斯帕坦、硬脂酸鎂、碳酸氫鈉和檸檬酸用壓片機直接壓片，片劑硬度3kg。取該緩釋微丸口腔崩解片，同實施例2的方法測定溶出度。該片劑崩解迅速，在50秒內(nèi)崩解，在水中緩慢釋放12小時。下面通過試驗例來進一步說明本發(fā)明的有益效果。效果實施例1藥物加速穩(wěn)定性實驗將實施例1所制備的對乙酰氨基酚口腔崩解片包裝于密封的雙層鋁塑袋中，于400C士2°C、RH75%士5%的條件下，放置3個月，于O、1、2、3個月分別取樣，進行片劑性狀、崩解時間、硬度、含量、釋放度的測定，結(jié)果見表1。由加速穩(wěn)定性實驗結(jié)果可以看出，于雙層鋁塑袋中保存的樣品3個月的性狀、含量與0天時相比基本無變化，崩解時間略有延長，硬度略有下降。本品應(yīng)密封保存在陰涼干燥的環(huán)境中。表1.對乙酰氨基酚口腔崩解片加速穩(wěn)定性實驗(n=3)權(quán)利要求一種非水溶性藥物的緩釋微丸，包括空白丸芯、藥物層、隔離層和緩釋層，其特征在于，所述的緩釋層包括以下組分54～88％的緩釋材料、2～30％的抗粘劑和1～30％的致孔劑，所述的百分比為占緩釋層的質(zhì)量百分比；其中，所述的緩釋材料選自丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、聚醋酸乙烯酯和乙基纖維素中的任何一種或多種。2.如權(quán)利要求1所述的緩釋微丸，其特征在于，所述的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物是EudragitNE30D，所述的聚醋酸乙烯酯是KollicoatSR30D，所述的乙基纖維素是全水乙基纖維素分散體。3.如權(quán)利要求1所述的緩釋微丸，其特征在于，所述的緩釋層還進一步包括18%腸溶材料，所述的腸溶材料選自陰離子聚合物與甲基丙烯酸的聚合物，所述的百分比為占緩釋層的質(zhì)量百分比。4.如權(quán)利要求3所述的緩釋微丸，其特征在于，所述的陰離子聚合物與甲基丙烯酸的聚合物選自EudragitL30D-55和EudragitL100-55。5.如權(quán)利要求1所述的緩釋微丸，其特征在于，所述的抗粘劑為滑石粉和/或單硬脂酸甘油酯；所述的致孔劑選自乳糖、聚維酮、聚乙二醇、聚山梨酯80和羥丙基甲基纖維素中的任何一種或多種。6.如權(quán)利要求1所述的緩釋微丸，其特征在于，所述的緩釋層還進一步包括120%的增塑劑，所述的增塑劑選自甘油和枸櫞酸三乙酯，所述的百分比為占緩釋層的質(zhì)量百分比。7.如權(quán)利要求1所述的緩釋微丸，其特征在于，所述的緩釋層的含量占緩釋微丸總質(zhì)量的1080%；所述的空白丸芯的平均粒徑為0.10.3毫米，空白丸芯的含量占緩釋微丸總質(zhì)量的550%；所述的藥物層由藥物活性成分和輔助成分組成，所述的藥物活性成分是對乙酰氨基酚、雙氯芬酸鈉、布洛芬或氫氯噻嗪，所述的輔助成分包括黏合劑，所述的黏合劑選自羥丙甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮中的任何一種或兩種，藥物活性成分和粘合劑的質(zhì)量比是31141，藥物層的含量占緩釋微丸總質(zhì)量的550%；所述的隔離層選自羥丙甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮，所述的隔離層的含量占緩釋微丸總質(zhì)量的15%。8.—種如權(quán)利要求17任一項所述的非水溶性藥物的緩釋微丸的制備方法，包括以下步驟采用切噴流化床，將空白丸芯依次用上藥液、2%8%的隔離材料水溶液、緩釋包衣液噴涂包覆，制成本發(fā)明的緩釋微丸；其中所述的上藥液含有1035%非水溶性藥物活性成分和1.05.5%黏合劑，所述的緩釋包衣液包括2050%的緩釋材料、215%的抗粘劑、110%的增塑劑、115%的致孔劑，所述的百分比為質(zhì)量百分比。9.一種非水溶性藥物的緩釋口腔崩解片，其特征在于，其包含2050%權(quán)利要求17任一項所述的緩釋微丸、510%的崩解劑、3670%的填充劑、0.25%的潤滑劑和0.10.5%的矯味劑，所述的百分比為占緩釋口腔崩解片的質(zhì)量百分比。10.如權(quán)利要求9所述的緩釋口腔崩解片，其特征在于，所述的填充劑選自甘露醇、乳糖和微晶纖維素中的任何一種或多種；所述的崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉和丙氨酸中的任何一種或多種；所述的潤滑劑選自微分硅膠、硬脂酸鎂和滑石粉中的任何一種或多種；所述的矯味劑選自阿司帕坦、橘子香精、薄荷香精和蘋果香精中的任何一種或多種。11.如權(quán)利要求10所述的緩釋口腔崩解片，其特征在于，所述的甘露醇選自甘露醇200SD和甘露醇100SD。所述的微晶纖維素選自微晶纖維素PH102、KG-801和KG-802；所述的崩解劑是質(zhì)量比311的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙纖維素和丙氨酸。12.如權(quán)利要求9所述的緩釋口腔崩解片，其特征在于，其還進一步包括泡騰劑，所述的泡騰劑的含量為13%，所述的百分比為占緩釋口腔崩解片的質(zhì)量百分比。13.如權(quán)利要求12所述的緩釋口腔崩解片，其特征在于，所述的泡騰劑是質(zhì)量比1131的碳酸氫鈉和檸檬酸。14.一種如權(quán)利要求9所述的非水溶性藥物的緩釋口腔崩解片的制備方法，包括以下步驟將權(quán)利要求1所述的非水溶性藥物的緩釋微丸，與填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑和潤滑劑混合，用壓片機壓片，即得。全文摘要本發(fā)明公開了一種非水溶性藥物的緩釋微丸、其緩釋口腔崩解片及其制備方法。該非水溶性藥物的緩釋微丸，包括空白丸芯、藥物層、隔離層和緩釋層，其中，所述的緩釋層包括以下組分54～88％的緩釋材料、2～30％的抗粘劑和1～30％的致孔劑，所述的百分比為占緩釋層的質(zhì)量百分比；其中，所述的緩釋材料選自丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、聚醋酸乙烯酯和乙基纖維素中的任何一種或多種。本發(fā)明通過調(diào)整包衣組合以及填充輔料壓成的口崩片可以緩慢釋放8～13小時以上，從而保持平穩(wěn)的血藥濃度，降低副作用，減少服用次數(shù)，服用方便；更符合零級釋放，最終累計釋藥量高，具有功效大，選擇性強，口感好；生產(chǎn)步驟簡單，效率較高，可應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)。文檔編號A61K47/32GK101862297SQ20091004922公開日2010年10月20日申請日期2009年4月14日優(yōu)先權(quán)日2009年4月14日發(fā)明者任瑤,任麒,劉麗媛,吳夢菲,孫冠男,李杰申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;上海浦力膜制劑輔料有限公司