專利名稱：一種治療口腔潰瘍和白塞氏綜合癥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物，具體涉及一種治療口腔潰瘍和白塞氏綜 合癥的藥物，它是以純中藥為原料制備的多種劑型。
背景技術(shù)：
口腔潰瘍和白塞氏綜合癥是嚴重危害人類健康的多發(fā)性疾病，目前世
界上口腔潰瘍和白塞氏綜合癥的發(fā)病率為15 20%左右，隨著人們生活節(jié) 奏加快，發(fā)病率有逐年增加的趨勢?？谇宦詽冮L久不愈，可導致多種 并發(fā)癥，如營養(yǎng)不良、二重感染、癌變等，因此，早期處理在臨床治療中 起著至關(guān)重要的作用。
目前復發(fā)性口腔潰瘍和白塞氏病病因尚不十分明確，有人認為是病毒 感染或?qū)Ω腥疽蛩氐倪^敏反應引起，也有人認為與免疫有著很密切的關(guān)系。 也就是由于各種因素，使人體正常的免疫系統(tǒng)，對自身組織抗原，產(chǎn)生免 疫反應，引起組織的破壞而發(fā)病。最近在免疫學方面研究發(fā)現(xiàn)有些病人血 清中免疫球蛋白、免疫復合物等均升高，并有多種抗體，如抗口腔粘膜抗 體、抗動脈壁抗體等。所以大多數(shù)人認為本病可能是某些因素，特別是由 病毒所誘發(fā)的一種自身免疫病。
目前國內(nèi)外治療本病的藥物較多，但都有令人不滿意之處，如燒灼法 僅適合于數(shù)量少面積小的輕型潰瘍，而且燒灼時病人有較強的疼痛感；各 類漱口水由于配方單一，效果較差；應用大量抗生素會造成二重感染，產(chǎn) 生假膜性口腔炎和腸炎等；全身應用腎上腺皮質(zhì)激素可以滿意控制癥狀， 但無根治效果，而且長期應用會產(chǎn)生胃腸反應和機體免疫功能低下等嚴重 的不良反應；局部應用可改善癥狀但停用后易復發(fā)；免疫抑制劑如硫唑嘌呤由于副作用大而不被患者所接受；常用的中藥制劑都存在藥物質(zhì)量難以 掌握和監(jiān)控的缺點，常造成批次之間療效出現(xiàn)差異，難以進入國際市場， 另外中藥復方藥物作用機理不明，導致走向國際市場受阻。如常用的冰硼 散由硼砂、冰片、玄明粉、朱砂組成，臨床有一定療效，但在向患處涂藥 時，患者常常感覺疼痛而拒絕再次用藥，是治療難以維持，而且藥物作用 機理不明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療口腔潰瘍和白塞氏綜合癥的藥物組合 物，該藥物組合物能夠消炎止痛，愈合口腔潰瘍和治療白塞氏綜合癥。
本發(fā)明提供的治療口腔潰瘍和白塞氏綜合癥的藥物組合物是由以下組 分制成的，其用量為重量百分比-
金銀花提取物60 80%、甘草提取物19.8 34%、蟾酥提取物0.1 3 %、雷公藤提取物0.1 3%。
上述各組分的優(yōu)選范圍為金銀花提取物70 75%、甘草提取物24.1 28.9%、蟾酥提取物0.1 0.2%、雷公藤提取物0.8 0.9%。
上述金銀花提取物中綠原酸含量為30 35% (HPLC法)、甘草提取物 中甘草酸含量為30 35% (HPLC法)、蟾酥提取物中華蟾酥毒基和脂蟾毒 配基總含量為50 65n/。(HPLC法)、雷公藤提取物中雷公藤總苷含量為20 25% (HPLC法)。
上述組合物的劑型可以是片劑、散劑、貼膜劑或噴霧劑等各種劑型， 并可以作為制備治療口腔潰瘍、咽喉腫痛、白塞氏綜合征等疾病中的用途。
中醫(yī)認為，金銀花性寒、味甘、氣平，具有清熱解毒之功效，可以治 療熱毒腫瘍、癰疽疔瘡等癥，現(xiàn)代醫(yī)學研究證明:綠原酸是金銀花的主要 有效成分之一，它具有清除自由基、抗菌消炎、抗病毒、降糖、降脂、保 肝利膽等多種功效。蟾酥為蟾蜍耳后腺、皮膚腺分泌的白色漿液的干燥品，是珍貴的中藥 材，內(nèi)含多種生物成分，有解毒、消腫、止痛、強心利尿、抗癌、麻醉、 抗輻射等功效，可治療心力衰竭、口腔炎、咽喉炎、咽喉腫痛、皮膚癌等。 現(xiàn)代醫(yī)學研究證明，其主要成份甾體強心苷化合物和蟾蜍吲哚堿衍生物。 甾體強心苷化合物包括蟾毒精、脂蟾毒配基等，具有強心利尿、興奮中樞 (大腦皮層和腦干呼吸中樞)、局部麻醉止痛等作用。蟾蜍吲哚堿衍生物 包括蟾蜍色胺、蟾蜍甲堿、5-羥色胺、腎上腺素等，具有抗炎、提升血壓的 作用。然而蟾蜍吲哚堿衍生物具有平滑肌收縮作用而導致疼痛，同時由于 血管的收縮致使?jié)兠嬗侠щy，因此在治療潰瘍性疾患時應去除蟾蜍吲 哚堿衍生物而保留蟾酥的局部麻醉作用，本發(fā)明采用有機溶劑提取再過硅 膠柱分離純化方法可實現(xiàn)這一 目的。
雷公藤為衛(wèi)矛科植物，現(xiàn)代醫(yī)學研究表明雷公藤總苷可明顯抑制異型 小鼠脾細胞誘導的遲發(fā)型超敏反應，抑制混合淋巴細胞反應以及抑制殺傷 性T淋巴細胞殺傷靶細胞活性。臨床主要用于治療自身免疫性疾病如類風濕 關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫性腎小球腎炎等，也有臨床應用雷公藤治 療白塞氏綜合癥報道。
甘草性味甘平，有補脾、清熱、解毒、潤肺及調(diào)和諸藥之功效。其中 的主要有效成分甘草酸及甘草甜素具有抗炎、抗病毒及增強免疫功能等作 用；而甘草苷、異甘草苷、甘草素等黃酮類化合物則有解瘡抗?jié)兊墓δ堋?甘草調(diào)和諸藥的功效，使四味藥的抑菌、抗病毒、解熱、免疫抑制等功效 得到充分發(fā)揮而毒副作用明顯減少，從而促進潰瘍愈合。
具體實施例方式
本發(fā)明的解決方案是基于現(xiàn)代生物醫(yī)學對口腔潰瘍發(fā)病機理的認識及 治療原則，精選吸收快、止痛快、能使粘膜潰瘍組織迅速修復的純天然中 藥為原料配制而成的混合物，而且該混合物中各組分含量穩(wěn)定，質(zhì)量檢測 指標清晰，各組分的藥理作用機理明確，配伍合理。
以下是本發(fā)明的實施例，本發(fā)明給出的實施例是為了進一步說明本發(fā)明的具體實施例方案，而不是用來限制本發(fā)明的保護范圍。 實施例1
取甘草1.0Kg，粉碎，用8倍量(W/V) 60。/。乙醇回流提取2h,過濾， 濾渣再加6倍量(W/V) 60%乙醇回流提取2h，過濾，合并濾液，減壓濃 縮至比重為I.IO時(20°C),滴加濃硫酸至pH1.0 1.5，靜置過夜，取沉淀 水洗3次，然后干燥得甘草提取物，HPLC檢測甘草酸含量為30。/。，備用。 取金銀花2.0 Kg，粉碎，用8倍量(W/V) 60。/。乙醇回流提取2h,過濾， 濾渣再加6倍量(W/V) 60%乙醇回流提取2小時，過濾，合并濾液，減壓 濃縮至比重為1.06 (20°C)，加至已預處理的大孔吸附樹脂上，加水洗脫， 收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥得金銀花提取物，HPLC檢測綠原酸含量 35%，備用。取雷公藤200g，用8倍量(W/V) 60。/。乙醇回流提取2h，過 濾，濾渣再加6倍量(W/V) 60%乙醇回流提取2h，過濾，合并濾液，減 壓濃縮至比重為1.10時(20°C)，加入2倍(V/V)乙酸乙酯萃取3次，取 乙酸乙酯部分減壓濃縮，干燥得雷公藤提取物，HPLC檢測雷公藤總苷含量 為20%，備用。取蟾酥100g，用8倍量70%乙醇(W/V)回流提取2h，過 濾，濾渣再加6倍量(W/V) 70%乙醇回流提取2h，過濾，合并濾液，減 壓濃縮，冷凍干燥。取凍干粉過硅膠柱，不同流動相洗脫，在薄層掃描監(jiān) 控下，收集含有蟾蜍靈、華蟾毒、脂蟾蜍苷元部分，減壓濃縮，得蟾酥提 取物，HPLC檢測中華蟾酥毒基和脂蟾毒配基總含量為65y。，備用。
取金銀花提取物7.0g，甘草提取物2.89g，蟾酥提取物0.02g，雷公藤 提取物0.09g,混勻備用。聚乙烯醇(PVC,分子量為7400) 30g，用適量 85。/^乙醇浸泡24h，濾干后再用水浸泡24h，使其充分膨脹，在90'C水浴 上加熱溶解，.待全溶后加入適量水浸泡的CMC-Na 15g攪勻，呈無色澄清 粘稠性液體，過80目篩，得濾液備用，將前述的藥物混合物溶于200 ml 純化水中，加入糖精鈉0.5g，甘油25 g攪拌，再與上述備用的PVC， CMC-Na 膠漿混合乳化，加適量純化水至1000mL，在5(TC水浴超聲脫氣保溫20-30 min，待氣泡完全消失后，在經(jīng)過消毒處理并涂有少量液體石蠟的玻璃板上 鋪成20 x20 cm的膜，置于水平臺面上自然干燥后涂一層疏水性薄膜。根據(jù)使用需要，裁成適當大小的藥膜，在紫外燈下照射15min滅菌，分裝于塑 料袋中(每平方厘米含主藥lmg)。
本藥膜使用方法為患處貼藥膜，疏水性薄膜朝外，每天1~2次，全 口腔每日貼膜總數(shù)不超過10片。
實施例2
取甘草1.0Kg，粉碎，加0. 5 %的稀氨水2500mL ，在室溫下滲漉24h， 收集滲漉液，減壓濃縮至500mL，加濃硫酸調(diào)pH至1.5，分離沉淀物，水 洗3次，干燥，HPLC檢測甘草酸含量為35%,備用。取金銀花lkg,加(15、 IO)倍量的水，80 9(TC提取2次，每次2h，濾過，合并濾液，濾液濃縮至 原體積的2/5后，加入20Q/o的石灰乳調(diào)pH值10 12，靜置12h，取沉淀， 加2倍量95%乙醇混懸，加50。/。硫酸調(diào)pH值3 4，充分攪拌，離心過濾， 濾液用40。/。NaOH調(diào)pH值6 7，減壓回收乙醇，至比重1.0時，用鹽酸調(diào) pH至2，以乙酸乙酯提取數(shù)次，減壓干燥得金銀花提取物，HPLC檢測綠 原酸含量30%，備用。取雷公藤200g，用8倍量(W/V)乙酸乙酯回流提 取2h，過濾，濾渣再加6倍量(W/V)乙酸乙酯回流提取2h，過濾，合并 濾液，減壓濃縮，干燥，得雷公藤粗提物，粗提物加少量95%乙醇溶解， 加至已預處理的大孔吸附樹脂上，不同濃度乙醇洗脫，收集目標洗脫液， 減壓濃縮，真空干燥得雷公藤提取物，HPLC檢測雷公藤總苷含量為25y。， 備用。取蟾酥100g,用8倍量甲醇(W/V)回流提取2h，過濾，濾渣再加 6倍量甲醇回流提取2h，過濾，合并濾液，減壓濃縮，真空干燥。取干粉 過硅膠柱，不同流動相洗脫，在薄層掃描監(jiān)控下，收集含有蟾蜍靈、華蟾 毒、脂蟾蜍苷元部分，減壓濃縮，得蟾酥提取物，HPLC檢測中華蟾酥毒基 和脂蟾毒配基總含量為50%，備用。
取金銀花提取物7.5g，甘草提取物2.41g，蟾酥提取物O.Olg，雷公藤 提取物0.08g，粉碎，過200目篩，充分混勻，滅菌后裝瓶即為散劑。
本藥粉使用方法為患處涂藥，每天3 4次。實施例3-8
取實施例1所得的各種提取物，按下表所述比例混合，溶解于95%乙 醇中，濾紙過濾，添加蒸餾水至100mL，即制備得到液體噴霧劑。
序號金銀花(g)甘草(g)蟲詹酥(g)，f公藤(g)95%乙醇 (mL)
實施例30,600.340.030.0340
實施例40.650.300.010.0242
實施例50.700.280.0020扁45
實施例60.750.2410連0扁40
實施例70.800.190.0010扁45
實施例80.800.1980.0010.00140
本噴霧劑使用方法為患處噴藥,每天數(shù)次。
實施例9
取豚鼠24只，雌雄各半。取內(nèi)徑為5mm的玻璃管，用小棉球沾90% 石炭酸(濕潤不溢出為度)至管口處，將豚鼠用乙醚麻醉，牽開上下唇， 暴露口腔頰部黏膜，離心管垂直于口腔黏膜表面，燒灼60S，可見口腔黏膜 蒼白，左右面頰各一個。24h后，觀察創(chuàng)面已變成直徑為5mm的圓形潰瘍， 表面充血，有水腫，無偽膜，邊界清晰。隨機將口腔潰瘍模型豚鼠分為3 組，每組8只，單籠詞養(yǎng)。第1組為空白對照組，潰瘍創(chuàng)面給予藥用淀粉 治療；第2組潰瘍創(chuàng)面給予冰硼散治療；第3組潰瘍創(chuàng)面給予本發(fā)明組合 物實施例l藥膜治療，2次/d，動物乙醚淺麻醉后給藥，為了保證藥物在潰 瘍面的作用時間，在給藥20min后撤出乙醚讓動物蘇醒，恢復活動和進食。 每天上午治療前用游標卡尺記錄潰瘍面積大小的變化，以mm為單位，記 錄動物進食量，并進行統(tǒng)計處理。
表l豚鼠口腔潰瘍變化(mm; M±SD;潰瘍個數(shù)=16)_
組別 潰瘍面直徑__^_^_^_^_d5
空白纟且 5.54 ±0.82 5.33 ±0.91 4.35 ±1.06 3.68 ±0.88 2.64 ±0.77
^K硼散 5.36 ±0.78 5.06 ±0.74 4.07 ±0/71 3.26 ±0.911.74 ±0.64*
實驗組 5.61 ±0.82 4.24 ±0.86*3.10 ±0.63** 1.62 ±0.73** 0.61 ±0.36**
注與空白組比較，*尸<0.05; **P<0.01
表2豚鼠每日進食量(g; M士SD; n=8)_
進食量
組別 -
_^_^_^_^_d5
空白組 40.6±6.5 41.1±7.4 47.2±6.9 48.5±7.7 51.2±5.6
冰硼散43.3±7.8 42.6±5.8 47.0±7.5 48.2±8.1 54.7±6.8
實驗組 46.8士5.2* 50.6±7.0* 53.3±8.2* 55.5±6.2* 60.0士7.1*
注與空白組比較，*P<0.05;
從表l中可以看出，口腔潰瘍面積在治療前各組無顯著差異，P>0.05， 隨著治療時間的推移，本發(fā)明實驗組的潰瘍面積明顯比模型組愈合快，而 且比陽性對照藥冰硼散效果要好；從表2中可以看出豚鼠日進食量在未造 模以前無差異，為62克左右，造模后潰瘍疼痛造成動物進食量明顯下降， 本發(fā)明實驗組的動物進食量恢復較快，可能是蟾酥的鎮(zhèn)痛作用和潰瘍面炎 癥的減輕所致。
9
權(quán)利要求
1.一種治療口腔潰瘍、白塞氏綜合征的純中藥組合物，其特征在于有以下重量百分比的原料制成金銀花提取物60～80％、甘草提取物19.8～34％、蟾酥提取物0.1～3％、雷公藤提取物0.1～3％。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于各組分的百分比為金 銀花提取物70 75%、甘草提取物24. 1 28.9%、蟾酥提取物0. 1 0. 2 %、雷公藤提取物0.8 0.9%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于各組分中有效成分 含量為金銀花提取物中綠原酸含量為30 35% (HPLC法)、甘草提取物 中甘草酸含量為30 35% (HPLC法)、蟾酥提取物中華蟾酥毒基和脂蟾毒 配基總含量為50 65% (HPLC法)、雷公藤提取物中雷公藤總苷含量為20 25% (HPLC法)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于劑型為片劑、散劑、 貼膜劑、噴霧劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物在制備治療口腔潰瘍、咽喉腫 痛、白塞氏綜合征等疾病中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療口腔潰瘍和白塞氏綜合癥的藥物組合物是由以下組分制成的金銀花提取物60～80％、甘草提取物19.8～34％、蟾酥提取物0.1～3％和雷公藤提取物0.1～3％。劑型可以是片劑、散劑、貼膜劑或噴霧劑等各種劑型，并可以作為制備治療口腔潰瘍、咽喉腫痛、白塞氏綜合征等疾病中的用途。該藥物組合物能夠消炎止痛，臨床主要用于治療自身免疫性疾病如類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫性腎小球腎炎等，也有臨床應用雷公藤治療白塞氏綜合癥報道。
文檔編號A61K36/185GK101564418SQ200910062308
公開日2009年10月28日 申請日期2009年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月26日
發(fā)明者余龍江, 敖明章, 為 李, 栗茂騰, 馬素燕 申請人:華中科技大學