專利名稱：司普替林及其馬來酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及司普替林(Setiptiline)，即2，3，4，9-四氫-2-甲基-111-二苯并[3， 4:6,7]環(huán)庚并[l，2-c]吡啶，及其馬來酸鹽的新的制備方法。本發(fā)明還涉及可有利地用于 制備司普替林的新型中間體化合物。
背景技術(shù)：
馬來酸司普替林為四環(huán)類抗抑郁藥，通過阻斷突觸前a 2腎上腺素受體起到抗抑 郁效應(yīng)，其作用機(jī)理與三環(huán)類不同，對(duì)單胺物質(zhì)的再攝取無阻滯作用。本品與阿米替林、米 安舍林的抗抑郁效價(jià)相等，且特別適用于情緒、思維、意志行為及軀體化障礙。與傳統(tǒng)的三 環(huán)類抗抑郁藥相比，具有顯效快、日劑量小、副反應(yīng)輕的特點(diǎn)。馬來酸司普替林首先由荷蘭 合成，日本持田制藥株式會(huì)社研發(fā)，于1989年9月在日本首次上市。目前，日本持田制藥株 式會(huì)社和日本> 〒^寸新薬(沢井制藥)均有生產(chǎn)，商品名分別為〒* — &錠(Tecipul) 和if y — >錠。韓國于1991年上市該品。批準(zhǔn)適應(yīng)癥為抑郁癥.抑郁狀態(tài)。在US4002632中公開了制備司普替林的方法，其合成路線見下圖
0004] 該路線反應(yīng)步驟長，收率低。中間體A在5N鹽酸中回流發(fā)生脫羧反應(yīng)，所得產(chǎn)物 為混合物，無法分離，混合物在多聚磷酸存在下關(guān)環(huán)得到最終產(chǎn)品，收率低，產(chǎn)品雜質(zhì)較多， 不易提純。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一條全新的制備司普替林及其馬來酸鹽的合 成路線。選擇了更為廉價(jià)易得的起始原料，具有更短的合成路線，減少了操作步驟，最終產(chǎn) 品的純度大于99%。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的技術(shù)方案是通過以下步驟實(shí)現(xiàn)的
1).按現(xiàn)有技術(shù)方法制備通式化合物I、通式化合物II和通式化合物III
中間體通式化合物I中間體通式化合物II中間體通式化合物III其中，R1、R2、R3、R4自獨(dú)立地代表氫原子、含1 6個(gè)碳原子的烷基、含6 12個(gè)
碳原子的芳基，或含7 18個(gè)碳原子的芳烷基。X代表鹵素原子。2).將通式化合物I和I I在有機(jī)溶劑或無溶劑存在下進(jìn)行加成反應(yīng)，反應(yīng)完畢后
加酸酸化，有機(jī)溶劑洗滌水層，水層加堿堿化，有機(jī)溶劑萃取，分離，收集得化合物IV
Rf v "COOR!
中間體通式化合物I
中間體通式化合物II 其中，R1、R2、R3各自獨(dú)立地代表氫原子、含1
碳原子的芳基，或含7 18個(gè)碳原子的芳烷基。
coor3
中間體通式化合物IV
6個(gè)碳原子的烷基、含6 12個(gè)
上述制備方法中，所述有機(jī)溶劑選自正己烷、正戊烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯反 應(yīng)溫度為-10 40°C，反應(yīng)時(shí)間為5 24h。3).中間體通式化合物IV在強(qiáng)堿作用下發(fā)生Dieckmarm縮合反應(yīng)后，再在強(qiáng)酸溶 液中脫羧后得到中間體通式化合物V
中間體通式化合物IV中間體通式化合物V其中，R2代表氫原子、含1 6個(gè)碳原子的烷基、含6 12個(gè)碳原子的芳基，或含 7 18個(gè)碳原子的芳烷基。上述制備方法中，所述強(qiáng)堿選自醇鈉、氫化鈣、氫化鈉。所述強(qiáng)酸選自鹽酸、硫酸。4).中間體通式化合物V與通式化合物III在金屬有機(jī)化合物存在下在無水有機(jī) 溶劑中發(fā)生加成反應(yīng)得到中間體通式化合物VI
中間體通式化合物
6個(gè)碳原子的烷基、含6
中間體通式化合物V中間體通式化合物III其中，R2、R4各自獨(dú)立地代表氫原子、含1々 子的芳基，或含7 18個(gè)碳原子的芳烷基。上述制備方法中，所述金屬有機(jī)化合物選自格氏試劑、有機(jī)鋰化合物。所述無水有 機(jī)溶劑選自乙醚、異丙醚、正丁醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃。5).中間體通式化合物VI在酸性條件下水解后得到R4為氫原子的中間體通式化 合物VII。

中間體通式化合物VI中間體通式化合物VII
上述制備方法中，所述酸性條件為鹽酸，有機(jī)溶劑選自甲醇、四氫呋喃、異丙醇。
6
6).中間體通式化合物VII在多聚磷酸存在下關(guān)環(huán)得到目標(biāo)化合物司普替林。
中間體通式化合物VII上述制備方法中，所述反應(yīng)溫度為80 150°C，反應(yīng)時(shí)間為1 5h。所述重結(jié)晶 溶劑選擇自丙酮、甲醇、乙醇、丙酮/水混合溶劑、甲醇/水混合溶劑、乙醇/水混合溶劑。7).司普替林在有機(jī)溶劑中與馬來酸成鹽反應(yīng)得到馬來酸司普替林成品。
上述制備方法中，所述有機(jī)溶劑為醇、酯、酮，分別選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙 醇、正丁醇，乙酸乙酯、乙酸正丁酯，丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮。所述重結(jié)晶溶劑選擇自丙 酮、甲醇、乙醇、丙酮/水混合溶劑、甲醇/水混合溶劑、乙醇/水混合溶劑。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步具體描述，但不局限于此。實(shí)施例1N，N_甲基，丙酸甲酯基-2-苯基-丙酸甲酯-3-胺(IV)的制備于室溫下，將2-苯基丙烯酸甲酯53g的正己烷溶液慢慢滴加至3-甲胺基丙酸甲 酯29. 5g的正己烷溶液中，滴加完畢后，40°C攪拌12h，停止反應(yīng)，冷至室溫，向反應(yīng)瓶中滴 加入3N鹽酸調(diào)節(jié)pH 4，50mL乙酸乙酯洗滌一次后，分出水層，向水層中加入50% NaOH水 溶液至不再產(chǎn)生白色混濁，乙酸乙酯lOOmLX3次萃取，合并酯層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸 除溶劑，得中間體IV。實(shí)施例2N-甲基-3-苯基哌啶-4-酮(V)的制備向79g 60% NaH的400mL四氫呋喃懸濁液中慢慢滴加入185g中間體IV的100mL 四氫呋喃溶液，約5h滴加完畢，體系加熱至50°C，攪拌反應(yīng)3h。將反應(yīng)冷至室溫，加冰浴冷 卻，向體系中慢慢加入水去除剩余的氫化鈉，減壓蒸除四氫呋喃，向反應(yīng)瓶中加入1L濃鹽 酸，升溫回流反應(yīng)約24h，停止反應(yīng)，減壓蒸除部分水，加入200mL乙酸乙酯洗滌一次，洗滌 后的水層用50% NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH ^ 12，乙酸乙酯300mLX 3次萃取水層，合并有機(jī)層， 飽和食鹽水洗滌后加無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，殘余物減壓蒸餾，得中間體V。實(shí)施例3N-甲基-3-苯基-4，4-羥基，鄰甲醇基苯基哌啶(VI)的制備
將15g鄰溴苯甲醇投入三頸瓶中，加270mL無水正丁醚稀釋，冷卻至-10°C，將 64mL正丁基鋰的正己烷溶液(2. 5mol/L)滴加入反應(yīng)瓶中，滴加完畢后，保持0°C反應(yīng)3h，再 將10g中間體VI的30mL正丁醚溶液滴加入反應(yīng)瓶中，滴加完畢后，保持0°C反應(yīng)24h，反應(yīng) 完畢后，慢慢加入水淬滅反應(yīng)，二氯甲烷200mLX 3次萃取水層，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗 滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，所得固體用乙酸乙酯正己烷=1 2冷凍浸泡12h，過濾 得中間體VI。實(shí)施例4司普替林的制備將18. 4g中間體VI、200g多聚磷酸加入反應(yīng)瓶中，加熱至100°C，攪拌反應(yīng)2h，反 應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾倒入氫氧化鈉的冰水溶液中，攪拌使固體全部溶解。二氯甲烷150mLX 3 次萃取水層，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，得司普替林粗品。 加入丙酮，加熱溶解后再加入適量水，冷凍靜置析晶，抽濾，水洗，得司普替林產(chǎn)品。實(shí)施例5馬來酸司普替林的制備將4g司普替林、60mL甲醇，1.6g順丁烯二酸(馬來酸)加入反應(yīng)瓶中，升溫至回 流，攪拌反應(yīng)30min，蒸除約40mL甲醇，剩余溶液冷凍靜置析晶，過濾得馬來酸司普替林粗品。將粗品加入乙醇，加熱溶解，趁熱過濾，濾液冷凍靜置析晶，抽濾，真空干燥后得終 產(chǎn)品馬來酸司普替林。
權(quán)利要求
一種制備司普替林及其馬來酸鹽的方法，包括以下反應(yīng)步驟1)中間體通式化合物IV在強(qiáng)堿作用下發(fā)生Dieckmann縮合反應(yīng)后，再在強(qiáng)酸溶液中脫羧后得到中間體化合物V其中，R1、R2各自獨(dú)立地代表氫原子、甲基、乙基。2)中間體通式化合物V與通式化合物III在金屬有機(jī)化合物存在下，在無水溶劑中發(fā)生加成反應(yīng)得到中間體通式化合物VI，其中，X代表鹵素原子，R3代表氫原子、甲基、乙基、甲氧基甲醚基。當(dāng)R3代表甲基、乙基、甲氧基甲醚基時(shí)，去除保護(hù)基后得到關(guān)鍵中間體VII。3)中間體VII在催化劑存在下關(guān)環(huán)得到目標(biāo)化合物，經(jīng)重結(jié)晶后得到司普替林。4)司普替林在有機(jī)溶劑中與馬來酸成鹽反應(yīng)，重結(jié)晶后得到馬來酸司普替林成品。F2009100588493C0000011.tif,F2009100588493C0000012.tif,F2009100588493C0000013.tif
2.其中，Rl、R2各自獨(dú)立地代表氫原子、甲基、乙基。2)中間體通式化合物V與通式化合物III在金屬有機(jī)化合物存在下，在無水溶劑中發(fā) 生加成反應(yīng)得到中間體通式化合物VI，其中，X代表鹵素原子，R3代表氫原子、甲基、乙基、 甲氧基甲醚基。當(dāng)R3代表甲基、乙基、甲氧基甲醚基時(shí)，去除保護(hù)基后得到關(guān)鍵中間體VII。 3)中間體VII在催化劑存在下關(guān)環(huán)得到目標(biāo)化合物，經(jīng)重結(jié)晶后得到司普替林。 4)司普替林在有機(jī)溶劑中與馬來酸成鹽反應(yīng)，重結(jié)晶后得到馬來酸司普替林成品。 2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中中間體通式化合物IV是由已知通式化 合物I及已知通式化合物II在有機(jī)溶劑或在無溶劑條件下進(jìn)行加成反應(yīng)制備得到的
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于其中所述有機(jī)溶劑選自正己烷、環(huán)己烷、甲
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟1)中所述強(qiáng)堿為醇鈉、氫化鈉、氫化
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)中所述無水溶劑為乙醚、四氫呋喃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)中所述有機(jī)金屬化合物為格氏試 劑、有機(jī)鋰試劑，優(yōu)選為有機(jī)鋰試劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)中所述催化劑為多聚磷酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)中所述重結(jié)晶溶劑選擇自丙酮、甲 醇、乙醇、丙酮/水混合溶劑、甲醇/水混合溶劑、乙醇/水混合溶劑，優(yōu)選為丙酮/水混合 溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟4)中所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟4)中所述重結(jié)晶溶劑選擇自丙酮、甲 醇、乙醇、丙酮/水混合溶劑、甲醇/水混合溶劑、乙醇/水混合溶劑，優(yōu)選為乙醇/水混合 溶劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種司普替林及其馬來酸鹽的合成方法，包括以下步驟由通式化合物I和II加成反應(yīng)得到中間體IV(N，N-甲基，丙酸甲酯基-2-苯基-丙酸甲酯-3-胺)，中間體IV在強(qiáng)堿作用下發(fā)生Dieckmann縮合反應(yīng)后，再在強(qiáng)酸溶液中脫羧后得到中間體通式化合物V(N-甲基-3-苯基哌啶-4-酮)，中間體通式化合物V與通式化合物III在有機(jī)金屬化合物存在下加成反應(yīng)得到中間體通式化合物VI(N-甲基-3-苯基-4，4-羥基，鄰甲醇基苯基哌啶)，中間體通式化合物VI在多聚磷酸存在下關(guān)環(huán)得到司普替林，司普替林與馬來酸在有機(jī)溶劑中成鹽得到最終產(chǎn)品馬來酸司普替林。本發(fā)明提供的司普替林及其馬來酸鹽的制備方法，原料廉價(jià)易得，步驟短，收率高，產(chǎn)品純度高。
文檔編號(hào)A61P25/24GK101851201SQ200910058849
公開日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2009年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者安麗莉, 李克江, 李蕾蕾, 鄧蘭, 陳秀權(quán), 陳逢春, 黃衡 申請(qǐng)人:四川滇虹醫(yī)藥開發(fā)有限公司