專利名稱：鹽酸戊乙奎醚在制備治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥品領(lǐng)域，具體涉及鹽酸戊乙奎醚的新醫(yī)藥用途，特別是鹽酸
戊乙奎醚在制備治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物中的應(yīng)用，所述內(nèi)毒素性休克是指
由大腸桿菌內(nèi)毒素引起的休克。
背景技術(shù)：
鹽酸戊乙奎醚，英文名Penehyclidine Hydrochloride,化學(xué)名3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽，分子式C2oH29N02'HCl，分子量351.92。
鹽酸戊乙奎醚是一種新型抗膽堿藥，具有選擇性M,、 M3和N^ N2受體拮 抗作用，對中樞和外周均有很強(qiáng)的抗膽堿作用，而對M2受體無明顯作用，可 有效避免阿托品因缺乏M受體亞型選擇性所致的心動過速與阻斷突觸前膜M2 受體調(diào)節(jié)功能，且藥效長而副作用較少，目前主要用于麻醉前用藥和有機(jī)磷農(nóng) 藥中毒搶救。
休克是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，它是由多種原因引起的重要生命器官灌 注不足，供血供氧障礙，進(jìn)而造成酸中毒和代謝障礙，最終導(dǎo)致器官組織及細(xì) 胞的功能及形態(tài)損傷，如不及時(shí)救治，可誘發(fā)多器官功能衰竭，致使休克難以 逆轉(zhuǎn)。
內(nèi)毒素可通過其直接與間接作用，引起復(fù)雜的神經(jīng)體液反應(yīng)和細(xì)胞損傷， 導(dǎo)致全身性血液循環(huán)障礙，引起休克。
現(xiàn)在臨床用于抗休克的藥物主要是對癥治療的藥物，有或多或少的不良反 應(yīng)，主要如下
嗎啡主要用于在休克發(fā)生中發(fā)生劇烈疼痛的患者的止痛使用，其作用機(jī) 制為嗎啡激動H、 k及S型受體，故產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的作用。皮下注射5 10mg即能 明顯減輕或消除疼痛，但意識及其他感覺不受影響。嗎啡對各種疼痛都有效， 而對持續(xù)性慢性鈍痛的效力大于間斷性銳痛。主要的不良反應(yīng)為連用3 5天 即產(chǎn)生耐藥性，l周以上可成癮，惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、眩暈、便秘、 排尿困難、膽絞痛等。偶見瘙癢、蕁麻疹、皮膚水腫等過敏反應(yīng)，本品在抗休克的臨床治療中主要用于止痛方面。
膠體溶液溶于0.9。/。NaCl的6。/c羥乙基淀粉。由于在低血容量性休克的治
療中，補(bǔ)充體液在治療原則中是居于重要的地位，采用膠體溶液進(jìn)行體液的補(bǔ)
充是必要的。羥乙基淀粉本品靜脈滴注后，較長時(shí)間停留于血液中，提高血 漿滲透壓，使組織液回流增多，迅速增加血容量，稀釋血液，并增加細(xì)胞膜負(fù) 電荷，使己聚集的細(xì)胞解聚，降低全身血粘度，改善微循環(huán)。本品主要的不良 反應(yīng)為偶可發(fā)生輸液反應(yīng)。少數(shù)患者出現(xiàn)蕁麻疹、瘙癢。本品主要用于低血 容量性休克的治療中。
重碳酸鈉靜脈給予5%溶液，用于治療代謝性酸中毒。在休克發(fā)生時(shí)，多 發(fā)生代謝性酸中毒，本品主要通過酸堿反應(yīng)治療代謝性酸中毒。本品主要為休 克中治療代謝性酸中毒用藥。
升壓藥物去甲腎上腺素或多巴胺穩(wěn)定生命器官的功能，糾正血流動力學(xué) 異常，主要通過升高血壓改善在休克發(fā)生中出現(xiàn)的生命器官由于血壓下降而導(dǎo) 致的血流動力學(xué)異常，從而具有穩(wěn)定生命器官的功能，為腎上腺素受體激動藥，
是強(qiáng)烈的a受體激動藥，同時(shí)也激動P受體。通過a受體激動，可引起血管極 度收縮，使血壓升高，冠狀動脈血流增加；通過卩受體的激動，使心肌收縮加 強(qiáng)，心排出量增加。主要不良反應(yīng)藥液外漏可引起局部組織壞死，強(qiáng)烈的血 管收縮可以使重要臟器器官血流減少，腎血流銳減后尿量減少，組織供血不足 導(dǎo)致缺氧和酸中毒；持久或大量使用時(shí)，可使回心血流量減少，外周血管阻力 升高，心排血量減少，后果嚴(yán)重；應(yīng)重視的反應(yīng)包括靜脈輸注時(shí)沿靜脈徑路皮 膚發(fā)白，注射局部皮膚破潰，皮膚紫紺，發(fā)紅，嚴(yán)重眩暈，上述反應(yīng)雖屬少見， 但后果嚴(yán)重；個(gè)別病人因過敏而有皮疹、面部水腫；在缺氧、電解質(zhì)平衡失調(diào)、 器質(zhì)性心臟病病人中或逾量時(shí)，可出現(xiàn)心律失常；血壓升高后可出現(xiàn)反射性心 率減慢。
血管擴(kuò)張劑硝普鈉硝普鈉可增加靜脈容積或降低體循環(huán)血管阻力，減少 受損心肌的工作負(fù)荷，為一種速效和短時(shí)作用的血管擴(kuò)張藥。對動脈和靜脈平 滑肌均有直接擴(kuò)張作用。血管擴(kuò)張使周圍血管阻力減低，因而有降壓作用。血 管擴(kuò)張使心臟前、后負(fù)荷均減低，心排血量改善，故對心力衰竭有益。后負(fù)荷 減低可減少瓣膜關(guān)閉不全時(shí)主動脈和左心室的阻抗而減輕返流。主要不良反應(yīng)
4血壓降低過快過劇，出現(xiàn)眩暈、大汗、頭痛、肌肉顫搐、神經(jīng)緊張或焦慮，煩 躁、胃痛、反射性心動過速或心律不齊，癥狀的發(fā)生與靜脈給藥速度有關(guān)，與 總量關(guān)系不大；硫氰酸鹽中毒或逾量時(shí)，可出現(xiàn)運(yùn)動失調(diào)、視力模糊、譫妄、 眩暈、頭痛、意識喪失、惡心、嘔吐、耳鳴、氣短；氰化物中毒或超量時(shí)，可 出現(xiàn)反射消失、昏迷、心音遙遠(yuǎn)、低血壓、脈搏消失、皮膚粉紅色、呼吸淺、 瞳孔散大。
抗生素主要用于膿毒性休克的治療中，針對引起膿毒性休克的致病菌進(jìn) 行治療。根據(jù)不同的情況分為用于致病菌不明情況下的前期治療慶大霉素 或妥布霉素加第3代頭孢菌素(頭孢氨噻或頭孢曲松,若懷疑為假單胞菌屬則可 用頭孢他定)；可能系革蘭氏陽性菌所致則應(yīng)加用萬古霉素；.感染源在腹部 應(yīng)該用抗厭氧菌藥物(如甲硝唑)。
抗膽堿藥硫酸阿托品，藥代動力學(xué)如下肌注后15-20分鐘血藥濃度峰
值，口服為1-2小時(shí)，作用一般持續(xù)4-6小時(shí)，擴(kuò)瞳時(shí)效更長。丁1/2為3.7-4.3 小時(shí)。主要通過肝細(xì)胞酶的水解代謝，約有13-50%在12小時(shí)內(nèi)以原形隨尿排 出。硫酸阿托品在休克中的應(yīng)用通過作用于M膽堿受體，從而解除平滑肌的 痙攣(包括解除血管痙攣，改善微血管循環(huán))，從而改善休克患者的意識模糊， 瞌睡常見，手和足發(fā)冷，潮濕，皮膚常發(fā)紺和蒼白，毛細(xì)血管充盈時(shí)間延長的 臨床體征，經(jīng)過多年的使用，硫酸阿托品用于休克的療效是確定的，但也有如 下不良反應(yīng)0.5mg，輕微心率減慢，略有口干及少汗；lmg， 口千、心率加速、 瞳孔輕度擴(kuò)大；2mg，心悸、顯著口干、瞳孔擴(kuò)大，有時(shí)出現(xiàn)視物模糊；5mg， 上述癥狀加重，并有語言不清、煩躁不安、皮膚干燥發(fā)熱、小便困難、腸蠕動 減少；10mg以上，上述癥狀更重，脈速而弱，中樞興奮現(xiàn)象嚴(yán)重，呼吸加快加 深，出現(xiàn)譫妄、幻覺、驚厥等；嚴(yán)重中毒時(shí)可由中樞興奮轉(zhuǎn)入抑制，產(chǎn)生昏迷 和呼吸麻痹等。最低致死劑量成人約為80~130mg，兒童為10mg。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供鹽酸戊乙奎醚的一種新醫(yī)藥用途，特別是鹽酸戊乙 奎醚在制備治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明所述的內(nèi)毒素性休克是指由大腸桿菌內(nèi)毒素引起的休克。本發(fā)明所述治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物可以是液體狀如注射液、噴霧劑、
氣霧劑，也可以是固體狀如片劑、膠囊。
本發(fā)明所述的液體介質(zhì)是指水、乙醇、氟利昂或134a。 本發(fā)明所述的藥學(xué)上可以接受的輔料是指淀粉、滑石粉、羧甲基纖維素、
羥丙基甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂或蔗糖；所述囊材是指由明膠、
甘油和水制備而成的殼狀物。
本發(fā)明所述治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物中，鹽酸戊乙奎醚的質(zhì)量百分比濃
度為0.01 % 2%。
下面通過鹽酸戊乙奎醚對小鼠內(nèi)毒素性休克死亡的影響來證明鹽酸戊乙奎 醚在用于治療內(nèi)毒素性休克方面的作用。
鹽酸戊乙奎醚對小鼠內(nèi)毒素性休克死亡的影響試驗(yàn) 1. 1實(shí)驗(yàn)材料 1. 1. 1實(shí)驗(yàn)藥物
鹽酸戊乙奎醚注射液(長托寧)抗膽堿藥，抗休克治療。規(guī)格lml:lmg。 由成都力思特制藥股份有限公司提供，批號為060601。臨床靜脈注射，首劑4mg， 以后每6 8h或6 12h給2mg維持；或首劑2mg，連續(xù)5次，每小時(shí)1次。用 藥周期3 5天。
本實(shí)驗(yàn)中參考的成人臨床用量為0. 1667 mg/kg d (10 mg/60kg d)，小 鼠的低、中、高劑量依次為0. 8335 mg/kg 'd、 1. 6670 mg/kg 'd、 3. 3340 rag/kg 'd， 分別相當(dāng)于成人臨床用量的5、 10、 20倍。藥物均用生理鹽水稀釋配制，低、 中、高劑量組動物使用的藥物濃度分別為0. 04168 mg/m1、0. 08335 mg/m1、0.1667 mg/ml，給藥體積均為20ml/kg。
陽性對照藥醋酸地塞米松注射液(DexamethasoneAcetatelnjection)， 由西南藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號國藥準(zhǔn)字H50021462，規(guī)格lml:2mg, 批號20060604。本實(shí)驗(yàn)中參考的成人臨床用量為0.1667 mg/kg d (10 mg/60kg'd)。實(shí)驗(yàn)時(shí)小鼠的用量為1.6667 mg/kg d，相當(dāng)于人臨床用量的 10倍。藥物均用生理鹽水稀釋配制，藥物濃度為0.08333 mg/ml，給藥體積均 為20ml/kg。
61.1.2實(shí)驗(yàn)動物和場地
清潔級ICR小鼠，雌雄各半，共100只，體重20g左右，由四川大學(xué)實(shí)驗(yàn) 動物中心提供，許可證號川實(shí)動管09號。
實(shí)驗(yàn)場地四川大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心，動物使用條件(三級)許可證號SYXK (川)2004-46。
1.1.3實(shí)驗(yàn)試劑和器材
大腸桿菌內(nèi)毒素大腸桿菌內(nèi)毒素主要活性成分脂多糖
(LPS, Lipopolysaccharides 'from ^c力e/v'c/ /s coJi., 055:B5 )， 由 SIGMA-ALDRICH， Inc.，生產(chǎn)，貨號為L2880 — 500MG，批號為075K4038, Store at 2 8°C。
BP221S型電子天平(SARTORIUS)、 JY601型電子天平(上海良平儀器儀表 有限公司)、lml注射器。 1. 2實(shí)驗(yàn)方法
取小鼠IOO只，隨機(jī)分為5組，每組20只，雌雄各半。組別為模型對 照組、地塞米松組、戊乙奎醚低劑量組、戊乙奎醚中劑量組及戊乙奎醚高劑量 組。
各組經(jīng)尾靜脈給予相應(yīng)濃度的藥物，模型對照組給予等體積生理鹽水，給 藥體積均為20ml/kg。
給藥后半小時(shí)各鼠均腹腔注射大腸桿菌內(nèi)毒素20 mg/kg (1/2 LD5。)，觀察 3日內(nèi)動物死亡情況，并記錄存活時(shí)間(=死亡時(shí)間-注射內(nèi)毒素時(shí)間，3日后 未死亡按72小時(shí)計(jì))。
統(tǒng)計(jì)方法死亡情況是計(jì)數(shù)資料，應(yīng)用SPSS ll.O軟件提供的非參數(shù)檢驗(yàn) 方法；存活時(shí)間為計(jì)量資料，應(yīng)用SPSS11.0軟件提供的單因素方差分析方法， 其具體步驟通過BIOPAC十六道生理記錄儀生物信號分析系統(tǒng)對頸動脈血壓圖 和左心室內(nèi)壓圖進(jìn)行分析處理后，可得以下指標(biāo)的值心率(HR)、中心靜脈壓 (CVP)、收縮壓(SP/ SBP)、舒張壓(DP/ DBP)、平均動脈壓(MAP)、左心室 收縮期峰壓(LVSP， LVP,)、左心室舒張期末壓(LVEDP)、左心室內(nèi)壓最大變 化速率(LV±dp/dtmw或dp/dt皿、dp/dtmin)、左室開始收縮至左室內(nèi)壓上升速 率峰值時(shí)間(t-dp/dt咖x，即t (LVEDP) —t (dp/dt咖))、Vce-cpip (最高等容收縮壓時(shí)的心肌纖維收縮成分的縮短速度[Vce])，其中LVEDP、 t-dp/dt ax、 Vce-cpip等三項(xiàng)均讀取五個(gè)值后，再取平均值。
統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 10. 0 for windows軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，所有數(shù)
據(jù)以"均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(7± O"表示。多組樣本均數(shù)的比較采用單因素方差分析:
首先對各組數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布時(shí)采用單因素方差分析(ONE-WAY AN0VA)，不符合時(shí)采用非參數(shù)檢驗(yàn)(Nonparametric Tests)。對各項(xiàng)觀測指標(biāo) 及推導(dǎo)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的具體步驟為，以不同觀察時(shí)間的實(shí)測值進(jìn)行給藥 前后自身比較(組內(nèi)方差分析或非參數(shù)檢驗(yàn))，其百分率(=給藥后某時(shí)間點(diǎn)某 指標(biāo)的值/正常值或基礎(chǔ)值，下同)進(jìn)行組間方差分析或非參數(shù)檢驗(yàn)比較判斷其 顯著性。"*"(代0.05)為差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，"**"(代O.Ol)為差異 有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 1. 3實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論
表l鹽酸戊乙奎醚對小鼠內(nèi)毒素性休克死亡的影響(r± ■> ， n =20)
齊U量動物死亡情況存活時(shí)間
組 另u(mg/kg'd)死亡數(shù)(只)
存活數(shù)(只)死亡率(%)(小時(shí))
模型對照組—— 1557527. 85±
26. 50
地塞米松組0,1667 81240承50. 05 ±
27. 93*
戊乙奎醚低劑量組0.8335 1376533. 00±
29. 57
戊乙奎醚中劑量組1.6670 1195539. 05±
30. 79
戊乙奎醚高劑量組3.3340 91145氺46.30±
29.35*
注與模型對照組進(jìn)行組間比較，*/K0.05,林;XO. 01。
結(jié)果表明地塞米松和鹽酸戊乙奎醚高劑量均能顯著對抗內(nèi)毒素所致小鼠
休克死亡(p".( 5)，并延長存活時(shí)間(pw.a5)。
以下通過具體實(shí)施方式
對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不 應(yīng)將此理解為本發(fā)明技術(shù)方案僅限于以下實(shí)施例。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
鹽酸戊乙奎醚 O.lg 水 1000ml
制備為治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物鹽酸戊乙奎醚注射液1000支或噴霧劑50瓶。 實(shí)施例2
鹽酸戊乙奎醚 lg 水 1000ml
制備為治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物鹽酸戊乙奎醚注射液1000支或噴霧劑50瓶。 實(shí)施例3
鹽酸戊乙奎醚 5g 水 1000ml
制備為治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物鹽酸戊乙奎醚注射液1000支或噴霧劑50瓶。 實(shí)施例4
鹽酸戊乙奎醚 O.lg 乙醇 10ml 拋射劑134a 1000g
制備為治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物鹽酸戊乙奎醚氣霧劑50瓶。 實(shí)施例5
鹽酸戊乙奎醚 lg 乙醇 10ml 拋射劑134a 1000g
制備為治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物鹽酸戊乙奎醚氣霧劑50瓶。 實(shí)施例6
鹽酸戊乙奎醚 5g 乙醇 10ml 拋射劑134a 1000g
制備為治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物鹽酸戊乙奎醚氣霧劑50瓶。 實(shí)施例7
鹽酸戊乙奎醚 O.lg500g 2g 4g
羧甲基纖維素 硬脂酸鎂 滑石粉 淀粉漿
制備為治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物鹽酸戊乙奎醚片劑1000片或膠囊1000粒。 實(shí)施例8
鹽酸戊乙奎醚 lg 羧甲基纖維素 500g 硬脂酸鎂 2g 滑石粉 4g 淀粉漿 適量
制備為治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物鹽酸戊乙奎醚片劑1000片或膠囊1000粒。 實(shí)施例9
鹽酸戊乙奎醚 5g 羧甲基纖維素 500g 硬脂酸鎂 2g 滑石粉 4g 淀粉漿 適量
制備為治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物鹽酸戊乙奎醚片劑1000片或膠囊1000粒。
10
權(quán)利要求
1、鹽酸戊乙奎醚在制備治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物中的應(yīng)用。
2、 如權(quán)利要求1所述的內(nèi)毒素性休克是指由大腸桿菌內(nèi)毒素引起的休克。
3、 一種如權(quán)利要求1所述的治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物是液體狀或固體狀。
4、 一種如權(quán)利要求3所述的液體狀治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物，它是以鹽酸戊乙奎 醚溶解于液體介質(zhì)或懸浮于液體介質(zhì)中而得，所述液體介質(zhì)為水、乙醇、氟利昂或134a。
5、 一種如權(quán)利要求3所述的固體狀治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物，它由鹽酸戊乙奎醚 和藥學(xué)上可以接受的輔料混合均勻直接壓制成型，或由鹽酸戊乙奎醚和藥學(xué)上可以接受的 輔料混合均勻后用囊材包裹而成；所述藥學(xué)上可以接受的輔料是指淀粉、滑石粉、羧甲基 纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂或庶糖；所述囊材是指由明膠、甘 油和水制備而成的殼狀物。
6、 一種如權(quán)利要求1、 3、 4或5所述的治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物，其中鹽酸戊乙 奎醚的含量為0. 01% 2%。
全文摘要
本發(fā)明涉及鹽酸戊乙奎醚在制備治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物中的應(yīng)用，所指的內(nèi)毒素性休克是指由大腸桿菌內(nèi)毒素引起的休克，本發(fā)明的效果是通過鹽酸戊乙奎醚水溶液對小鼠內(nèi)毒素性休克死亡的影響來證明的。
文檔編號A61K31/439GK101474179SQ20091005814
公開日2009年7月8日 申請日期2009年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月15日
發(fā)明者朱登軍, 楊禮茹, 趙力科 申請人:成都力思特制藥股份有限公司