專利名稱：包含妥洛特羅的水凝膠貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種貼劑，尤其涉及一種包含妥洛特羅的水凝膠貼劑及其制備 方法。
技術(shù)背景妥洛特羅(又名丁氯喘)，化學(xué)名稱為1-(鄰氯苯基)-2-叔丁胺基乙醇，為臨床上廣泛使用的選擇性e2受體激動劑，擴張支氣管平滑肌作用強而持久，用于緩解支氣管哮喘，急慢性支氣管炎，矽肺，肺氣腫，塵肺等呼吸道阻塞性 癥狀。妥洛特羅通常采用經(jīng)口服給藥(例如應(yīng)用片劑、干糖漿、滴丸等)或經(jīng)吸入給藥(例如應(yīng)用氣霧劑)，但這些給藥方式涉及以下問題對嬰兒給藥困難、 藥效持續(xù)時間短、因血中藥物濃度急劇升高而引起心悸和震顫等副作用。由于與口服制劑相比，透皮制劑具有無胃腸道刺激和首過效應(yīng)、使用方便 和能隨時中止給藥、血藥濃度平穩(wěn)等優(yōu)點，近年已經(jīng)提出了各種包含妥洛特羅 的可經(jīng)皮吸收的制劑，比如中國專利ZL96198929.7、 ZL98126197.3 、 CN200480040549. 8、 ZL200480000691. X、 ZL200410015623. 2等都公開丫含妥洛 特羅的透皮貼劑，其均采用壓敏膠基質(zhì)。水凝膠貼劑是一種透皮給藥的新劑型，具有透氣保濕、耐汗、伸縮性強、 無致敏性和刺激性、易使皮膚角質(zhì)層軟化增加透過等優(yōu)點，最大的優(yōu)勢是，粘 性適宜，貼敷舒適，無傳統(tǒng)壓敏膠貼片的扯毛疼痛，可反復(fù)揭貼，因此深受患 者歡迎，可在一定程度上替代壓敏膠，這一點已得到廣泛的認同。但水凝膠貼 劑存在的問題也不容忽視，主要問題是粘性問題，集中反應(yīng)在粘性不足易脫落、 基質(zhì)長時間放置發(fā)生滲布或硬化等現(xiàn)象。吉小欣等研制了以聚丙烯酸鈉(PANA)為高分子骨架材料，以卡波姆為增粘劑，以高嶺土為填充劑，以三氯化鋁為交 聯(lián)劑，以檸檬酸為交聯(lián)調(diào)節(jié)劑，以甘油為保濕劑的一種含妥洛特羅的水凝膠貼 劑(吉小欣，高申.妥洛特羅親水型貼劑處方的優(yōu)化.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2005 ,26(5) :174-175)。對該處方工藝進行重復(fù)，發(fā)現(xiàn)依照該處方研制的水 凝膠基質(zhì)，其內(nèi)聚力不穩(wěn)定，基質(zhì)隨時間延長逐漸硬化并粘性下降，使水凝膠 貼劑的藥效和利用率大為降低。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決水凝膠基質(zhì)隨時間延長逐漸發(fā)硬、粘性下降、內(nèi)聚力不穩(wěn)定 的技術(shù)問題，提供一種包含妥洛特羅的水凝膠貼劑。此外，還需要提供一種包 含妥洛特羅的水凝膠貼劑的制備方法。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明包含妥洛特羅的水凝膠貼劑，包括妥洛特 羅、高分子骨架材料、交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、保濕劑、蒸餾水，按如下重量百分比組成妥洛特羅 0. 3 0. 5 %高分子骨架材料 2 8%交聯(lián)劑 0. 08 0. 3%交聯(lián)調(diào)節(jié)劑 0. 08 0. 3%保濕劑 25 55%蒸餾水 40 70% ，所述交聯(lián)調(diào)節(jié)劑為兩種以上有機酸的組合，其中至少有一種有機酸選自酒 石酸，且至少有另一種有機酸選自檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、羥基丁—酸。優(yōu)選的，所述水凝膠貼劑還包括重量百分比為0.3 1.0%的增粘劑，該增粘5劑為甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物，可有效提高水凝膠貼劑的粘性和內(nèi)聚力。優(yōu)選的，所述高分子骨架材料為聚丙烯酸/聚丙烯酸鈉共聚物，通過交聯(lián)反 應(yīng)，形成三維網(wǎng)格結(jié)構(gòu)，來實現(xiàn)凝膠的固化，能提高水凝膠貼劑的粘性和內(nèi)聚 力，避免山現(xiàn)剝落、冷流等現(xiàn)象，解決了傳統(tǒng)水凝膠貼劑殘留和污染衣物的問 題。優(yōu)選的，所述交聯(lián)劑為難溶性金屬鹽、可溶性金屬鹽和微溶性金屬鹽中一 種或任意兩種以上的組合，其屮難溶性金屬鹽包括氫氧化鋁或氫氧化鈣，可溶 性金屬鹽包括氯化鋁、氯化鈣或檸檬酸鋁，微溶性金屬鹽包括甘羥鋁或淀粉鋁。不同交聯(lián)劑有不同的膠凝時間，混合使用可以使水凝膠基質(zhì)成膠時間控制在2 24小時內(nèi)不同時間點，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。優(yōu)選的，所述水凝膠貼劑還包括重量百分比為0.1 2%的填充劑，該填充劑 選自明膠、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙 烯醇、西黃耆膠或海藻酸鈉中的一種或任意兩種以上的組合。填充劑對水凝膠 貼劑的成型性和粘性有較大影響，可以使膏體具有良好的粘性和內(nèi)聚力。優(yōu)選的，所述水凝膠貼劑還包括重量百分比為0.1 5%的透皮促滲劑，該透 皮促滲劑選自尼速特、油酰聚異二醇甘油酯、亞油酰聚異二醇甘油酯、卡必醇、 肉豆蔻酸異丙脂、聚乙二醇一8辛酸/癸酸甘油酯、氮酮、丙二醇、N-甲基-吡咯 垸酮、油酸或薄荷油中的一種或任意兩種以上的組合。水凝膠基質(zhì)中加入具有 促透作用的透皮促滲劑，能保證藥物成分易于透皮，從而提高貼劑的生物利用 度。所述保濕劑選自甘油、聚乙二醇、丁二醇、丙二醇。保濕劑可使皮膚保持 較好的水性環(huán)境，水分可使角質(zhì)層水化而促進藥物的透皮吸收，同時用藥過程中 水分的蒸發(fā)可以使皮膚表面的溫度降低,使患者產(chǎn)生清涼感。一種包含妥洛特羅的水凝膠貼劑的制備方法，包括如下步驟將適量的高分子骨架材料、交聯(lián)劑加入保濕劑，混合均勻得到I相；將兩種以上有機酸組成的交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、妥洛特羅分散在適量的蒸餾水中， 得到II相；將II相和I相混合，攪拌均勻后進行涂布。所述組成交聯(lián)調(diào)節(jié)劑的兩種以上有機酸中，至少有一種有機酸選自酒石酸， 且至少有另一種有機酸選自檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、羥基丁二酸。 優(yōu)選的，所述I相中還包含有填充劑和透皮促滲劑。優(yōu)選的，所述II相中還包含有增粘劑，該增粘劑為甲基乙烯基醚/馬來酸 酐共聚物。本發(fā)明包含妥洛特羅的水凝膠貼劑，由于將兩種以上有機酸組成的復(fù)合酸 作為交聯(lián)調(diào)節(jié)劑，使水凝膠基質(zhì)粘性適中，內(nèi)聚穩(wěn)定，基質(zhì)不會隨時間延長出 現(xiàn)滲布或發(fā)硬等現(xiàn)象。


下面結(jié)合附圖和具體實施方式
對本發(fā)明作進一步詳細的說明。 圖1是本發(fā)明交聯(lián)調(diào)節(jié)劑對膠強度產(chǎn)生影響的示意圖；圖2是本發(fā)明水凝膠貼劑加入透皮促滲劑前后人皮膚體外滲透曲線圖；圖3是本發(fā)明初粘力測試裝置圖；圖4是本發(fā)明實施例1、 2、 3、 4的初粘力測試結(jié)果圖；圖5是本發(fā)明持粘力測試裝置圖；圖6是本發(fā)明實施例1、 2、 3、 4的持粘力測試結(jié)果圖；圖7是本發(fā)明內(nèi)聚力測試裝置圖；圖8是本發(fā)明實施例1、 2、 3、 4的內(nèi)聚力測試結(jié)果圖。
具體實施方式
本發(fā)明提供了一種能使水凝膠基質(zhì)的粘性和內(nèi)聚力保持穩(wěn)定的包含妥洛特 羅的水凝膠貼劑，包括妥洛特羅、高分子骨架材料、交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、保 濕劑、蒸餾水，按如下重量百分比組成妥洛特羅 0. 3 0. 5 %高分子骨架材料 2 8% 交聯(lián)劑 0. 08 0. 3%交聯(lián)調(diào)節(jié)劑 0. 08 0. 3%保濕劑 25 55% 蒸餾水 40 70% ，交聯(lián)調(diào)節(jié)劑為兩種以上有機酸的組合，其中至少有-種有機酸選自酒石酸， 且至少有另一種有機酸選自檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、徑基丁二酸。 研發(fā)出本發(fā)明的水凝膠貼劑，經(jīng)歷了下述探索和實驗的過程。 水凝膠貼劑中通常會加入交聯(lián)調(diào)節(jié)劑以調(diào)節(jié)體系的PH值，交聯(lián)調(diào)節(jié)劑主要 選用有機酸，如檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、羥基丁二酸等， 作為交聯(lián)調(diào)節(jié)劑的有機酸與交聯(lián)劑，如鋁鹽水解生成的Al"結(jié)合，生成有機酸鋁， 有機酸鋁再與高分子骨架材料分子鏈上的羧基絡(luò)合。初步實驗發(fā)現(xiàn)，加入酒石 酸后，水凝膠貼劑的內(nèi)聚力隨時間的增加而增大，并且用量越多，內(nèi)聚力上升 越快；而加入檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸后，水凝膠貼劑的內(nèi)聚力隨時 間的增加而減小，并且用量越多，內(nèi)聚力下降越快。通過文獻調(diào)研，初步認為 該現(xiàn)象與鋁離f在體系中的不同形態(tài)的相對比例有關(guān)。通過進一歩的反復(fù)實驗， 發(fā)現(xiàn)采用上述兩類有機酸混合后的復(fù)合酸(如酒石酸和檸檬酸混合的復(fù)合酸 等)，制得的水凝膠基質(zhì)的內(nèi)聚力不隨成膠時間變化而變化，性質(zhì)較穩(wěn)定(見圖1〉。本發(fā)明進一步實驗發(fā)現(xiàn)，水凝膠基質(zhì)的交聯(lián)速度與交聯(lián)劑種類有關(guān)。理論上Ca2+、 Zn2+、 Al'+等高價金屬離子均具有交聯(lián)作用，在水凝膠基質(zhì)的制備中，最 常用的交聯(lián)劑是鋁鹽。難溶性金屬鹽在水中的溶解度非常小，在基質(zhì)中緩慢釋 放鋁離子生成有機酸鋁，再與骨架材料的羧基絡(luò)合，所以交聯(lián)慢，所需時間長;與之相反，pr溶性鋁鹽，在基質(zhì)中可以迅速水解生成鋁離子，交聯(lián)反應(yīng)所需時間短；而微溶性金屬鹽的交聯(lián)速度適中，交聯(lián)時間在2-6h內(nèi)。因此，本發(fā)明交 聯(lián)劑選用難溶性金屬鹽、可溶性金屬鹽和微溶性金屬鹽中任意.-種或兩種組合 的聯(lián)合應(yīng)用，其中難溶性金屬鹽包括氫氧化鋁或氫氧化鈣，可溶性金屬鹽包括 氯化鋁、氯化鈣或擰檬酸鋁，微溶性金屬鹽包括甘羥鋁或淀粉鋁。不同的交聯(lián) 劑的混合使用，使水凝膠基質(zhì)成膠時間控制在2 24小時內(nèi)，以保證水凝膠貼 劑的交聯(lián)速度適合于工業(yè)化大生產(chǎn)，從而解決長期束縛水凝膠貼劑產(chǎn)業(yè)化的瓶 頸。本發(fā)明實驗中發(fā)現(xiàn)，常用的增粘劑，如聚丙烯酸、羧甲基纖維素鈉等，在 增加水凝膠貼劑粘性的同時，會使基質(zhì)的內(nèi)聚力下降。吉小欣等采用的增粘劑 卡波姆，即丙烯酸與丙烯基蔗糖交聯(lián)的高分子聚合物，可以同時提高基質(zhì)的粘 性和內(nèi)聚力，但是其分子鏈上的羧酸在PH2.0以上時，會微量地水解成羧基， 參與交聯(lián)反應(yīng)，與金屬離子絡(luò)合形成骨架結(jié)構(gòu)，使基質(zhì)的內(nèi)聚力線性上升，超 過上限，基質(zhì)發(fā)硬失去粘性，不易貼敷。本發(fā)明采用甲基乙烯基醚/馬來酸酐共 聚物取代卡波姆作為增粘劑，該增粘劑加入基質(zhì)中可有效提高水凝膠貼劑的粘 性和內(nèi)聚力，而且性質(zhì)穩(wěn)定，不會與金屬離子發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)。本發(fā)明水凝膠貼 劑中，增粘劑甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物的加入量為0.3 1.0% (重量百分 比)。9進一步，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，吉小欣等采用聚丙烯酸鈉做為高分子骨架材料，制 得的基質(zhì)粘性較低，容易從皮膚上脫落。本發(fā)明采用聚丙烯酸/聚丙烯酸鈉共聚物為高分子骨架材料，結(jié)構(gòu)式為一[CH2 —CH(C00Na) ]n_ [CH2—CH(COOH) ]m— ， 該高分子骨架材料分子鏈上的丙烯酸鈉單體與高價金屬離子形成三維網(wǎng)格的同 時，同一分子鏈.卜.丙烯酸單體因鄰近羧基離子的斥力發(fā)生巻曲，使聚合物粘性 上升，因此，以聚丙烯酸/聚丙烯酸鈉共聚物為骨架材料制備得到的水凝膠基質(zhì)， 粘性和內(nèi)聚力都較好，并且可控性好。聚丙烯酸/聚丙烯酸鈉共聚物按分子鏈十. 丙烯酸單體與丙烯酸鈉單體兩者的比例不同分為NP-700 (丙烯酸/丙烯酸鈉為50/50)、NP-600(丙烯酸/丙烯酸鈉為30/70)、NP-900(丙烯酸/丙烯酸鈉為65/35) 三種。優(yōu)選的，本發(fā)明水凝膠貼劑還包括重量百分比為0.1 29&的填充劑，該填充 劑選自明膠、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚 乙烯醇、西黃耆膠或海藻酸鈉中的一種或任意兩種以上的組合。填充劑對水凝 膠貼劑的成型性和粘性有較大影響，可以使膏體具有良好的粘性和內(nèi)聚力。優(yōu)選的，本發(fā)明水凝膠貼劑還包括重量百分比為0.] 5%的透皮促滲劑，該透皮促滲劑選自尼速特、油酰聚異二醇y油酯、亞油酰聚異二醇甘油酯、卡必醇、肉豆蔻酸異丙脂、聚乙二醇一8辛酸/癸酸甘油酯、氮酮、丙二醇、N-甲基-吡咯烷酮、油酸或薄荷油中的一種或任意兩種以上的組合。水凝膠基質(zhì)中加入 具有促滲作用的透皮促滲劑，能保證藥物成分易于透皮，從而提高貼劑的生物 利用度。本發(fā)明將包含妥洛特羅的水凝膠貼劑按照《藥劑學(xué)》(普通高等教育"十 五"國家級規(guī)劃教材，第五版)進行體外透皮實驗。實驗采用TK-12A型透皮實 驗擴散池，取人尸體皮膚，去除皮下組織，平整置于擴散池的結(jié)合部，角質(zhì)層 面向供給池，真皮層面向接收池，恒溫37±0.5卩，接收池內(nèi)加入超聲脫氣的PH7.4磷酸鹽緩沖液(PBS)。將水凝膠貼劑裁剪為與擴散池接收面積同等大小， 平整粘貼于角質(zhì)層面。磁力攪拌子攪拌速度為300rp邁。分別于0. 5h、 lh、 2h、 4h、 6h、 8h、 10h、 12h、 24h、 36h、 48h取樣，每次從接收池內(nèi)取出全部溶液， 并補充等量等溫的接收介質(zhì)。將樣品用0. 45Mm濾頭濾過，續(xù)濾液在12h內(nèi)用HPLC 測定。測定結(jié)果如圖2所示，加透皮促滲劑的妥洛特羅水凝膠貼劑的藥物皮膚 累計透過量，明顯高于未加透皮促滲劑的妥洛特羅水凝膠貼劑。本發(fā)明保濕劑選自甘油、聚乙二醇、丁二醇、丙二醇。保濕劑可使皮膚保 持較好的水性環(huán)境，水分nj使角質(zhì)層水化而促進藥物的透皮吸收，同時用藥過程 中水分的蒸發(fā)可以使皮膚表面的溫度降低，使患者產(chǎn)生清涼感。本發(fā)明水凝膠貼劑的制備方法，包括如下步驟將適量的高分子骨架材料、交聯(lián)劑和保濕劑混合均勻得到I相；將兩種以上有機酸組成的交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、妥洛特羅分散在適量的蒸餾水中， 得到II相；將II相和I相混合，攪拌均勻后進行涂布。組成交聯(lián)調(diào)節(jié)劑的兩種以上有機酸中，至少有一種有機酸選ft酒石酸，El. 至少有另一種有機酸選自檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、羥基丁二酸。 優(yōu)選的，I相中還包含有填充劑和透皮促滲劑。優(yōu)選的，n相中還包含有增粘劑，該增粘劑為甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物。下面結(jié)合實施例作進一步詳細的說明。 實施例1 (共制得巴布劑100片)妥洛特羅 10g 聚丙烯酸/聚丙烯酸鈉共聚物NP-600 155g11甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物 20g聚乙烯吡咯烷酮K90 10g氫氧化鋁 2.5g甘羥鋁 2.5g檸檬酸 2g酒石酸 2g甘油 650g氮酮 8g蒸餾水 1400g制備方法先將各基質(zhì)原料粉碎為一定細度，按處方比例精密稱取，進行 配料，將聚丙烯酸/聚丙烯酸鈉共聚物NP^00、氫氧化鋁、甘羥鋁、氮酮、甘油 混合均勻作為I相，狩檬酸、酒石酸、妥洛特羅、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚 物、蒸餾水作為II相分別充分分散后加熱至澄清，然后將II相迅速加入I相 混合均勻，按一定厚度涂布，剪切后立即包裝。制備得到的水凝膠貼劑，外觀光滑平整，藥物分布均勻，具有良好的涂展 性和保濕性，交聯(lián)時間控制在6-8h內(nèi)，初粘力和持粘力適中，內(nèi)聚力符合要求， 儲存6個月，外觀、粘性、內(nèi)聚都沒有明顯變化，表明穩(wěn)定性良好。實施例2 (共制巴布劑100片)妥洛特羅 8g聚丙烯酸/聚丙烯酸鈉共聚物NP900 125g甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物 16g甲基纖維素 2.6g氯化鈣 0.5g甘羥鋁 2g 乳酸 2.5g酒石酸 3.5g丁二醇 800g N-甲基吡咯垸酮 10g 蒸餾水 1700g制備方法同實施例l。制備得到的水凝膠貼劑具有良好的物理性能，外觀平 整透亮，粘性等均符合要求，交聯(lián)時間控制在2-4h內(nèi)，儲存6個月，外觀、粘性、 內(nèi)聚等都沒有明顯變化，表明穩(wěn)定性良好。實施例3 (共制巴布劑100片0妥洛特羅聚丙烯酸/聚丙烯酸鈉共聚物NP-700100g甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物25g聚乙烯吡咯烷酮K3010g甘羥鋁2g三氯化鋁lg酒石酸4g檸檬酸lg甘油順丙二醇10g蒸餾水1900g制備方法同實施例l。制各得到的水凝膠貼劑基質(zhì)軟硬適中，粘性高，內(nèi)聚力好，交聯(lián)時間控制在2-4h內(nèi)，可持續(xù)給藥長達2-3天，剝離后無殘留物，儲存6個月，外觀、粘性、內(nèi)聚等都沒有明顯變化，表明穩(wěn)定性良好。 實施例4 (共制巴布劑100片) 妥洛特羅 13g 聚丙烯酸/聚丙烯酸鈉共聚物NP700 180g 甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物 llg 硅藻土 2.5g氫氧化鋁 3g 氯化f5 3.5g酒石酸 lg 蘋果酸 1.5g丙二醇 800g 薄荷油 8g 蒸餾水 1600g制備方法同實施例l。制備得到的水凝膠貼劑，具有適當?shù)恼承院蛷椥?，?布均勻，剝離性好，交聯(lián)時間控制在4-6h內(nèi)，基質(zhì)穩(wěn)定并長時間具有保濕性， 儲存6個月，外觀、粘性、內(nèi)聚等都沒有明顯變化，表明穩(wěn)定性良好。實施例5 (共制巴布劑100片)妥洛特羅 13g聚內(nèi)'烯酸/聚丙烯酸鈉共聚物NP600 55g甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物 15g明膠 50g氫氧化f5 lg氯化鈣 lg酒石酸羥基丁二酸甘油氮酮蒸餾水4g4g700g12g1600g制備方法同實施例l。制備得到的水凝膠貼劑，涂布均勻，交聯(lián)時間控制在 3-5h內(nèi)，基質(zhì)粘性良好，能滿足皮膚貼敷給藥的要求。 實施例6 (共制巴布劑100片)妥洛特羅10g聚丙烯酸/聚丙烯酸鈉共聚物NP900210g甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物8g羧甲基纖維素鈉20g甘羥鋁lg淀粉鋁7g酒石酸lg蘋果酸lgtf油1050g冰片3g蒸餾水制備方法同實施例l。制備得到的水凝膠貼劑，交聯(lián)時間控制在6-8h內(nèi)，表面光滑，粘彈性好，物理性狀長時間保持穩(wěn)定，貼敷舒服，療效顯著c實施例7 (共制巴布劑100片) 妥洛特羅 10g聚丙烯酸/聚丙烯酸鈉共聚物NP900 115g甘羥鋁 3g三氯化鋁 lg檸檬酸 2g蘋果酸 lg聚乙二醇 750g蒸餾水 1500g制備方法先將各基質(zhì)原料粉碎為一定細度，按處方比例精密稱取，進行 配料，將聚丙烯酸/聚丙烯酸鈉共聚物NP-900、三氯化鋁、甘羥鋁、廿油混合均勻作為i相，檸檬酸、蘋果酸、妥洛特羅、蒸餾水混合均勻作為n相，然后將 n相迅速加入i相混合均勻，按一定厚度涂布，剪切后立即包裝。實施例8 (共制巴布劑100片)妥洛特羅 12g聚丙烯酸/聚丙烯酸鈉共聚物NP900 75g甘羥鋁 lg淀粉鋁 5g檸檬酸 2g蘋果酸 0.7g丙一醇 1050g蒸餾水 1700g 制備方法同實施例7將上述實施例制備的包含妥洛特羅的水凝膠貼劑進行三個力學(xué)指標的檢 測，測定方法及結(jié)果如下1. 初粘力的測定方法及結(jié)果
初粘力，指粘性面與被粘物以很輕的壓力接觸后立即快速分離所表現(xiàn)出的 抗分離能力， 一個較好的初粘力，說明水凝膠貼劑基質(zhì)親和性好，可以迅速粘 附于指定部位皮膚不偏移。初粘力的測定方法參考《壓敏膠粘帶初粘性試驗方
法(滾球法)》，采用滾球平面停止法，初粘力測試裝置如圖3所示，用單一鋼 球從傾斜角為22. 5°的斜面自由滾下，以鋼球在水平放置的粘性而上停止的距離 作為初粘性指標。鋼球經(jīng)過的距離越小，初粘力就越大，反之則小。
圖4為實施例1、 2、 3、 4和對照例(吉小欣等研制的妥洛特羅水凝膠貼劑) 的初粘力測試結(jié)果，由圖4可以看出，實施例l、 2、 3、 4制得的水凝膠貼劑用 滾球T'面停止法測得的初粘力在6-10cm之間，粘性適屮，符合要求。
2. 持粘力的測定方法及結(jié)果
持粘力，指試樣用適當?shù)膲毫蜁r間進行粘貼后，粘性表面和被粘表而之 間所表現(xiàn)出來的抵抗界面分離的能力。持粘力小，水凝膠貼劑易從皮膚上移動 或脫落；持粘力大，剝離時會產(chǎn)生痛感或拉傷皮膚。本發(fā)明持粘力的測定方法， 采用持粘力測試裝置(見圖5)，在2005版《中國藥典》持粘力測定方法的基礎(chǔ) 上做了一定改進，把貼有試樣的試驗板垂直吊掛在試驗架上，下端懸掛砝碼， 以50g為單位逐漸增加砝碼的重量，記錄在30s內(nèi)貼劑與實驗板完全脫離所承 受的力。所需砝碼重量越大，持粘力越大，反之則小。砝碼重量〈400g，粘性太 小，水凝膠貼劑易從皮膚上移動或脫落；讀數(shù)〉900g，粘性太大，剝離時會產(chǎn)生 不適痛感。
圖6為實施例1、 2、 3、 4和對照例(吉小欣等研制的妥洛特羅水凝膠貼劑) 的持粘力測試結(jié)果，由圖6可以看出，實施例l、 2、 3、 4制得的水凝膠貼劑的 持粘力在400-800g之間，表明粘性合適，既不容易從皮膚上移動或脫落，又不會在剝離時產(chǎn)生痛感。
3.內(nèi)聚力的測定方法及結(jié)果
內(nèi)聚力或內(nèi)聚強度，即基質(zhì)本身的強度。足夠的內(nèi)聚力，使膏體涂布在布 基上時，具有一定的形狀；貼敷使用時，無膏體溢出；用后剝離時，皮膚上無 膏體殘留。內(nèi)聚力采用測定膠強度的方法，測試裝置如圖7所示將未涂布的 水凝膠基質(zhì)置丁容器中，用特制測定膠強度拉力儀檢測，測試支架以5nim/s下 行，感應(yīng)探頭接觸水凝膠之后再下行固定距離，讀取感應(yīng)器上的讀數(shù)。讀數(shù)大 于50gf，說明基質(zhì)內(nèi)聚力符合要求。
圖8為實施例1、 2、 3、 4和對照例(吉小欣等研制的妥洛特羅水凝膠貼劑) 的內(nèi)聚力測試結(jié)果，由圖8可以看出，實施例l、 2、 3、 4制得的水凝膠貼劑的 內(nèi)聚力均大于50gf而小于100gf，說明基質(zhì)內(nèi)聚力符合要求，且隨著時間延長基 質(zhì)的內(nèi)聚力依然保持穩(wěn)定。
以上所述實施例僅表達了本發(fā)明的幾種實施方式，其描述較為具體和詳細， 但并不能因此而理解為對本發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當指出的是，對于本領(lǐng)域 的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和 改進，這些都屬于本發(fā)明的保護范圍。因此，木發(fā)明專利的保護范圍應(yīng)以所附 權(quán)利要求為準。
權(quán)利要求
1.一種包含妥洛特羅的水凝膠貼劑，包括妥洛特羅、高分子骨架材料、交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、保濕劑、蒸餾水，其特征在于，按如下重量百分比組成妥洛特羅 0.3～0.5％高分子骨架材料2～8％交聯(lián)劑0.08～0.3％交聯(lián)調(diào)節(jié)劑0.08～0.3％保濕劑25～55％蒸餾水40～70％，所述交聯(lián)調(diào)節(jié)劑為兩種以上有機酸的組合，其中至少有一種有機酸選自灑石酸，且至少有另一種有機酸選自檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、羥基丁二酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠貼劑，其特征在于，還包括重量百分比為 0. 3 1. 0%的增粘劑，該增粘劑為甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物。
3. 根據(jù)權(quán)利耍求1所述的水凝膠貼劑，其特征在于，所述高分子骨架材料 為聚丙烯酸/聚丙烯酸鈉共聚物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠貼劑，其特征在于，所述交聯(lián)劑為難溶性 金屬鹽、可溶性金屬鹽和微溶性金屬鹽中一種或任意兩種以上的組合，其中難 溶性金屬鹽包括氫氧化鋁或氫氧化鈣，可溶件金屬鹽包括氯化鋁、氯化鈣或檸 檬酸鋁，微溶性金屬鹽包括甘羥鋁或淀粉鋁。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠貼劑，其特征在于，還包括重量百分比為 0.1 2%的填充劑，該填充劑選自明膠、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維 素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、西黃耆膠或海藻酸鈉中的一種或任意兩種以 上的組合。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠貼劑，其特征在于，還包括重量百分比為 0.1 5%的透皮促滲劑，該透皮促滲劑選自尼速特、油酰聚異二醇甘油酯、亞油 酰聚異二醇H"油酯、卡必醇、肉豆蔻酸異丙脂、聚乙二醇一8辛酸/癸酸甘油酯、 氮酮、丙二醇、N-甲基-吡咯烷酮、油酸或薄荷油中的種或任意兩種以上的組 合。
7. —種包含妥洛特羅的水凝膠貼劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將適量的高分子骨架材料、交聯(lián)劑加入保濕劑，混合均勻得到I相；將兩種以上有機酸組成的交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、妥洛特羅分散在適量的蒸餾水中， 得到II相；將II相和I相混合，攪拌均勻后進行涂布。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的水凝膠貼劑的制備方法，其特征在于，所述組成 交聯(lián)調(diào)節(jié)劑的兩種以上有機酸中，至少有一種有機酸選自酒石酸，且至少有另-種有機酸選自檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、羥基丁二酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的水凝膠貼劑的制備方法，其特征在于，所述I相 中還包含有填充劑和透皮促滲劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的水凝膠貼劑的制備方法，其特征在于，所述IT 相中還包含有增粘劑，該增粘劑為甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物。
全文摘要
本發(fā)明公開一種包含妥洛特羅的水凝膠貼劑，包括妥洛特羅、高分子骨架材料、交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、保濕劑、蒸餾水，所述交聯(lián)調(diào)節(jié)劑為兩種以上有機酸的組合，其中至少有一種有機酸選自酒石酸，且至少有另一種有機酸選自檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、羥基丁二酸。本發(fā)明還公開一種包含妥洛特羅的水凝膠貼劑的制備方法。本發(fā)明的水凝膠貼劑及其制備方法，使水凝膠基質(zhì)的內(nèi)聚力穩(wěn)定，基質(zhì)不會隨時間延長出現(xiàn)滲布或發(fā)硬等現(xiàn)象；粘性適中，粘貼不易脫落，剝離無疼痛感；膠凝時間可控，滿足工業(yè)化大生產(chǎn)的需要。
文檔編號A61K47/36GK101590028SQ20091005707
公開日2009年12月2日 申請日期2009年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月16日
發(fā)明者丁寶月, 丁雪鷹, 曄 佟, 侯雪梅, 瑋 張, 臻 蔡, 虹 陳, 顧圣瑩, 申 高, 靜 高 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)