專利名稱：一種藥用輔料及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及一種藥用輔料及其制備方法。
背景技術：
藥用輔料(pharmaceutical excipients)是指在制劑處方設計時，為解決制劑的 成型性、有效性、穩(wěn)定性、安全性加入處方中除主藥以外的一切藥用物料的統(tǒng)稱。藥用輔料 是藥物制劑的基礎材料和重要組成部分，是保證藥物制劑生產和發(fā)展的物質基礎，在制劑 劑型和生產中起著關鍵的作用。它不僅賦予藥物一定劑型。而且與提高藥物的療效、降低 不良反應有很大的關系，其質量可靠性和多樣性是保證劑型和制劑先進性的基礎。口腔崩解片是一種在口腔內不需水即能崩解或溶解的片劑，它具有吸收快，生物 利用度高，不必用水送服，服用方便，腸道殘留少，副作用低，可減少肝臟的首過效應等優(yōu) 點?？谇槐澜馄饕闹苽涔に囉欣鋬龈稍锓?、噴霧干燥法、固態(tài)溶液技術(solid state dissolution)、凍干法、壓模法、直接壓片法、濕法壓制法和濕法制粒后壓片法等，其中直接 壓片法操作最為簡便，最具有工業(yè)化的前景。直接壓片法對藥用輔料的要求較高，所用的藥 用輔料不僅要求可壓性好、成型性好，還要能在口腔環(huán)境中迅速崩解，且在崩解后有良好的 口感。除此以外，一般在制備口腔崩解片時，還需要加入填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑等 其他組分。制備口腔崩解片的關鍵在于尋找合適的輔料，以確保壓片時流動性好、可壓性 強、崩解快，此外還要求所制得的片劑口感要好?？谇槐澜馄芯康囊粋€難題是，由于其對崩解時間的要求較高(崩解一般應不超 過1分鐘)，因此在現(xiàn)有的崩解劑中必須加入比例較大的崩解劑(通常在10%以上，有的更 多達30% )，但常用的強力崩解劑如羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮等在崩解后的顆粒感均比 較重，口感不好，服用者感覺不良，而且這些崩解劑的流動性不好，和主藥及其他輔料難以 混合均勻，直接壓片時易出現(xiàn)片重差異大，成品崩解時間差別大等問題。同時，如果崩解劑 加入過多，還可能導致崩解片易出現(xiàn)“膨脹屏蔽”效應，在崩解過程中，水分不易進入崩解片 內部，反而導致崩解速度變慢；如果崩解劑加入量不足，則易導致口崩片崩解時間過長，無 法滿足實際需求。而且，現(xiàn)有技術中，一般是將主藥于其他未經(jīng)加工的輔料按照比例進行共 同壓片，因此在具體的生產工藝中，生產人員需要對各種輔料的比例進行各種配比的試驗 以確定其比例，導致步驟復雜，過程繁瑣，成本提高。綜上，提供一種在降低崩解劑比例的同 時能夠保證良好的崩解效果以及較好的口感的藥用輔料已經(jīng)成為本領域亟待解決的問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種藥用輔料及其制備方法。為了解決上述技術問題，本發(fā)明的技術方案為—種藥用輔料，含有甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮，其中甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮 的重量比為10. 8 13.2 5. 4 6. 6 1，且該藥用輔料由下述方法制得將甘露醇、乳 糖和交聯(lián)聚維酮的混合物在溶劑中經(jīng)高剪切分散乳化后噴霧干燥。
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優(yōu)選的，所述藥用輔料中，甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮的重量比為11. 4 12. 6 5. 7 6. 3 1。優(yōu)選的，所述溶劑為水。所述高剪切分散乳化是指在電機的高速驅動下，被加工的物料在短時間內承受幾 十萬次的剪切作用，由于轉子高速旋轉所產生的高線速度和高頻機械效應帶來的強勁動 能，使物料在定、轉子的精密間隙中受到強烈的機械及液力剪切、離心擠壓、液層磨擦、高速 撞擊撕裂和湍流等綜合作用下分裂、破碎、分散，從而使不相溶的物料在瞬間均勻精細地充 分分散、乳化、均質、溶解。本發(fā)明的藥用輔料的制備方法包括如下步驟1)將甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮按重量比稱量配料并混合后制得混合料；2)在步驟1)中制得的混合料中加入溶劑，在10000 20000轉/分鐘的轉速下攪 拌30 90分鐘進行高剪切分散，制成漿液；3)將步驟2)制備的漿液進行噴霧干燥。優(yōu)選的，所述步驟2)中，溶劑與混合料的重量比為10 20 1，更優(yōu)選為14 16 1。優(yōu)選的，所述步驟2)中，高剪切分散勻漿時，轉速為13000 17000轉/分鐘；攪 拌時間為45 75分鐘。優(yōu)選的，所述步驟3)中，噴霧干燥溫度為80 100°C，更優(yōu)選為85°C。本發(fā)明的藥用輔料的主要成分是甘露醇和乳糖，這兩種成分具有一定的流動性， 崩解后顆粒感較小，病人容易接受，但現(xiàn)有技術中，由于這兩種物質的崩解效果較差(崩解 時間一般在十分鐘以上)，難以達到口崩片的要求(一般要求在1分鐘以內)，因此一般需 要加入10%以上的強力崩解劑才能達到快速崩解的效果。而按照本發(fā)明所述方法通過將 甘露醇、乳糖和較低比例的崩解劑在一起進行高剪切分散等處理，可將崩解劑均勻分散，并 與甘露醇和乳糖形成簡單聚合物，這種聚合物保留了甘露醇和乳糖良好的口感，具有更好 的流動性和崩解能力，并且避免了現(xiàn)有技術中，由于加入大劑量的崩解劑而出現(xiàn)的“膨脹屏 蔽”效應，也節(jié)約了成本。將本發(fā)明的藥用輔料與單獨的甘露醇、乳糖、交聯(lián)聚維酮、這三種成分簡單混合而 成的組合物以及按照相同配比以不同混合方法制得的組合物作為對照組，分別進行性能比 較，從粉體流動性、崩解時間、口感、表面光澤以及易碎程度這些方面進行評價，評價結果顯 示按照本發(fā)明中甘露醇、乳糖、交聯(lián)聚維酮這三種物質的比例以本發(fā)明的高剪切分散乳化 方法制備的藥用輔料具有以下特點1、粉體流動性好具體體現(xiàn)在休止角(angle of repose, 0 )小于30度，且小于其 他對照組；2、崩解時間小于10秒，崩解速度優(yōu)良；3、口感良好、具有很好的表面光澤，同時經(jīng)過片劑脆碎度檢查儀測試物理強度良 好，不易脆碎。而對照組中，單獨的甘露醇、乳糖、交聯(lián)聚維酮、這三種成分簡單混合而成的組合 物以及按照相同配比以不同混合方法制得的組合物均無法達到上述性能要求，或者是無法 在流動性好、崩解時間短、口感好以及物理強度良好(不易碎)這幾方面同時得到滿足。
本發(fā)明的藥用輔料可以作為預混輔料，與主藥進行混合，避免了現(xiàn)有技術中，技術 人員對各種輔料的比例進行各種配比的試驗，可直接與主藥進行混合壓片，在保證口崩藥 劑具有良好性能的同時降低了生產和研發(fā)的成本。本發(fā)明提供了一種具有良好的流動性和 崩解性，且有良好口感的藥用輔料，這種藥用輔料可廣泛用于各種口服固體制劑，尤其適用 于直接壓片法制備口腔崩解片。
具體實施例方式下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明，但不應以此限制本發(fā)明的保護范圍。以下結合具體實施例對本方面進行說明實施例1取甘露醇108公斤、乳糖54公斤、交聯(lián)聚維酮10公斤，投入反應罐，向反應罐內加 入1720公斤的去離子水，以高剪切分散勻漿機在10000轉/分鐘的轉速下攪拌30分鐘，制 成漿液，用噴霧干燥機，在溫度80°C條件下噴霧干燥，得成品157公斤，收率為91. 3%。實施例2取甘露醇132公斤、乳糖66公斤、交聯(lián)聚維酮10公斤，投入反應罐，向反應罐內加 入4160公斤的去離子水，以高剪切分散勻漿機在20000轉/分鐘的轉速下攪拌90分鐘，制 成漿液，用噴霧干燥機，在溫度100°C條件下噴霧干燥，得成品183公斤，收率為88. 0%。實施例3取甘露醇122公斤、乳糖58公斤、交聯(lián)聚維酮10公斤，投入反應罐，向反應罐內加 入2850公斤的去離子水，以高剪切分散勻漿機在15000轉/分鐘的轉速下攪拌60分鐘，制 成漿液，用噴霧干燥機，在溫度85°C條件下噴霧干燥，得成品180公斤，收率為94. 7%。實施例4取甘露醇110公斤、乳糖64公斤、交聯(lián)聚維酮10公斤，投入反應罐，向反應罐內加 入3130公斤的去離子水，以高剪切分散勻漿機在13000轉/分鐘的轉速下攪拌50分鐘，制 成漿液，用噴霧干燥機，在溫度90°C條件下噴霧干燥，得成品160公斤，收率為87. 0%。實施例5取甘露醇128公斤、乳糖58公斤、交聯(lián)聚維酮10公斤，投入反應罐，向反應罐內加 入2350公斤的去離子水，以高剪切分散勻漿機在17000轉/分鐘的轉速下攪拌70分鐘，制 成漿液，用噴霧干燥機，在溫度95°C條件下噴霧干燥，得成品176公斤，收率為89. 8%。實施例6將實施例1中制得的藥用輔料進行粉體流動性、崩解時間、口感、表面光澤以及易 碎程度這幾方面的性能檢測。粉體流動性粉體的流動性對顆粒劑、膠囊劑、片劑等制劑的重量差異及正常操作 影響較大，對直接壓片而言，更要求有較高的流動性。粉體的流動性無法用單一的特性值來 表達，常用休止角(angle of repose, 0 )表示。休止角是指粉體堆積層的自由斜面與水平 面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流動性越好，一般認為9 <30度時流動性 好，9 <40度時可以滿足生產過程中的流動性需求。崩解時間口崩片作為一種特殊的劑型，其技術要點之一是控制片劑在口腔的崩 解時間。目前常用的方法是JP溶出度改良法，裝置主要由溶出杯，攪拌漿，崩解籃組成。其所采用的篩網(wǎng)為10目，并且四面都為篩網(wǎng)，攪拌后，水以較快的速度貫穿篩網(wǎng)，對片子造成 較大的機械沖力。該法用來控制口腔崩解片的粒度似乎顯得過于寬松，所以參考口崩片會 議紀要將不銹鋼篩網(wǎng)換成30目，并且將崩解籃設計為只能底面進水的形式。具體崩解測定 過程如下加900mL 37°C的蒸餾水于溶出杯中，將崩解籃固定在溶出杯壁上，其上端與水 面齊平(崩解籃中水體積為1. 99mL)，攪拌速度調節(jié)為100r mirT1 ； 口崩片投入崩解籃中， 記錄從投入片劑到篩網(wǎng)上基本無殘留物為止這段時間為口崩片的崩解時間。待測口崩片的 制備方法為在不另加其它輔料的情況下，在相同的壓片力下將各待比較的輔料壓制成空 白片?？诟幸灾驹刚咴囼灡容^口感，選擇36名健康志愿者，其中18男18女，年齡在 23 29歲之間，對其講明試驗的目的和意義。每名志愿者每次口含1片空白口崩片，含藥 期間正常交談與活動，但不得飲水，至片子完全崩解，吐出，用生理鹽水漱口，記錄每名志愿 者的服用感受，以+表示志愿者對口感的評價，共分四級，+為差，++為一般，+++為較好， ++++為很好。表面光澤目視觀察易碎程度取口腔速崩片10片，置于片劑脆碎度檢查儀中，轉動100次，取出觀察比較結果詳見下表表1實施例1制得的藥用輔料性能測試結果 注對比輔料1與實施例1的藥用輔料所含甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮的比例相 同，只是經(jīng)簡單混合均勻而成；對比輔料2是將甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮三者采取正交試 驗方法綜合流動性、崩解性、外觀等各方面指標篩選出的簡單混合的最優(yōu)化比例，三者的重 量比例為甘露醇乳糖交聯(lián)聚維酮=4:3: 3，經(jīng)簡單混合而成；對比輔料3與對比輔 料2具有相同的組分比例，通過與實施例1相同的高剪切勻漿后噴霧干燥制備方法制得。通過比較試驗，從上述對比數(shù)據(jù)可以看出1、將甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮進行任意比例的簡單組合，將其作為口崩片的直 接壓片輔料都難以適用(雖然最優(yōu)化處方的崩解時間略低于1分鐘，但其休止角高于40 度，無法滿足生產所需的基本流動性)；2、并非甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮三者任意比例的組合經(jīng)過本發(fā)明所述的高剪切勻漿后噴霧干燥過程均能得到性能的提升，以對比輔料2和3來看，經(jīng)該方法處理后，雖然 流動性和口感略有提升，但崩解性能卻下降明顯，且成品更易碎。只有將甘露醇、乳糖和較 低比例的崩解劑在一起進行高剪切分散等處理，才能夠將崩解劑均勻分散，并與甘露醇和 乳糖形成簡單聚合物，這種聚合物保留了甘露醇和乳糖良好的口感，具有更好的流動性和 優(yōu)良的崩解能力，只有符合比例關系的甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮三者在一起經(jīng)過本發(fā)明 中的方法制得的藥用輔料的性能在各方面均有顯著提升，這與組分比例不同時各成分之間 聚合方式的不同有關。實施例7以實施例1所得輔料制備多潘立酮口腔崩解片，并與市售樣品進行比較制備方法取多潘立酮10克，加以上實施例1所得輔料90克，混勻，直接壓片，每 片重0. 1克，得多潘立酮口腔崩解片980片。比較見下表 實施例8以實施例3所得輔料制備尼美舒利口腔崩解片，并與市售樣品進行比較制備方法取尼美舒利100克，加以上實施例3所得輔料100克，混勻，直接壓片， 每片重0. 2克，得尼美舒利口腔崩解片977片。比較見下表 實施例9以實施例5所得輔料制備氨酚曲馬多口腔崩解片，并與市售樣品進行比較制備方法取對乙酰氨基酚325克，鹽酸曲馬多37. 5克，加以上實施例5所得輔料 72. 5克，混勻，直接壓片，每片重0. 435克，得尼美舒利口腔崩解片969片。比較見下表
權利要求
一種藥用輔料，該藥用輔料中含有甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮，其中甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮的重量比為10.8～13.2∶5.4～6.6∶1，且該藥用輔料由下述方法制得將甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮的混合物在溶劑中經(jīng)高剪切分散乳化后噴霧干燥。
2.如權利要求1中所述的藥用輔料，其特征在于，所述藥用輔料中，甘露醇、乳糖和交 聯(lián)聚維酮的重量比為11. 4 12. 6 5. 7 6. 3 1。
3.如權利要求1中所述的藥用輔料，其特征在于，所述溶劑為水。
4.權利要求1-3中任一權利要求所述藥用輔料的制備方法，包括如下步驟1)將甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮按重量比稱量配料并混合后制得混合料；2)在步驟1)中制得的混合料中加入溶劑，在10000 20000轉/分鐘的轉速下攪拌 30 90分鐘進行高剪切分散，制成漿液；3)將步驟2)制備的漿液進行噴霧干燥。
5.如權利要求4中所述的藥用輔料的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中，溶劑與混 合料的重量比為10 20 1。
6.如權利要求4中所述的藥用輔料的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中，噴霧干燥 溫度為80 100°C。
7.權利要求1-3中任一權利要求所述藥用輔料在藥物制備領域的應用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及一種藥用輔料及其制備方法。本發(fā)明的藥用輔料中含有甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮，且該藥用輔料由下述方法制得將甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮的混合物在溶劑中經(jīng)高剪切分散乳化后噴霧干燥。本發(fā)明的藥用輔料具有良好的流動性和崩解性，且有良好口感及物理強度，這種藥用輔料可廣泛用于各種口服固體制劑，尤其適用于直接壓片法制備口腔崩解片。
文檔編號A61K47/32GK101920018SQ200910052769
公開日2010年12月22日 申請日期2009年6月9日 優(yōu)先權日2009年6月9日
發(fā)明者莊賢韓, 蘇艷, 韓小兵 申請人:吳江迪星科技有限公司