專利名稱：一種治療急慢性粒細胞白血病的中藥制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，特別是涉及含有格列衛(wèi)的治療急慢性粒細胞白血病的 中藥制劑。
背景技術：
慢性粒細胞白血病簡稱慢粒，是伴有獲得性染色體異常的多能干細胞水平上的惡 性變而引起的一種細胞株病。中醫(yī)認為慢粒是內傷與外感相互作用所致?！吨T病源候論》 “積聚者，由陰陽不和，臟腑虛弱，受于風邪，搏于臟腑血氣所為也?！笨梢姳静〉陌l(fā)生乃先天 稟賦不足或后天失養(yǎng)引起臟腑虧虛，或由于外感六淫、內傷七情等引起氣血功能紊亂，臟腑 功能失調，致使毒邪乘虛而入，為氣血痰食邪毒相互搏結而引起本病?！稘?積聚論治》 中說“有如憂思喜怒之氣，人之所不能無者，過則傷乎五臟……乃留結為五秋”。由于七 情內傷，導致氣機不暢，肝氣郁結，氣滯血瘀而發(fā)病。中醫(yī)認為慢性粒細胞白血病屬于"虛 勞"、“積聚"、“血證"的范疇，主要是根據(jù)其臨床體征和舌脈決定的。祖國醫(yī)學在論 述虛勞時，多兼及府積出血，這也和慢性粒細胞白血病典型體征相符合?！督饏T要略》日“ 虛勞里急，悸，衄"。“五勞虛極贏疲，腹?jié)M不能飲食……內有干血，肌膚甲錯，兩目暗黑〃。 《諸病源候論》曰“積聚者，由陰陽不和，臟腑虛弱，受于風邪，搏于臟腑血氣所為也"。 《普濟方》曰“夫虛勞癥瘕者，皆由久寒積滯"?！疤搫谥岁庩柼摀p，血氣澀滯，不能宣 通……故成積聚之病也"。在我國，慢性白血病以慢性粒細胞性白血病多見，發(fā)病率相對一 致約為1-2人/10萬人，主要表現(xiàn)為乏力、消瘦、低熱、肝脾腫大及骨髓粒細胞惡性增殖，以 25 50歲間發(fā)病率最高。慢粒起病緩慢，約75% 85%的慢?；颊咴? 5年由穩(wěn)定期 轉入急變期。一旦急變后，半數(shù)以上病例在3個月內死亡，僅個別病例生存期能超過1年， 因此急變是慢粒的終末期表現(xiàn)。慢性粒細胞白血病的致病機理已經(jīng)不再是個謎，西方科學 家早在上世紀60年代就開始著手研究慢性粒細胞白血病。這種病的病因在于患者費城染 色體會產(chǎn)生一種在腫瘤細胞的增殖和分裂中起著關鍵作用的酶，這種酶(即融合蛋白)能 改變正常的細胞遺傳指令、發(fā)出信號并在細胞內通過多種通路活化，導致人體內白細胞的 過度增生。數(shù)據(jù)顯示，當一個正常人的白細胞數(shù)量在4，000-10, 000/立方毫米之間時，慢性 粒細胞白血病患者的白細胞數(shù)可達這一數(shù)值的10-25倍。白細胞在數(shù)量上的顯著增長是慢 性白血病的特征。特效藥格列衛(wèi)(Gleevec)。該藥能有效抑制融合蛋白的產(chǎn)生，甚至在分 子生物學水平上使患病基因轉陰，這在慢性粒細胞白血病乃至整個癌癥研究和治療領域都 是前所未有的重大突破。因此早在該藥尚未進入臨床二期研究時，美國食品和藥物管理局 (FDA)就于1999年7月快速承認并批準格列衛(wèi)用于治療慢性急變期粒細胞白血病患者。葛根藥用始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，謂"葛根，味甘，平。主消渴，身大熱，嘔吐，諸痹， 起陰氣，解諸毒"。《名醫(yī)別錄》載“葛根無毒，療傷寒，中風頭痛，解肌發(fā)表出汗，開腠理， 療金瘡，止痛脅風痛。生根汁大寒。療消渴，傷寒壯熱。葉主金瘡止血。花主消酒"。 此后歷代本草和中藥書籍均有記載。近代葛根臨床應用十分廣泛，目前可以治療的病癥有 冠心病心絞痛；肺心??；腦動脈硬化及腦梗塞癥；高血壓病；糖尿??；痛風性關節(jié)炎、阻斷癌癥發(fā)生等等。葛根含異黃酮成分葛根素、葛根素木糖甙、大豆黃酮、大豆黃酮甙及谷甾 醇、花生酸，又含多量淀粉(新鮮葛根中含量為19 20%)。甘葛藤的干根含淀粉37%。三 裂葉野葛藤的根部含淀粉15 20%。從印度的同屬植物的根中分離出葛根素、大豆黃酮、 大豆黃酮甙、谷甾醇、4'，6" -二乙酰葛根素和豆甾醇。藥理作用①對循環(huán)系統(tǒng)的作 用葛根中提出的黃酮能增加腦及冠狀血管血流量。麻醉狗頸內動脈注射葛根黃酮后，腦血 流量增加，血管阻力相應降低，作用維持2 20分鐘，如靜脈注射，則腦血流量增加較輕，也 不能解除腎上腺素及去甲腎上腺素收縮腦血管的作用，但對高血壓動脈硬化病人則能改善 腦循環(huán)，其作用溫和。葛根黃酮及葛根酒浸膏注射于狗的冠狀動脈及靜脈，均能使冠狀血管 血流量增加，血管阻力降低。給大鼠腹腔及皮下注射葛根酒浸膏和腹腔注射其水煎劑及葛 根中提出的結晶，對垂體后葉素所引起的心臟缺血反應均有保護作用，葛根水煎劑口服對 高血壓狗無明顯的降壓作用。葛根(日本產(chǎn))煎劑中據(jù)報道有興奮和抑制心臟兩種成分。②解痙作用中國葛根(品種未注明)與日本市售葛根中均含天豆黃酮，對小鼠、豚 鼠離體腸管具有罌粟堿樣解痙作用，但中國產(chǎn)葛根較日本產(chǎn)者解痙作用強，可能與所含大 且黃酮較多有關，此解痙成分能對抗組織胺及乙酰膽堿的作用；從日本產(chǎn)葛根中分離出之 其他異黃酮類衍化物則無明顯的擴乙酰膽堿作用。近日研究發(fā)現(xiàn)，從中藥葛根中提取總黃 酮成分，用亞硝基肌氨酸乙酯及煤焦浙青煙氣吸人誘發(fā)小鼠前胃癌及大鼠肺癌，同時用葛 根總黃酮進行防治研究，前后甩藥90天，發(fā)現(xiàn)其對小鼠前胃癌抑制率達77. 77%。在這種情 況下，如果能結合中醫(yī)藥治療血液病的藥物。例如，從中藥中篩選研制出的"治療白血病的 中藥制劑”基本藥方就是從本質上改變白血病細胞的基因組成，通過中藥祛瘀、清血、扶正、 解毒等一系列藥物組合，有效抑制白血病細胞的增殖生長，逐漸使之轉化分解，同時還能殺 死部分白血病細胞，通過增強人體免疫，提高人體新陳代謝，使毒素排除體外，并結合病人 實施辯證治療急慢性淋巴性白血病、急慢性粒細胞性白血病上都起到了非常明顯的針對性 治療效果，在短期內能迅速消除臨床癥狀、改善病情。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療急慢性粒細胞白血病的中藥制劑。本發(fā)明的技術 內容通過下列方案予以實施一種治療急慢性粒細胞白血病的中藥制劑，其特征在于，該組合物是由格列衛(wèi)，葛 根及藥用輔料組成。本發(fā)明所述的中藥制劑，其特征在于格列衛(wèi)的重量百分比為0.01-50%，葛根 50% -98%，余量藥用輔料組成。本發(fā)明所述的中藥制劑，其特征在于格列衛(wèi)的重量百分比為0.05-45%，葛根 65% -98%，余量藥用輔料組成。本發(fā)明可以將中藥制劑與藥物輔料混合制成各種制劑。各種藥物制劑的制備具體 操作如下(1)、按配置總量計稱取格列衛(wèi)的重量百分比為0.05-45%，葛根50% _98%，加入 40-90%的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑等，充分攪拌混合制成顆粒，在60-70°C 干燥2-4小時壓制成片，或將制成的濕顆粒直接在60-70°C干燥2-4小時，然后充填入空膠殼中。4
O)、組合物原料加入70-99. 5%的溶劑、防腐劑，充分混合，加活性炭脫色，過濾， 用小于0. 45 μ m微空濾膜過濾，經(jīng)超濾后灌封，IOO0C滅菌30-60分鐘，使每ml含組合物 5-300mg ；或將所得濾液按標準分裝后，在真空條件下冷凍干燥制成凍干粉針劑。(3)、組合物原料加入40% -90%的填充劑、崩解劑、矯味劑等，充分攪拌混合用 12-14目篩制成顆粒。在60-70°C干燥2-4小時，使每克顆粒劑含組合物100-600mg。本發(fā)明的制備方法中可以采用水、乙醇30-90%為溶媒提取葛根，提取液再進行分 離、有機溶劑萃取、富集，得有效成分，這樣可以將葛根富含黃酮類、留體、多糖等成分充分 提取出來。本發(fā)明可以將制成的組合物與藥物輔料混合制成各種制劑。本發(fā)明所述的藥用輔 料包括以下賦型劑填充劑乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纖維素、山梨醇、纖維素。粘合劑明膠、 羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、糊精。崩解劑微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧 甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮。潤滑劑硬脂酸鎂；高分子骨架材料，例如羥丙基甲基纖 維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、丙烯酸樹脂。中藥制劑制備如 下使用標準和常規(guī)的技術，使本發(fā)明化合物與制劑學上可接受的固體或液體載體結合，以 及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑結合制備成微粒或微球。固體劑型包括 片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等等。固體載體可以是至少一種物質，其可以充當 稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷 酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質 例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶 劑、懸浮液例如注射劑、粉劑等等。中藥制劑以及單元劑型中含有的活性成份(本發(fā)明化合物)的量可以根據(jù)患者 的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內 調節(jié)，通常，活性化合物的量范圍為組合物的0. 5% 90% (重量)，另一優(yōu)選的范圍為 0. 5% -70%。如何延長慢性白血病患者的生存期，及預防慢性白血病的急變已經(jīng)不再是治療 的主要目標，通過藥物治療最終治愈慢性粒細胞白血病。本發(fā)明所采用的去水格列衛(wèi) Dianhydrogalactitol與中藥混合制成組合物，對慢粒白血病有較好的近期療效，緩解率為 86%。對肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、鼻咽癌等也有一定療效，對各型肺癌的有效率，僅低于氮芥、 絲裂霉素C和甲氨喋呤，但毒性則較輕。治療方法如下靜注或靜滴對慢粒白血病，成人每 次40mg，小兒每千克體重0. 6-lmg,每日1次，連用5_7日為1療程，停藥2周后進行下1療 程。病情緩解后，每月連用藥5天作為維持治療，為鞏固療效最好維持用藥半年以上，劑量 每日成人25mg，小兒每千克體重0. 3-0. 5mg，對肺癌等實體癌，用法用量同上，療程間隔為2 周；或對癥治療待血象恢復正常后再進行下1療程。組合物用等滲鹽水10-20mg溶解，緩慢 靜注；或用等滲鹽水5ml溶解后，加入5%木糖醇或5%氯化鈉鹽水250-500ml中靜脈滴注。
具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明做進一步的說明。實施例僅是對本發(fā)明的說明，并不能 以此用來限制本發(fā)明。實施例1
葛根30份加熱或滲漉2次，合并2次提取液，減壓回收乙醇，得粗提物，藥渣棄 去。粗提取物用5% NaOH液進行調節(jié)pH至7-8，得堿性藥液，用三氯甲烷(或石油醚)萃 取。分出溶媒層，棄去，水層再用5%硫酸調pH至2-4，放置，離心，酸性沉淀備用，干燥后得 30g (C)，溶液用三氯甲烷(或石油醚)萃取，分層，水層，濃縮得86g，溶媒層濃縮得萃取物， 干燥后得40g (D)，與酸性沉淀混合均勻，得混合物70g。將提取物與去水格列衛(wèi)10份混合 均勻，加入5%氯化鈉鹽水250m 1中靜脈滴注。實施例2將葛根15份用18倍量50%乙醇提取2次，合并2次提取液，減壓回收乙醇，得粗 提物，藥渣棄去。粗提取物用5% NaOH液進行調節(jié)pH至7_8，得堿性藥液，濾過，棄去沉淀 物，上清液用5%硫酸調pH至2-4，放置，離心，酸性沉淀備用，干燥后得34g，溶液用乙酸乙 酯(或正丁醇)萃取，分層，水層棄去，溶媒層濃縮得萃取物，干燥后得45g，與酸性沉淀混合 均勻，得混合物79g，將提取物與5份去水格列衛(wèi)混合均勻，加入淀粉20份，硬脂酸鎂5份混 合壓片ο實施例3葛根50份用18倍量1 %氫氧化鈉(或碳酸鈉)溶液提取2次，合并2次提取液， 減壓濃縮，得粗提物，藥渣棄去。粗提物上硅膠柱，用三氯甲烷(或乙酸乙酯、甲醇)洗脫， 收集各部分，用鎂粉-鹽酸進行定性鑒別，合并陽性部分，減壓濃縮，得混合物30g。將提取 物與15份去水格列衛(wèi)混合均勻，加入2號膠囊，制成膠囊劑。實施例4葛根80份，用18倍量30%乙醇(加熱或滲漉)提取，得粗提物，加水溶解，溶液 用有機溶劑石油醚萃取，石油醚層棄去，水層加乙醇，使含醇量達75%乙醇醇沉，濾過，棄去 沉淀物，上清液，濃縮收醇，得浸膏，加水溶解，用逆流分配法連續(xù)萃取6小時，溶劑水-正丁 醇，萃取物濃縮得混合物^g，將提取物與40份去水格列衛(wèi)混合均勻，蒸干，加入5%葡萄糖 鹽水100份制成注射液。
權利要求
1.一種治療急慢性粒細胞白血病的中藥制劑，其特征在于，該組合物是由格列衛(wèi)，葛根 及藥用輔料組成。
2.如權利要求1所述的的中藥制劑，其特征在于格列衛(wèi)的重量百分比為0.01-50%，葛 根50% -98%，余量藥用輔料組成。
3.如權利要求1所述的的中藥制劑，其特征在于格列衛(wèi)的重量百分比為0.05-45%，葛 根65% -98%，余量藥用輔料組成。
4.權利要求1-3所述的組合物與藥物輔料混合制成各種制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療急慢性粒細胞白血病的中藥制劑，其特征在于，該組合物是由格列衛(wèi)，葛根及藥用輔料組成。格列衛(wèi)的重量百分比為0.01-50％，葛根50％-98％，余量藥用輔料。動物和人體試食實驗表明，本發(fā)明口服液無毒副作用、降血脂功效顯著。
文檔編號A61P35/02GK102048801SQ200910071179
公開日2011年5月11日 申請日期2009年11月5日 優(yōu)先權日2009年11月5日
發(fā)明者宋德成 申請人:天津太平洋制藥有限公司