專利名稱：阿魏酸鈣注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿魏酸鈣注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿魏酸是著名的活血化瘀中藥川芎、當(dāng)歸的主要功效成分，并證 實是一類非肽類內(nèi)皮素受體拮抗劑，具有抑制血小板聚集，抗凝，改 善微循環(huán)，清除自由基，保護(hù)血管內(nèi)皮等作用?，F(xiàn)有技術(shù)中已有阿魏 酸鹽注射劑在制藥中的應(yīng)用，阿魏酸鹽包括阿魏酸哌嗪、阿魏酸川芎 嗪和阿魏酸川芎哚、阿魏酸鈉?，F(xiàn)有的阿魏酸鹽是在明確中藥功效成 分的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，我國自主研發(fā)人工合成的一類化學(xué)藥物，目前 廣泛應(yīng)用于臨床心腦血管及腎臟、神內(nèi)、內(nèi)分泌等領(lǐng)域。
但是，現(xiàn)有技術(shù)中，未見阿魏酸鈣在制藥中應(yīng)用的相關(guān)記載。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種阿魏酸鈣注射劑及其制 備方法。
本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是阿魏酸鈣注射劑，其 成分及重量份數(shù)為阿魏酸鈣1份，注射劑附加劑0-100份。
所述注射劑附加劑為吐溫20、吐溫40、吐溫80、注射用水、甘
油、聚乙烯吡咯烷酮、蛋黃磷脂、豆磷脂、卵磷脂、脫氧膽酸鈉、普
郎尼克F-68、醋酸、醋酸鈉、鹽酸、硫酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸 櫞酸、枸櫞酸鈉、乳酸、酒石酸、酒石酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸鈉、明膠、海藻酸鈉、甘露醇、單硬脂酸鋁、硅油、氧乙烯 丙烯聚合物、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、果膠、 山梨醇、肌酐、甘氨酸、蕷酰胺、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸 鈉、硫代硫酸鈉、硫尿、抗壞血酸、苯酚、甲酚、氯甲酚、苯甲醇、 對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、 利多卡因中的一種或上述多種以任意比例構(gòu)成的混合物。
阿魏酸鈣注射劑的制備方法，將按重量份數(shù)計的阿魏酸鈣1份、
注射劑附加劑0-100份制備成注射液或注射用無菌粉末或輸液；注射 液的制備是將原料藥阿魏酸鈣和注射劑附加劑混合均勻后與溶劑混 合均勻或原料藥阿魏酸鈣、附加劑、溶劑混合均勻，分裝，滅菌制成； 注射用無菌粉末的制備將原料藥阿魏酸鈣和注射劑附加劑混合溶于 溶劑，冷凍干燥或滅菌溶劑結(jié)晶或噴霧干燥制成；阿魏酸鈣輸液的制 備是將原料藥阿魏酸鈣和附加劑混合，與溶劑配制均勻，過濾、灌封、 滅菌而成。上述溶劑為注射用水、注射用油、乙醇、甘油、丙二醇、
聚乙二醇、甘露醇、苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺、油酸乙酯、N-e-
羥基乙基乳酰胺、肉豆蔻異丙基酯、乳酸乙酯中的任意一種。 阿魏酸鈣注射劑的藥理學(xué)實驗數(shù)據(jù)
1、阿魏酸鈣對體內(nèi)凝血功能的影響取家兔數(shù)只，隨機分為生 理鹽水組(NS)， 60%乙醇組(EA)和藥物組(阿魏酸鈣溶于水)。 30mg.Kg"戊巴比妥靜脈麻醉，藥物組給藥劑量為靜注20mg. Kg"。給 藥前和給藥后30， 45min分別自頸總動脈取血2ml， 3.8%枸櫞酸鈉(1: 9)抗凝，離心制備血漿，然后加入APTT，給藥后15和45min，藥物組使家兔凝血酶時間明顯延長。
2、 阿魏酸鈣對ADF誘導(dǎo)血小板聚集有明顯抑制作用。
3、 阿魏酸鈣對家兔離體心臟灌流量的影響從10只家兔的實驗 資料表明，給藥后比給藥前灌流量平均增加39。 7%，差異非常顯著，
(P<0. 001)。
4、 阿魏酸轉(zhuǎn)對家兔離體主動脈條的作用實驗結(jié)果表明，阿魏酸 鈣對未經(jīng)腎上腺處理的動脈條有弱的舒張作用，并能有效地對抗腎上 腺素對動脈條的收宿作用，用6只家兔經(jīng)多次實驗，其平均抑制率為 84.1% (75.7-91.2%)，抑制率隨著藥物濃度的加大而增高，呈直線關(guān) 系。以甲氧胺、苯腎上腺素代替腎上腺素進(jìn)行實驗，也得到類似結(jié)果。 甲氧胺、苯腎上腺素是a -受體興奮劑,因此推想阿魏酸鈣可能阻斷a -受體的作用。
5、 阿魏酸^對家兔實驗性急性心肌缺血的對抗作用從8只家兔 實驗的資料表明，給垂體后葉素T波增加百分?jǐn)?shù)，給藥組為66%， 對照組為165%,經(jīng)F檢驗，有顯著差異，說明阿魏酸鈣對垂體后葉 素引起的急性心肌缺血有一定的改善作用。
6、阿魏酸鈣對血小板聚集功能的影響:通過6只狗的實驗資料表 明，阿魏酸鈣在試管中對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集有顯著抑制作用， 對照組與給藥組有非常顯著的差異(P〈0. 001)。
阿魏酸鈣注射劑的毒性實驗數(shù)據(jù)
1、阿魏酸鈣在水中溶解度較小，選其水中最大溶解度給小鼠每 公斤一次390mg，觀察7天，未發(fā)現(xiàn)小鼠死亡和異常現(xiàn)象，此一次劑量已高于同時用寇氏法測得的川芎嗪的LD5。 (338±69mg/Kg體重/ 小鼠)，說明阿魏酸鈣的毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于川芎嗪。
2、 用阿魏酸鈣進(jìn)行大鼠致畸胎試驗、Ames試驗、小鼠骨髓微核 試驗和染色體畸變試驗，證明該藥無致畸和突變作用。
3、 用阿魏酸鈣給狗每只注射300mg，隔日一次，共30次，給藥 時間為2個月，并繼續(xù)觀察4個月，共計進(jìn)行了半年的觀察。體重、 紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白、白細(xì)胞分類記數(shù)、血清轉(zhuǎn)氨酶、 堿性磷酸酶、血液過氧化物酶、膽固醇、甘油三脂、血總脂、非蛋白 氮、蛋白電泳、總蛋白、清蛋白、A/G比值等與對照組比較，均無顯 著差異，病理組織觀察也未見異常病變。
阿魏酸鈣注射劑的藥學(xué)實驗數(shù)據(jù)
阿魏酸鈣經(jīng)初步穩(wěn)定試驗,(l)經(jīng)2000-4000LX光照10天，它的有 關(guān)物質(zhì)、含量影響不大，而對性狀有影響;(2)進(jìn)行40° C、 60° C、 80 ° C、高溫10天，其中40。 C、 60° IO天內(nèi)，性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量均 明顯變化,結(jié)果均符合規(guī)定，而在80° C存放己變色；(3)高濕對阿魏酸 鈣的有關(guān)物質(zhì)、含量測定影響不大，對性狀有影響;(4)溫度在40° C相 對濕度75%的0、 1、 2、 3月的加速試驗考察中，阿魏酸鈣的外觀色 澤、有關(guān)物質(zhì)、含量均符合規(guī)定;(5)三年留樣考察后，三批阿魏酸鈣的 性狀、含量、衛(wèi)生學(xué)檢査幾乎變化不大，符合規(guī)定。
經(jīng)全面考察證明阿魏酸鈣在室溫條件下保存三年,其性狀、含量、 有關(guān)物質(zhì)等都符合規(guī)定。
綜上，本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供了一種新的阿魏酸鹽注射劑及其制備方法，該制劑對ADF誘導(dǎo)血小板聚集有明顯抑制作用、 對垂體后葉素引起的急性心肌缺血有一定的改善作用。
具體實施例方式
六、制劑實施的實例
1、 采用制藥工業(yè)已知的方法制成的注射液，按重量計
處方1、阿魏酸鈣100g，吐溫20 0.2g 注射用水2000g共
制成1000支 每支含主藥lOOmg
處方2、阿魏酸鈣100g， 吐溫40 0.2g 乙醇2000g 羥甲基纖維素鈉lg
共制成1000支 每支含主藥lOOmg
處方3 、阿魏酸鈣100g， 吐溫80 0.2g 聚乙二醇2000g
甲基纖維素lg
共制成1000支 每支含主藥lOOmg
將阿魏酸鈣加入注射用水或乙醇或聚乙二醇中，配成所需濃度，再 加入處方量的輔料,充分溶解,濾過,灌封，滅菌，即得。
2、 采用制藥工業(yè)已知的方法制成的注射用無菌粉末，按重量計 處方1、阿魏酸鈣100g， 吐溫20 0.2g
甘露醇140g 苯甲醇20g
共制成1000支 每支含主藥lOOmg
處方2、阿魏酸鈣lOOg, 吐溫40 0.2g
甘露醇140g 對羥基苯甲酸乙酯0.2g
共制成1000支 每支含主藥lOOmg處方3、阿魏酸鈣100g， 吐溫80 0.2g 甘露醇140g 利多卡因l.Og 甘氨酸2g 共制成1000支 每支含主藥lOOmg
將精制阿魏酸鈣原料藥與處方量的輔料混合均勻，冷凍干燥，分裝 (分裝前將小瓶及膠塞滅菌)，補充滅菌，包裝得阿魏酸鈣注射用 粉末。
3、、采用制藥工業(yè)已知的方法制成阿魏酸鈣輸液，按重量計 處方l、阿魏酸鈣0.2g， 吐溫40 0.2g 注射用水100g 對羥基苯甲酸酯0.0 lg肌酐0.7g制成100ml/瓶 處方2、阿魏酸鈣0.2g， 吐溫20 0.2g 注射用水100g 苯甲酸 lg 甘氨酸1.5g 制成100ml/瓶 將精制的阿魏酸鈣原料藥溶解在配液中，添加處方量的輔料混 合均勻，濾過,灌封,滅菌，包裝即得。
權(quán)利要求
1、阿魏酸鈣注射劑，其特征在于，其成分及重量份數(shù)為阿魏酸鈣1份，注射劑附加劑0-100份。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿魏酸鈣注射劑，其特征在于，所述注射劑附加劑為吐溫20、吐溫40、吐溫80、注射用水、甘油、聚乙 烯吡咯烷酮、蛋黃磷脂、豆磷脂、卵磷脂、脫氧膽酸鈉、普郎尼克 F-68、醋酸、醋酸鈉、鹽酸、硫酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸、 枸櫞酸鈉、乳酸、酒石酸、酒石酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳 酸鈉、明膠、海藻酸鈉、甘露醇、單硬脂酸鋁、硅油、氧乙烯丙烯聚 合物、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、果膠、山梨醇、 肌酐、甘氨酸、蕷酰胺、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代 硫酸鈉、硫尿、抗壞血酸、苯酚、甲酚、氯甲酚、苯甲醇、對羥基苯 甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、利多卡 因中的一種或上述多種以任意比例構(gòu)成的混合物。
3、 阿魏酸鈣注射劑的制備方法，其特征在于，將按重量份數(shù)計的 阿魏酸鈣1份、注射劑附加劑0-100份制備成注射液或注射用無菌粉 末或輸液。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿魏酸鈣注射劑的制備方法，其特征在于，所述注射液的制備是將原料藥阿魏酸鈣和注射劑附加劑混合均勻 后與溶劑混合均勻或原料藥阿魏酸鈣、附加劑、溶劑混合均勻，分裝，滅菌制成。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿魏酸鈣注射劑的制備方法，其特征在 于，所述注射用無菌粉末的制備將原料藥阿魏酸鈣和注射劑附加劑混合溶于溶劑，冷凍干燥或滅菌溶劑結(jié)晶或噴霧干燥制成。
6、根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿魏酸鈣注射劑的制備方法，其特征在 于，所述阿魏酸鈣輸液的制備是將原料藥阿魏酸鈣和附加劑混合，與 溶劑配制均勻，過濾、灌封、滅菌而成。
7、根據(jù)權(quán)利要求4至6任意一項所述的阿魏酸鈣注射劑的制備 方法，其特征在于，所述溶劑為注射用水、注射用油、乙醇、甘油、 丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺、油酸乙酯、 N-P-羥基乙基乳酰胺、肉豆蔻異丙基酯、乳酸乙酯中的任意一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿魏酸鈣注射劑及其制備方法。該阿魏酸鈣注射劑的成分及重量份數(shù)為阿魏酸鈣1份，注射劑附加劑0-100份。本發(fā)明提供了一種新的阿魏酸鹽注射劑及其制備方法，該制劑對ADF誘導(dǎo)血小板聚集有明顯抑制作用、對垂體后葉素引起的急性心肌缺血有一定的改善作用。
文檔編號A61K31/192GK101612145SQ20091005976
公開日2009年12月30日 申請日期2009年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月26日
發(fā)明者楷 唐, 李志強 申請人:成都亨達(dá)藥業(yè)有限公司