專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種用于治療急、慢性肝炎的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于一種中藥，尤其是指一種用于益肝滋腎，解毒祛濕的藥物組合物，用于肝腎陰虛，濕毒未清引起脅痛，納差，腹脹，腰酸乏力，尿黃等癥，或慢性肝炎轉(zhuǎn)氨酶增高者。
背景技術(shù)：
：肝腎陰虛兼余毒不清證是慢性乙型肝炎常見(jiàn)的一個(gè)證侯，治療上多采用滋補(bǔ)肝腎、清熱利濕的方法。菊科植物水飛薊果實(shí)中的有效成分水飛薊素具有抗肝毒作用，木蘭科植物五味子中有效成分五仁醇，具有迅速降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用。五味子的降酶機(jī)制通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其所含的有效成分對(duì)化學(xué)毒物引起肝損傷有保護(hù)作用，促進(jìn)肝臟合成代謝，從而增強(qiáng)肝臟的解毒能力。五味子對(duì)肝細(xì)胞有保護(hù)作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種用于治療急、慢性肝炎的藥物組合物，用于益肝滋腎，解毒祛濕。用于肝腎陰虛，濕毒未清引起脅痛，納差，腹脹，腰酸乏力，尿黃等癥；或慢性肝炎轉(zhuǎn)氨酶增高者。本發(fā)明采取的技術(shù)方案是-包含有如下重量分?jǐn)?shù)比的活性物質(zhì)水飛薊素2035份，五味子醇提物6580份。優(yōu)選為水飛薊素27.5份，五味子醇提物72.5份。本發(fā)明中的上述各種提取物可以通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中任意提取方法獲得.優(yōu)選為水飛薊素取水飛薊原料適量，用70%-90%乙醇回流提取1-3次，每次加入5-14倍乙醇，過(guò)濾，合并濾液，濃縮。五味子醇提物取五味子原料適量，用70%-90%乙醇回流提取1-3次，每次l-3小時(shí)，每次加入6-17倍乙醇，過(guò)濾，合并濾液，濃縮。本發(fā)明可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或輔料配制成藥劑。上述藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體或輔料，例如稀釋劑、賦形劑和水等，填充劑如淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇、乳糖，微晶纖維素等；粘合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤(rùn)濕劑如甘油崩解劑如甲基淀粉鈉，羥丙纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素，瓊脂、碳酸轉(zhuǎn)和碳酸氫鈉；吸收促進(jìn)劑如季銨化合物；表面活性劑如十六垸醇、吐溫80、十二垸基硫酸鈉；吸附載缽如高嶺土和皂粘土；潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、微粉硅膠和聚乙二醇等。另外在藥劑中還可以含有其它輔劑如香味劑、甜味劑等。本發(fā)明制成的藥劑可通過(guò)口服、直腸或腸胃外給藥的方式施用于患者。用于口服時(shí)，可將其制成常規(guī)的固體制劑如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑等，制成液體制劑如水或油懸浮劑其它液體制劑如糖漿、合劑、酏劑等；用于腸胃外給藥時(shí)，可將其制成注射用的溶液、粉針、水或油性懸浮劑等。本發(fā)明優(yōu)選的形式是口服液、片劑、包衣片劑、膠囊、顆粒劑。本發(fā)明是由水飛薊素和五味子醇提物組成的中藥復(fù)方制劑，具有益肝滋腎，解毒祛濕功效，經(jīng)藥理、毒理學(xué)研究表明，有明顯的降酶、祛黃等保肝作用，急性和長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)毒副作用。該藥具有降低谷4丙轉(zhuǎn)氨酶作用，對(duì)于治療急慢性肝炎、遷移性肝炎、肝中毒及肝硬化具有明顯的治療效果?？诜?，一次4片，一日3次，飯后服用。具體實(shí)施例方式下面通過(guò)主要藥效學(xué)試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)材料藥物本發(fā)明藥物，以下簡(jiǎn)稱(chēng)復(fù)方益肝靈片，由通化紫金藥業(yè)有限公司提供，批號(hào)080816;陽(yáng)性對(duì)照藥聯(lián)苯雙酯由廣州光華制藥廠生產(chǎn)；谷丙轉(zhuǎn)氨酶由北京化工廠生產(chǎn)。動(dòng)物昆明種小白鼠20-22g，雌雄各半。Wistar大白鼠200-250g，雌雄各半。均由吉林省中醫(yī)藥研究院動(dòng)物室提供。方法與結(jié)果一，復(fù)方益肝靈片CCL4所致肝損傷的影響取小鼠40只，雌雄各半，均分四組，按表l所示劑量口服給藥，每日1次，連續(xù)給7天，正常對(duì)照組外其各組均于末次給藥后lh，ipCCL4/10ml/kg，16h后取血分離血清用賴(lài)氏法測(cè)SGPT和SGOT含量，結(jié)果見(jiàn)表l。采血后處死小鼠剖取肝臟，用15%福爾馬林固定后，石臘包埋，常規(guī)切片，HE染色，光鏡觀察臟器病理?yè)p害。光鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，CCL4中毒組小鼠肝組織顯示從中央靜脈為中心的肝細(xì)胞濁肝變性和壞死，并有明顯的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，而聯(lián)苯雙酯和復(fù)方益肝靈片組上病理改變明顯輕于肝損傷組，復(fù)方益肝靈高劑量組未發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞壞死現(xiàn)象。結(jié)果見(jiàn)表2。表1復(fù)方益肝靈對(duì)CCL4肝損傷小鼠血清SGPT和SGOT的影響組別劑量(g/kg)動(dòng)物數(shù)(只)SGPTSGOT正常對(duì)照組1038,38±14.84126.4±19.55CCL4中毒組10261.70±42.19237.2±31.01聯(lián)苯雙酯0.610146.00±47.44***135.1±52.5***復(fù)方益肝靈片8.010132.02±49.31***130.4±49.6***16.310101.50±51.11*林123.1±26.99*林***與模型組比較P<0.001。表l結(jié)果表明，復(fù)方益肝靈片對(duì)CCL4引起的SGPT和SGOT增高有明顯的抑制作用。表2復(fù)方益肝靈片對(duì)CCL4肝損傷小鼠肝組織病理改變的影響組別劑量(g/kg)動(dòng)物數(shù)(只)濁肝變性()炎細(xì)胞浸潤(rùn)(一)壞死(一)正常對(duì)照組10+++++++++++ecu中毒組10+++聯(lián)苯雙酯0.610+++復(fù)方益肝靈片8.010+++16.310+++_正常、+輕度損傷、++中毒中度損傷、+++重度損傷。二，復(fù)方益肝靈片對(duì)D—般乳糖胺引起的小鼠肝中毒的影響取小鼠50只，均分五組，按表3所示劑量灌胃給藥，正常對(duì)照組和模型組灌給藥后同時(shí)ip半乳糖胺800mg/kg，24h后采血取血清按賴(lài)氏法測(cè)定血清中SGOPT和SGOT含量。結(jié)果見(jiàn)表3。表3復(fù)方益肝靈片對(duì)D—半乳糖胺肝損傷小鼠血清SGPT和SGOT的影響(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>與模型組比較***<0.001。表3結(jié)果表明，復(fù)方益肝靈片能明顯抑制小鼠由半乳糖胺引起的SGPT和SGOT的增高。三、復(fù)方益肝靈片對(duì)CCU大鼠慢性肝損傷的影響取雄性大鼠100只，體重200-250g，隨機(jī)分五組，每組20只，大鼠皮下注射40%CCL4油溶液2.5ml/kg(第一天劑量加倍，即為5ml/kg)，沒(méi)隔3天一次共15次，正常對(duì)照組以同樣方法注射等量植物油。CCL4注射第二日起按表4劑量罐胃給藥，正常對(duì)照組及模型組給等量生理鹽水，每日l(shuí)次，工45次。末次給藥后斷頭處死動(dòng)物，迅速取血及肝臟進(jìn)行檢測(cè)。將肝左葉固定與10%福爾馬林液作病理切片，觀察肝纖維增生程度。測(cè)定肝臟羥脯胺酸、血清總蛋白、白蛋白、球蛋白和r-球蛋白含量。結(jié)果見(jiàn)表4.5.6。表4復(fù)方益肝靈片對(duì)慢性肝損傷大鼠肝纖維花的影響組別劑量ftt物救,口、肝纖維增生度(由)切切雙、只J一++++++正常對(duì)照組88000△△△模型組80026…聯(lián)苯雙酯0.69162o…△△△復(fù)方益肝靈片8.081r…△△△16.39350r'△△△與正常組比較，***P<0.001;AAA與模型組比較P〈0.001表4結(jié)果表明，模型組大鼠全為中度至重度纖維化，復(fù)方益肝靈高、低劑量組及陽(yáng)性對(duì)照均可顯著阻止或減輕肝纖維化的發(fā)生(P<0.001)。表5復(fù)方益肝靈片對(duì)慢性肝損傷大鼠肝中羥脯胺含量的影響(X士SD)組別劑量動(dòng)物數(shù)羥脯胺酸與正常對(duì)照組與模型對(duì)照(g/kg)(只)(mg/g)(相比)組(相比)正常對(duì)照組85.26±1.95*氺承模型組819.84±3.43氺本氺聯(lián)苯雙酯0.6914.53±2,98氺氺*氺**復(fù)方益肝靈片8.0815.55±5.36*永承16.3913.08±4.09氺***氺氺氺*承P<0.001林P<0.01表5結(jié)果表明，復(fù)方益肝靈片可顯著降低CCL4慢性肝損傷大鼠肝損傷大鼠肝中羥脯胺酸含量。表6復(fù)方益肝靈片對(duì)慢性肝損傷大鼠血清總蛋白、白蛋白及白球比值的影響(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表6結(jié)果表明，復(fù)方益肝靈片能顯著升高血清白蛋白(P<0.001)，降低血球不值及r-球蛋白。四、復(fù)方益肝靈片對(duì)醋胺酚所致小鼠肝內(nèi)谷胱甘肽含量的影響取小鼠50只，雌雄各半，按表7所示劑量分組給藥，每日一次，連續(xù)給藥7天，正常對(duì)照組和模型組口服等體積的蒸餾水。除正常對(duì)照組外，其余各組均于末次給藥的同時(shí)ip醋胺酚150mg/kg，24h后處死小鼠剖取肝臟勻漿，按DINB法測(cè)定谷胱甘肽(GSH)含量，結(jié)果見(jiàn)表7。表7復(fù)方益肝靈片對(duì)醋胺酚所致肝內(nèi)GSH含量的影響(X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表7結(jié)果表明，復(fù)方益肝靈片高劑量組對(duì)醋胺酚引起肝內(nèi)GSH耗竭有顯著作用。五、復(fù)方益肝靈片對(duì)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能的影響取小鼠40只，雌雄各半，均分四組，按表8所示劑量口服給藥，每日1次，連續(xù)給藥7天，對(duì)照組灌等體積蒸餾水。各組于末次給藥后均ip2。/。雞紅細(xì)胞lml，按文獻(xiàn)方法觀察巨噬細(xì)胞的吞噬情況，結(jié)果見(jiàn)表8。表8復(fù)方益肝靈片對(duì)巨噬細(xì)胞吞噬功能的影響(X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>與對(duì)照組比較*林？<0.001表8結(jié)果表明，復(fù)方益肝靈片對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞的吞噬功能有明顯的增強(qiáng)作用。小結(jié)肝臟功能受損時(shí)，許多酶系統(tǒng)都會(huì)發(fā)生改邊，重要的有血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷胱甘酞原酶等。CCL4是研究肝臟功能損害的常用病理模型，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，愈肝龍能明顯地抑制CCL4所致小鼠肝損傷的病理改變，使變性和壞死減輕，同時(shí)使升高的SGPT、SGOT降低。對(duì)D-半乳糖胺所致肝損傷的SGPT、SGOT升高也有明顯地抑制作用。羥脯氨酸是膠演蛋白的主要成分，而其它蛋白幾乎不含有該成分。在肝纖維化過(guò)程中，肝中羥脯胺酸含量隨著膠原的消長(zhǎng)而相應(yīng)的變化，因此測(cè)定肝組織HYP的含量可反映肝內(nèi)纖維化程度。本實(shí)驗(yàn)表明復(fù)方益肝靈片可顯著阻止或減輕肝纖維化的發(fā)生。對(duì)CCL4慢性肝損傷大鼠血清總蛋白、白蛋白減少，白球比值降低，血清r-球蛋白顯著升高，復(fù)方益肝靈有顯著的對(duì)抗作用。此外復(fù)方益肝靈對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞的吞噬功能有明顯的增強(qiáng)作用。實(shí)施例1水飛薊素20g，五味子醇提物65g。加入制備顆粒劑的常規(guī)輔料，制成顆粒劑。本發(fā)明中的上述各種提取物可以通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中任意提取方法獲得。優(yōu)選為水飛薊素取水飛薊原料適量，用70%-90%乙醇回流提取1-3次，每次加入5-14倍乙醇，過(guò)濾，合并濾液，濃縮。五味子醇提物取五味子原料適量，用70%-90%乙醇回流提取1-3次，每次l-3小時(shí)，每次加入6-17倍乙醇，過(guò)濾，合并濾液，濃縮。實(shí)施例2水飛薊素27.5g，五味子醇提物72.5g。加入制備片劑的常規(guī)輔料200g，制成片劑1000片，每片重0.3g。實(shí)施例3水飛薊素35g，五味子醇提物80g。加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料，裝膠囊。權(quán)利要求1、一種用于治療急、慢性肝炎的藥物組合物，其特征在于，包含有如下重量分?jǐn)?shù)比的活性物質(zhì)水飛薊素20～35份，五味子醇提物65～80份。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療急、慢性肝炎的藥物組合物，其特征在于，包含有如下重量分?jǐn)?shù)比的活性物質(zhì)水飛薊素27.5份，五味子醇提物72.5份。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于治療急、慢性肝炎的藥物組合物，屬于中藥。包含有如下重量分?jǐn)?shù)比的活性物質(zhì)水飛薊素20～35份，五味子醇提物65～80份。具有益肝滋腎，解毒祛濕功效，經(jīng)藥理、毒理學(xué)研究表明，有明顯的降酶、祛黃等保肝作用，該藥具有降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶作用，對(duì)于治療急慢性肝炎、遷移性肝炎、肝中毒及肝硬化具有明顯的治療效果。文檔編號(hào)A61P1/16GK101606974SQ20091006733公開(kāi)日2009年12月23日申請(qǐng)日期2009年7月24日優(yōu)先權(quán)日2009年7月24日發(fā)明者張佩華,殷金龍,郭春生申請(qǐng)人:吉林紫鑫藥業(yè)股份有限公司