專利名稱：利培酮緩釋凝膠注射劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑及其制備技術領域，具體涉及利培酮生物可 降解長效緩釋凝膠注射劑及其制備方法。
背景技術：
利培酮是新一代非典型性抗精神失常藥物，屬于苯并異噁唑類衍
生物，是一種選擇性的單胺能拮抗劑，它與5—羥色胺能的5-HT2受 體和多巴胺的D2受體有很高的親和力，利培酮也能與al-腎上腺素 能受體結合，并且以較低的親和力與HI—組胺能受體和a2-腎上腺素 受體結合。利培酮不與膽堿能受體結合，是強有力的D2拮抗劑，可 以改善精神分裂癥的陽性癥狀，但它引起的運動功能抑制，以及強直 性昏厥都要比經典的抗精神病藥少。它對中樞系統(tǒng)的5-羥色胺和多巴 胺拮抗作用的平衡可以減少發(fā)生錐體外系副作用的可能，并將其治療 作用擴展到精神分裂癥的陰性癥狀和情感癥狀。由于其療效好，副作 用輕，該藥目前在抗精神病藥物的市場上地位領先。但由于其口服用 法為一天兩次，精神病患者長期用藥的順應性較差，所以往往中斷治 療，導致病程的慢性遷移和復發(fā)。因此給藥一次，數周有效的利培酮 長效制劑突顯出極大的優(yōu)勢。國外現已有一次注射能持續(xù)兩周療效的 利培酮長效微球注射劑上市。
目前，微球注射劑是利培酮長效制劑的主流技術，該劑型以生物 可降解的聚合物材料為載體，將利培酮與聚合物通過特殊的技術，制 成粒徑幾十微米的微球，微球臨用前分散到特定配方的穩(wěn)定劑或分散 介質中，可通過普通注射器注射植入人體皮下或肌肉組織，藥物在擴 散和聚合物降解兩種機制的共同作用下緩慢持續(xù)釋放，發(fā)揮療效，而 微球的骨架材料在體內可自動降解，最后為機體吸收。美國食品藥品 監(jiān)督管理局(FDA)批準了 Jassen&Jassen公司的利培酮微球上市，商品名為Risperdal Consta，該微球在注射的前三周幾乎不釋放藥物， 在注射后的第四周起持續(xù)釋放藥物2周。
用微球技術制備利培酮長效制劑，工藝繁瑣復雜，生產周期長， 對生產設備的要求很高。為了得到質量穩(wěn)定的產品，需要對多項工藝 參數進行嚴格的控制。期間引入的一些有機溶劑如二氯甲垸等毒性 大，殘余量達標難度大。微球收集和篩選的過程又導致藥物和輔料的 大量損失，因此合格的微球得率不高。微球成品的質量控制也相當復 雜，除微球粒徑必須控制在一定大小范圍內外，還需要有較高藥物包 封率，游離的利培酮通常不得超過10%。注射給藥時如果微球無法 充分分散，那么聚集在一起的微球將無法通過針眼，導致注射器堵塞， 給藥困難。由于制備工藝、質量控制和給藥過程中的各種不利因素， 利培酮微球的技術壁壘和生產成本很高。此外國外上市的利培酮微 球，給藥后前三周不起效，仍需口服利培酮進行治療，在臨床上造成 了很大的不便。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于克服現有利培酮長效微球制劑技術的不足，提供 一種工藝簡單、質控方便、給藥方法便捷和安全的利培酮緩釋凝膠注 射劑及其制備方法。本發(fā)明通過調整利培酮緩釋凝膠注射劑中各組分 的質量比，可形成不同藥物釋放速率和釋放持續(xù)時間的利培酮緩釋制 劑，以滿足臨床治療的不同需求。
本發(fā)明公開的利培酮緩釋凝膠注射劑由利培酮或其類似物、生物 可降解聚合物和生物相容性溶劑組成，其中利培酮或其類似物與生物 可降解聚合物和生物相容性溶劑之和的質量比為1 : 3-67,優(yōu)選為1
:11-18。
其中所述的利培酮或其類似物是指利培酮、9-羥基利培酮、或利 培酮其他有效的衍生物。
其中所述的生物可降解聚合物是指聚酯類生物可降解聚合物，選 自聚乳酸(poly lactic acid， PLA)、乳酸—羥基乙酸共聚物(poly lactic國co-glycolic acid， PLGA)、聚丙交酯一乙交酯(poly lactide coglycolide， PLCG)和聚羥基乙酸(poly glycolic acid, PLG)中的一 種或多種。PLGA的乳酸和羥基乙酸單體的質量比為10 : 90 90 : 10，優(yōu)選20 : 80 80 : 20; PLCG的丙交酯和乙交酯單體的質量比為 10 : 90 90 : 10，優(yōu)選20 : 80 80 : 20; PLA、 PLGA、 PLCG和PLG 聚合物分子量為5000 150000道爾頓，優(yōu)選為5000 100000道爾頓。
其中所述的生物相容性溶劑選自N-甲基-2-吡咯烷酮 (N-Methyl-2-Pyrrolidone， NMP)、四氫呋喃聚乙二醇醚(GlycofUrol)、 擰檬酸三乙酯(Triethyl citrate, TEC)和乙酰檸檬酸三乙酯(Acetyl triethyl citrate, ATEC)中的一種或多種。
本發(fā)明利培酮緩釋凝膠注射劑中生物可降解聚合物與生物相容 性溶劑的質量比為1-7 : 3國9，優(yōu)選為4-5.5 : 4.5-6。
本發(fā)明公開的利培酮緩釋凝膠注射劑的制備方法是 先把生物可降解聚合物溶解于生物相容性溶劑中形成聚合物溶 液，再將利培酮溶解或混懸在其中，按注射制劑常規(guī)工藝制備即得； 或，
先把利培酮溶解或混懸在生物相容性溶劑中，再加入生物可降解 聚合物進行溶解，按注射制劑常規(guī)工藝制備即得。
本發(fā)明利培酮緩釋凝膠注射劑組合物以生物可降解聚合物為控 制藥物釋放的材料，在安全的兩親溶劑的輔助下形成可注射的凝膠。 其特點是在注射前為聚合物溶液，注射后轉變成凝膠，可在適當的注 射部位以恒定的速率持續(xù)緩慢釋放數周至數月，從而提高精神失?；?者用藥的順應性。
本發(fā)明選用的生物可降解聚合物PLA、 PLGA、 PLCG和PLG均 能夠在生物體內降解為乳酸、羥基乙酸等無毒小分子物質，這些物質 已被廣泛應用于外科手術縫合線、骨科用骨釘等領域，其安全性和良 好的藥物控釋效果得到公認。本發(fā)明選用的生物相容性兩親性溶劑 NMP、 Glycofiirol、 TEC和ATEC均具有良好的生物相容性，毒性極 低，PLGA等生物可降解聚合物溶解在這些溶劑中即可形成穩(wěn)定的用 于載藥的凝膠溶液或混懸液。
本發(fā)明研究發(fā)現影響利培酮緩釋凝膠注射劑的釋放速率和持續(xù)時間的關鍵因素是生物可降解聚合物與生物相容性溶劑的質量比、 生物可降解聚合物中單體的質量比和生物可降解聚合物的分子量大 小。調節(jié)聚合物和溶劑質量比可以控制利培酮的釋放速率，本發(fā)明緩 釋凝膠注射劑中聚合物和溶劑質量比在1-7 : 3-9的范圍進行混合， 可形成不同粘度的凝膠，尤其在4-5.5 : 4.5-6時，本發(fā)明利培酮緩釋 凝膠注射劑更能滿足利培酮臨床治療的要求。聚酯類生物降解聚合物 中各單體的質量比顯著影響聚合物的降解速度，從而控制主藥利培酮
持續(xù)釋放的時間，通常，羥基乙酸或乙交酯單體含量較高的聚合物降 解速度較快。同時，聚合物的分子量也是控制利培酮釋放速率的關鍵 因素。本發(fā)明優(yōu)選的聚酯類生物降解聚合物分子量范圍為5000 100000道爾頓，該范圍內的聚合物可以保證主藥利培酮在適當的時 間內釋放完全。
經過大量的體內外釋放試驗的篩選最終確定優(yōu)選的本發(fā)明利培 酮與生物可降解聚合物和生物相容性溶劑之和的質量比為1 : 11-18; 生物可降解聚合物與生物相容性溶劑各優(yōu)選的比例范圍是生物可降 解聚合物與生物相容性溶劑的質量比為4-5.5 : 4.5-6， PLGA中乳酸 和羥基乙酸單體質量比為20 : 80 80 : 20、PLCG中丙交酯和乙交酯 單體質量比為20 : 80 80 : 20，生物可降解聚合物分子量為 5000-100000道爾頓。在此基礎上制得的利培酮緩釋凝膠注射劑可根 據實際臨床的需要獲得不同釋放時間和釋放濃度的制劑，且釋放速度 穩(wěn)定。
雖然，本發(fā)明和現有技術利培酮注射微球都是通過生物可降解聚 合物來獲得藥物緩釋的效果，但是，本發(fā)明與微球的技術方案有很大 的不同?，F有技術必須通過復雜的工藝把包載藥物的微球聚合物制備 成粒徑數微米至數十微米的球體，注射時需分散于特定的稀釋液中， 單個微小的微球通過針孔注射進入體內；本發(fā)明則是把藥物和聚合物 溶解在安全無毒的溶劑中，整個藥物組合物是以聚合物溶液或混懸液 通過針孔被注射進入體內，所以，不會導致針孔阻塞。
本發(fā)明利培酮緩釋凝膠注射劑組合物的制備是先把聚合物溶解 于溶劑中形成聚合物溶液，再把利培酮溶解或混懸在其中；也可以先把利培酮溶解或混懸在溶劑中，再溶解聚合物；在無菌條件下進行灌 裝。上述載藥聚合物溶液注入體內，兩親溶劑和體液發(fā)生交換，很快 使聚合物沉淀下來，變成凝膠。由于本發(fā)明制備過程僅涉及無菌生產 條件下的混合和灌裝兩步，省略了聚合物形成微球和微球包載藥物兩 個技術復雜的步驟，因此，本發(fā)明制備工藝相對于現有技術或市售利 培酮長效注射微球的制備工藝簡單的多，牽涉到的質控因素更少，最 終產品得率更高，生產成本低，容易實現產業(yè)化。
同時，由于本發(fā)明注射后即刻開始持續(xù)、恒速釋放藥物達數周， 克服了現有技術微球注射劑注射后的三周內無藥物釋放的嚴重缺陷， 大大提高患者用藥的順應性，具有良好的藥物經濟學價值。
綜上，本發(fā)明具有如下優(yōu)點
1) 注射后立即釋放藥物，克服了現有技術注射后不能立即釋放 藥物、必需先口服藥物替代的缺陷；
2) 規(guī)避了現有技術利培酮長效注射微球制劑復雜的制備工藝， 便于藥物生產過程的質量控制，有利于產業(yè)化推廣；
3) 克服了注射針孔的堵塞缺陷，給藥過程簡便、安全；
4) 生產成本低，產品市場競爭力提高。
5) 通過組合物中各組分質量構成比的調整，能夠產生不同的藥 物釋放速率和釋放持續(xù)時間，滿足不同的臨床治療需求。


圖1為實施例1、 2的體外藥物釋放曲線，其中縱坐標為藥物釋 放累積百分率。
圖2為實施例3、 4的體外藥物釋放曲線，其中縱坐標為藥物釋 放累積百分率。
圖3為實施例5、 6、 7的體外藥物釋放曲線，其中縱坐標為藥物 釋放累積百分率。
圖4為實施例5、 6、 7大鼠體內藥物釋放曲線，其中縱坐標為血 藥濃度。
圖5為實施例8、 9的體外藥物釋放曲線，其中縱坐標為藥物釋
8放累積百分率。
圖6為實施例10、 11的體外藥物釋放曲線，其中縱坐標為藥物 釋放累積百分率。
具體實施例方式
實施例1
稱取PLA (分子量20， OOO道爾頓)0.05g溶解于0.2gNMP中形 成空白聚合物溶液，再稱取利培酮25.0mg并將其混懸分散在上述溶 液中，制成載藥溶液。將制得的載藥溶液置于10ml西林瓶中，向其 中滴加pH二7.4的磷酸鹽緩沖液數滴，使其轉變?yōu)槟z，再將整個西 林瓶浸泡入盛有pH=7.4的磷酸鹽緩沖液2000ml的試劑瓶中進行釋 放。釋放條件為37"C恒溫水浴，100rpm振搖速度。釋放開始后的6 小時，1， 2， 4， 7， 9， 11， 14， 17， 21， 25， 30， 35， 40, 45， 49 天分別取釋放介質2ml，測定其中利培酮的含量，推算累積釋放百分 率，平行操作3份，結果見圖l。
實施例2
稱取PLA (分子量20， 000道爾頓)0.035g溶解于0.2gGlycofUro1 中形成空白聚合物溶液，再稱取利培酮25.0mg并將其混懸分散在上 述溶液中，制成載藥溶液。將制得的載藥溶液置于10ml西林瓶中， 向其中滴加pH-7.4的磷酸鹽緩沖液數滴，使其轉變?yōu)槟z，再將整 個西林瓶浸泡入盛有pH=7.4的磷酸鹽緩沖液2000ml的試劑瓶中進 行釋放。釋放條件為37-C恒溫水浴，100rpm振搖速度。釋放開始后 的6小時，1， 2， 4， 7， 9， 11， 14， 17， 21， 25， 30， 40， 45， 49 天分別取釋放介質2ml，測定其中利培酮的含量，推算累積釋放百分 率，平行操作3份，結果見圖1。
實施例3
稱取PLGA (分子量50， OOO道爾頓，聚合物單體質量比乳酸 羥基乙酸=75: 25) 0.05g溶解于0.2gTEC中形成空白聚合物溶液， 再稱取利培酮37.5mg并將其混懸分散在上述溶液中，制成載藥溶液。將制得的載藥溶液置于10ml西林瓶中，向其中滴加pH=7.4的磷酸 鹽緩沖液數滴，使其轉變?yōu)槟z，再將整個西林瓶浸泡入盛有PH= 7.4的磷酸鹽緩沖液2000ml的試劑瓶中進行釋放。釋放條件為37°C 恒溫水浴，100rpm振搖速度。釋放開始后的6小時，1， 2， 4， 7, 9， 11， 14， 17， 21， 25， 30天分別取釋放介質2ml，測定其中利培酮的 含量，推算累積釋放百分率，平行操作3份，結果見圖2。
實施例4
稱取PLCG (分子量75， OOO道爾頓，聚合物單體質量比丙交酯 乙交酯=75: 25)0.05g溶解于0.15gNMP和0.05gTEC的混合溶劑中， 形成空白聚合物溶液，再稱取利培酮37.5mg并將其混懸分散在上述 溶液中，制成載藥溶液。將制得的載藥溶液置于10ml西林瓶中，向 其中滴加pH二7.4的磷酸鹽緩沖液數滴，使其轉變?yōu)槟z，再將整個 西林瓶浸泡入盛有pH二7.4的磷酸鹽緩沖液2000ml的試劑瓶中進行 釋放。釋放條件為37X:恒溫水浴，100rpm振搖速度。釋放開始后的 6小時，1， 2， 4, 7， 9， 11， 14， 17， 21， 25， 30天分別取釋放介 質2ml，測定其中利培酮的含量，推算累積釋放百分率，平行操作3 份，結果見圖2。
實施例5
稱取PLGA (分子量20， OOO道爾頓，聚合物單體質量比乳酸 羥基乙酸=75: 25) 0.086g，溶解于0.2gNMP中形成空白聚合物溶 液，再稱取利培酮25.0mg并將其混懸分散在上述溶液中，制成載藥 溶液。將制得的載藥溶液用注射器滴入盛有pH=7.4的磷酸鹽緩沖液 2000ml的試劑瓶中進行釋放。釋放條件為37'C恒溫水浴，100rpm振 搖速度。釋放開始后的3， 6小時，1， 2， 4， 7， 9， 11， 14， 17， 21， 25， 30天分別取釋放介質2ml，測定其中利培酮的含量，推算累積釋 放百分率，平行操作3份，結果見圖3。同法制備載藥溶液，按照10mg 利培酮/只的劑量注射到大鼠腹部皮下，注射后的6小時，1， 2， 4， 7， 10， 14， 17， 20， 23天分別從尾靜脈取血0.3ml，分離血槳，測 定其中利培酮及其活性代謝物9一羥基利培酮的含量，平行操作3份，結果見圖4。體外釋放速率恒定，30天時間可以完全釋放藥物，體內 結果顯示首日突釋完成后可持續(xù)21天釋放藥物。
實施例6
稱取PLGA (分子量20， OOO道爾頓，聚合物單體質量比乳酸 羥基乙酸=50: 50) 0.244g，溶解于0.2gNMP中形成空白聚合物溶 液。再稱取利培酮25.0mg并將其混懸分散在上述溶液中，制成載藥 溶液。將制得的載藥溶液用注射器滴入盛有pH二7.4的磷酸鹽緩沖液 2000ml的試劑瓶中進行釋放。釋放條件為37-C恒溫水浴，100rpm振 搖速度。釋放開始后的3， 6小時，1， 2， 4， 7， 9， 11， 14， 17， 21， 25， 30天分別取釋放介質2ml，測定其中利培酮的含量，推算累積釋 放百分率，平行操作3份，結果見圖3。同法制備載藥溶液，按照10mg 利培酮/只的劑量注射到大鼠腹部皮下，注射后的6小時，1， 2， 4， 7， 10， 14， 17， 20， 23天分別從尾靜脈取血0.3ml，分離血漿，測 定其中利培酮及其活性代謝物9一羥基利培酮的含量，平行操作3份， 結果見圖4。體外釋放顯示21天釋放完全，體內結果顯示首日突釋 完成后可持續(xù)14天釋放藥物。
實施例7
稱取PLCG (分子量20， OOO道爾頓，聚合物單體質量比丙交酯 乙交酯=50: 50) 0.133g，溶解于0.2gNMP中形成空白聚合物溶液。 再稱取利培酮25.0mg并將其混懸分散在上述溶液中，制成載藥溶液。 將制得的載藥溶液用注射器滴入盛有pH = 7.4的磷酸鹽緩沖液 2000ml的試劑瓶中進行釋放。釋放條件為37"C恒溫水浴，100rpm振 搖速度。釋放開始后的3， 6小時，1， 2， 4， 7， 9， 11， 14， 17， 21， 25， 30天分別取釋放介質2ml，測定其中利培酮的含量，推算累積釋 放百分率，平行操作3份，結果見圖3。同法制備載藥溶液，按照10mg 利培酮/只的劑量注射到大鼠腹部皮下，注射后的6小時，1， 2， 4， 7， 10， 14， 17， 20， 23天分別從尾靜脈取血0.3ml,分離血漿，測 定其中利培酮及其活性代謝物9一羥基利培酮的含量，平行操作3份, 結果見圖4。體外釋放顯示21天釋放完全，體內結果顯示首日突釋完成后可持續(xù)14天釋放藥物，符合臨床使用需要。 實施例8
稱取利培酮25.0mg溶解在0.4gNMP中形成溶液，再稱取PLGA (分子量5， 000道爾頓，聚合物單體質量比乳酸羥基乙酸=50: 50) 0.934g溶解于上述利培酮一NMP溶液中，制成載藥聚合物溶液。 將制得的載藥聚合物溶液用注射器滴入盛有PH=7.4的磷酸鹽緩沖 液2000ml的試劑瓶中進行釋放。釋放條件為37。C恒溫水浴，lOOrpm 振搖速度。釋放開始后的6小時，1， 2， 4， 7， 9， 11， 14天分別取 釋放介質2ml，測定其中利培酮的含量，推算累積釋放百分率，平行 操作3份，結果見圖5。
實施例9
稱取利培酮25.0mg溶解在0.4gNMP中形成溶液，再稱取PLCG (分子量150， OOO道爾頓，聚合物單體質量比丙交酯乙交酯=80: 20) 0.044g溶解于上述利培酮一NMP溶液中，制成載藥聚合物溶液。 將制得的載藥聚合物溶液用注射器滴入盛有pH=7.4的磷酸鹽緩沖 液2000ml的試劑瓶中進行釋放。釋放條件為37。C恒溫水浴，lOOrpm 振搖速度。釋放開始后的6小時，1， 2， 4, 7， 9， 11， 14， 17， 21， 25， 30天分別取釋放介質2ml，測定其中利培酮的含量，推算累積釋 放百分率，平行操作3份，結果見圖5。
實施例10
稱取PLCG (分子量100， 000道爾頓，聚合物單體質量比丙交酯 乙交酯=90: 10) 0.0857g溶解于0.2gNMP中形成空白聚合物溶液， 稱取利培酮12.5mg并將其混懸分散在上述溶液中，制成載藥溶液。 將制得的載藥溶液用注射器滴入盛有pH = 7.4的磷酸鹽緩沖液 2000ml的試劑瓶中進行釋放。釋放條件為37t:恒溫水浴，100rpm振 搖速度。釋放開始后的6小時，1， 2， 4， 7， 9， 11， 14， 17， 21， 25， 30天分別取釋放介質2ml，測定其中利培酮的含量，推算累積釋 放百分率，平行操作3份，結果見圖6。
12實施例11
稱取PLGA (分子量20， 000道爾頓，聚合物單體質量比乳酸 羥基乙酸=10: 90) O.lg溶解于0.2gNMP中形成空白聚合物溶液， 稱取利培酮100.0mg并將其混懸分散在上述溶液中，制成載藥溶液。 將制得的載藥溶液用注射器滴入盛有pH = 7.4的磷酸鹽緩沖液 2000ml的試劑瓶中進行釋放。釋放條件為37。C恒溫水浴，100rpm振 搖速度。釋放開始后的6小時，1， 2， 4， 7， 9， 11， 14天分別取釋 放介質2ml，測定其中利培酮的含量，推算累積釋放百分率，平行操 作3份，結果見圖6。
實施例12
稱取PLGA (分子量20， OOO道爾頓，聚合物單體質量比乳酸 羥基乙酸=50: 50) 0.266g，溶解于0.4gNMP中形成空白聚合物溶 液。再稱取利培酮的衍生物9-羥基利培酮10.0mg并將其混懸分散在 上述溶液中，制成載藥溶液。將制得的載藥溶液用注射器滴入盛有 pH=7.4的磷酸鹽緩沖液2000ml的試劑瓶中進行釋放。釋放條件為 37-C恒溫水浴，100rpm振搖速度。測定釋放度，結果第一天釋放9-羥基利培酮10.2%，第7天釋放37.8%，第二H^—天釋放87.3%。
權利要求
1、利培酮緩釋凝膠注射劑，其特征在于該注射劑是由利培酮或其類似物、生物可降解聚合物和生物相容性溶劑組成，其中利培酮或其類似物與生物可降解聚合物和生物相容性溶劑之和的質量比為1∶3-67。
2、 根據權利要求1所述的利培酮緩釋凝膠注射劑，其特征在于其中 所述的生物可降解聚合物與生物相容性溶劑的質量比為1-7 : 3-9。
3、 根據權利要求1所述的利培酮緩釋凝膠注射劑，其特征在于其中 所述的利培酮或其類似物與生物可降解聚合物和生物相容性溶劑之 和的質量比為1 : 11-18，生物可降解聚合物與生物相容性溶劑的質量 比為4-5.5 : 4.5-6。
4、 根據權利要求1所述的利培酮緩釋凝膠注射劑，其特征在于其中 所述的生物可降解聚合物分子量為5000 150000道爾頓，選自聚乳 酸、乳酸一羥基乙酸共聚物、聚丙交酯一乙交酯和聚羥基乙酸中的一 種或多種。
5、 根據權利要求4所述的利培酮緩釋凝膠注射劑，其特征在于其中 所述的乳酸一羥基乙酸共聚物中的乳酸和羥基乙酸單體的質量比為 10 : 90 90 : 10，聚丙交酯一乙交酯中的丙交酯和乙交酯單體的質量比為10 : 90 90 : 10。
6、 根據權利要求1或4所述的利培酮緩釋凝膠注射劑，其特征在于 其中所述的生物可降解聚合物分子量為5000 100000道爾頓。
7、 根據權利要求4或5所述的利培酮緩釋凝膠注射劑，其特征在于 其中所述的乳酸一羥基乙酸共聚物中的乳酸和羥基乙酸單體的質量 比為20 : 80 80 : 20，聚丙交酯一乙交酯中的丙交酯和乙交酯單體的質量比為20 : 80 80 : 20。
8、 根據權利要求1所述的利培酮緩釋凝膠注射劑，其特征在于其中 所述的生物相容性溶劑選自N-甲基-2-吡咯垸酮、四氫呋喃聚乙二醇 醚、檸檬酸三乙酯和乙酰檸檬酸三乙酯中的一種或多種。
9、 權利要求1所述的利培酮緩釋凝膠注射劑的制備方法，其特征在 于該方法是先把生物可降解聚合物溶解于生物相容性溶劑中形成聚 合物溶液，再將利培酮溶解或混懸在其中，按注射制劑常規(guī)工藝制備 即得。
10、 權利要求1所述的利培酮緩釋凝膠注射劑的制備方法，其特征在 于該方法是先把利培酮溶解或混懸在生物相容性溶劑中，再加入生 物可降解聚合物進行溶解，按注射制劑常規(guī)工藝制備即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種利培酮緩釋凝膠注射劑及其制備方法。該利培酮緩釋凝膠注射劑由利培酮或其類似物、生物可降解聚合物和生物相容性溶劑組成，其中利培酮或其類似物與生物可降解聚合物和生物相容性溶劑之和的質量比為1∶3-67。該注射劑注射到體內適當部位后即能立刻持續(xù)、恒速釋放利培酮達數周，從而改善精神病患者利培酮類似物治療的順應性。
文檔編號A61K47/34GK101584652SQ20091005342
公開日2009年11月25日 申請日期2009年6月19日 優(yōu)先權日2009年6月19日
發(fā)明者包泳初, 楊怡靜, 櫻 柯, 峰 潘, 弘 潘, 陳慶華, 高科攀 申請人:上海醫(yī)藥(集團)有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院