專利名稱：：一種用于外用止痛的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含氯諾昔康作為有效成分的藥物組合物及其制備方法，特別是該組合物可用于制備外用透皮制劑。
背景技術(shù)：
：氯諾昔康屬于非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，系噻嗪類衍生物，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛和抗炎作用。其化學(xué)名為6-氯-4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩-〔2，3_e〕-1，2-噻嗪-3-碳乙二酰乙二胺-1，1-二氧化物，結(jié)構(gòu)式如下CI氯諾昔康是一種已知的藥物，有效范圍廣，它的作用機(jī)制包括1、通過(guò)抑制環(huán)氧化酶(COX)活性進(jìn)而抑制前列腺素合成；但是氯諾昔康并不抑制5-脂質(zhì)氧化酶的活性，因此不抑制白三烯的合成，也不將花生四烯酸向5-脂質(zhì)氧化酶途徑分流。2、激活阿片神經(jīng)肽系統(tǒng)，發(fā)揮中樞型鎮(zhèn)痛作用。研究人員已針對(duì)各種疼痛和炎癥性疾病，就氯諾昔康各種治療劑量及其臨床療效進(jìn)行了研究。此外，也有研究對(duì)氯諾昔康的臨床有效劑量和已經(jīng)確立療效的非甾體抗炎藥進(jìn)行了對(duì)比性試驗(yàn)。得出結(jié)論如下—藥效學(xué)作用是NSAID類藥品中最強(qiáng)的。—臨床鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于其它NSAID類藥品，和嗎啡相當(dāng)?！m用于多種原因引起的多種疼痛(骨科疼痛、手術(shù)疼痛、腫瘤疼痛)。—關(guān)節(jié)滑液中的濃度高于血漿濃度，更適于關(guān)節(jié)疼痛治療。—安全性良好，和傳統(tǒng)NSAID類藥品比較無(wú)特異性不良反用，典型不良反應(yīng)得發(fā)生概率低。且適于長(zhǎng)期治療使用。無(wú)成癮性。—老年、肝腎損傷患者藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)和年輕健康者無(wú)差異，適用人群廣。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(TransdaermalDrugDeliverySystem,TDDS)或稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TransdaermalTherapeuticSystem,TDDS)是指經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，藥物透過(guò)皮膚吸收進(jìn)入血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度，實(shí)現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的制劑。理想的TTS是藥物透過(guò)皮膚后能夠進(jìn)入血液而不在皮下蓄積，這與在皮膚或皮下局部組織發(fā)揮作用的制劑(如軟膏、硬膏、涂劑和氣霧劑等)相反，TTS為一些慢性疾病的治療及預(yù)防提供了一種簡(jiǎn)單、方便和行之有效的給藥方式。由于氯諾昔康難溶于水，皮膚應(yīng)用時(shí)應(yīng)采取適宜的方法增加其溶解度并添加適宜的透皮吸收促進(jìn)劑，使其透皮過(guò)程中可以達(dá)到滿意的滲透速率。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明不限于任何氯諾昔康的具體形式，并且藥物即可為氯諾昔康也可為藥學(xué)上可接受的類似衍生物。本發(fā)明的目的是制備一種用于外用止痛的藥物組合物，其配方包括以下基本組分(重量比)氯諾昔康O.1_10%，精氨酸0.120%，去離子水2080%，透皮吸收促透劑0.130%，無(wú)水乙醇140%。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)氯諾昔康在該組合物中，可以以很高的皮膚滲透速率進(jìn)入體內(nèi)，達(dá)到穩(wěn)定的治療濃度；我們還發(fā)現(xiàn)，該組合物適用性非常廣泛，可以制成各種臨床上需要的外用劑型，以滿足各種臨床需要，如制成以控釋膜控制藥物穩(wěn)定釋放的儲(chǔ)庫(kù)型透皮貼劑、以骨架型壓敏膠為控釋介質(zhì)的骨架型透皮貼劑、以水凝膠為控釋介質(zhì)的凝膠型透皮貼劑、膏劑、噴霧劑、栓劑等外用劑型。本發(fā)明所述的透皮吸收促透劑可以為氮酮、油酸，或它們的混合物。本發(fā)明所述的藥物組合物，制備方法為①按重量計(jì)算，準(zhǔn)備氯諾昔康0.1-10份，精氨酸0.120份，去離子水2080份，透皮吸收促透劑0.130份，無(wú)水乙醇140份。②將上述精氨酸溶解于水中，使其溶解，并混合均勻；加入氯諾昔康，使氯諾昔康溶解，并混合均勻；③將透皮吸收促透劑溶解于無(wú)水乙醇溶液，將其加入②所述的溶液中，混合均勻，即得。本發(fā)明所述的藥物組合物，可以用于制備外用透皮制劑，包括凝膠型透皮貼劑、儲(chǔ)庫(kù)型透皮貼劑、膏劑、骨架型透皮貼劑。本發(fā)明所述的凝膠型透皮貼劑制備方法為將氯諾昔康組合物與適宜的凝膠基質(zhì)混合均勻，經(jīng)固化制成具凝膠特性的半固體或稠厚液體。涂于背襯材料上，再覆蓋上保護(hù)層。按需要尺寸切割，包裝，即制成含氯諾昔康組合物的凝膠型透皮貼劑。本發(fā)明所述的儲(chǔ)庫(kù)型透皮貼劑制備方法為:將氯諾昔康組合物與適宜的高分子材料或聚合物混合，形成藥物貯厙；另將膠黏劑涂布于保護(hù)層上，加熱干燥，覆以控釋膜，制成復(fù)合膜材;調(diào)整復(fù)合膜材的控釋膜面向上，將上述藥物貯庫(kù)置于控釋膜上，覆以背襯層，將藥物貯庫(kù)封閉于控釋膜層與保護(hù)層之間，按需要尺寸切割，包裝，即制成含氯諾昔康組合物的儲(chǔ)庫(kù)型透皮貼劑。本發(fā)明所述的膏劑制備方法為將氯諾昔康組合物與適宜的軟膏和/或乳膏劑基質(zhì)混合均勻，制成含氯諾昔康膏料，封裝于軟膏管(錫管、鋁管或塑料管)、金屬盒等適宜包裝容器中，即制成含氯諾昔康組合物的膏劑。本發(fā)明所述的骨架型透皮貼劑制備方法為將氯諾昔康組合物與適宜的高分子黏性材料或壓敏膠混合，涂于背襯材料上，加熱烘干，再覆蓋上保護(hù)層，按需要尺寸切割，包裝，即制成含氯諾昔康組合物的骨架型透皮貼劑。本發(fā)明所述的噴霧劑的制備方法為將氯諾昔康組合物與適宜的拋射劑混合均勻，裝入特定容器中，即制成含氯諾昔康組合物的噴霧劑。本發(fā)明所述的栓劑的制備方法為將氯諾昔康組合物與適宜的栓劑基質(zhì)混合均勻，注模成型，室溫下冷卻，脫模，包裝，即制成含氯諾昔康組合物的栓劑。本發(fā)明所述的外用透皮制劑，其特征在于其中所述的氯諾昔康的透皮遞藥速率在約2-20mg/天的范圍內(nèi)。所制成的外用透皮制劑給藥1次，療效持續(xù)可長(zhǎng)達(dá)1-7天。4本發(fā)明的所述的外用透皮制劑與皮膚接觸的表面都可以輸出藥物，藥物分布均勻，透皮速率均一、穩(wěn)定；與皮膚接觸的部分具有膠粘性，使得藥物能很好地粘附于皮膚上。含氯諾昔康組合物的外用制劑的體外透皮試驗(yàn)豚鼠離體皮膚的處理將500克左右的豚鼠用乙醚麻醉，仔細(xì)剪去背部及腹部毛，處死豚鼠，剝離皮膚，除去皮下脂肪，生理鹽水洗凈后冷凍貯存?zhèn)溆?。豚鼠皮膚的透皮量測(cè)定取面積為3.3005cm2的樣品固定在豚鼠背部皮膚上，采用Franz透皮擴(kuò)散池進(jìn)行透皮試驗(yàn)，水浴溫度32°C，攪拌速度300rpm，接收池體積6ml，接收液為含1%精氨酸的生理鹽水溶液。分別于2、8、24、48、72、96小時(shí)取全部樣品，更換同溫度同體積的空白接收液。樣品采用高效液相色譜法進(jìn)行分析。試驗(yàn)結(jié)果表明見(jiàn)表l。表1本發(fā)明外用透皮制劑在豚鼠皮膚上的透皮試驗(yàn)結(jié)果(n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>說(shuō)明測(cè)得透皮量=實(shí)測(cè)接收液中樣品含量/試驗(yàn)樣品面積每小時(shí)透皮量=測(cè)得透皮量/樣品試驗(yàn)時(shí)間每日透皮量=測(cè)得透皮量/樣品試驗(yàn)時(shí)間X24h含氯諾昔康組合物的外用制劑的人體透皮試驗(yàn)健康的志愿者6人，分別于前胸上部貼敷已測(cè)出準(zhǔn)確含量的氯諾昔康制劑6份，分別于2、8、24、48、72、96小時(shí)取下1份樣品，采用高效液相色譜法測(cè)定樣品中殘留的樣品含量。試驗(yàn)結(jié)果表明見(jiàn)表2。表2本發(fā)明外用透皮制劑在人體皮膚上的透皮試驗(yàn)結(jié)果比較(n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>說(shuō)明測(cè)得透皮量=(樣品已知含量_人體透皮后殘留含量)/樣品面積每小時(shí)透皮量=測(cè)得透皮量/樣品使用時(shí)間每日透皮量=測(cè)得透皮量/前一24小時(shí)測(cè)得量h從上述結(jié)果可以看出，本發(fā)明的氯諾昔康組合物的外用透皮制劑中活性成分氯諾昔康可透過(guò)豚鼠皮膚及人體皮膚，本品在持續(xù)96小時(shí)的試驗(yàn)中，始終能保持恒速、均一的釋放。按照上述試驗(yàn)結(jié)果推論，1020cm2的制劑，在人體皮膚的透皮量約為4.0mg8.0/d，此濃度已達(dá)到氯諾昔康對(duì)于中重度疼痛、炎性疼痛的有效治療濃度。含氯諾昔康組合物的外用透皮制劑的體外釋放度測(cè)定釋放條件取本品6片，照《中國(guó)藥典》2005版(附錄XD，第三法)進(jìn)行，以500ml水為釋放介質(zhì)，溫度32t:，轉(zhuǎn)速75轉(zhuǎn)/分鐘，分別于2、8、24、48、72小時(shí)定時(shí)取樣10ml，并立即補(bǔ)足同體積同溫度的水。樣品采用高效液相色譜法檢測(cè)。表3本發(fā)明的外用透皮制劑釋放度測(cè)定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>圖1本發(fā)明外用透皮制劑在豚鼠和人體皮膚上的每日透皮量對(duì)比圖2本發(fā)明外用透皮制劑的體外累積釋放曲線通過(guò)圖1、圖2看出，其直線回歸的相關(guān)系數(shù)均在0.99以上，說(shuō)明本品在豚鼠皮膚體外透皮過(guò)程和人體皮膚在體的透皮過(guò)程、體外釋放過(guò)程均符合零級(jí)速率過(guò)程，控釋效果良好。達(dá)到了制劑控釋的設(shè)計(jì)目的。具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，應(yīng)該理解的是，這些實(shí)施例僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是用于限制本發(fā)明。實(shí)施例1氯諾昔康組合物的制備方法1:按下表處方、工藝制備，所有比例均為重量百分比。原輔料重量比(％〉氯諾昔康2油酸6,5精氨酸10乙醇6,57fC75按下述制備工藝進(jìn)行制備①按重量計(jì)算，準(zhǔn)備氯諾昔康0.1-10份，精氨酸0.120份，去離子水2080份，透皮吸收促透劑0.130份，無(wú)水乙醇140份。②將上述精氨酸溶解于水中，使其溶解，并混合均勻；加入氯諾昔康，使氯諾昔康溶解，并混合均勻；③將透皮吸收促透劑溶解于無(wú)水乙醇溶液，將其加入②所述的溶液中，混合均勻，即得。實(shí)施例2氯諾昔康組合物的制備方法2:按下表處方制備，所有比例均為重量百分比。原輔料重量比(%)氯諾昔康「。^。，氮Bl精氣酸:z纏水制備方法同實(shí)施例1相同。實(shí)施例3氯諾昔康組合物的制備方法3:按下表處方制備，所有比例均為重量百分比原輔料綴成比例(份)氯諾昔康4肉豆蔻酸異丙酯2精氨酸2312氷60制備方法同實(shí)施例1相同。實(shí)施例4氯諾昔康組合物的制備方法4:按下表處方制備，所有比例均為重量百分比。3120807原輔料組成比例(份)氯諾昔康2油酸3氮謂3^精氨酸15乙醇10水67制備方法同實(shí)施例1相同。實(shí)施例5制備凝膠型透皮貼劑將本發(fā)明的氯諾昔康組合物，用于制備凝膠型透皮貼劑的制備方法為原輔料組成比飼(份)氣諾昔康1油酸4精氨酸10乙醇6.5水78,5卡波姆9801乙二胺四乙酸二鈉_^_按下述制備工藝進(jìn)行制備(氯諾昔康組合物制備方法同實(shí)施例1)①將氯諾昔康組合物在攪拌下，加入與卡波姆980，使其溶漲，混合均勻；②經(jīng)乙二胺四乙酸二鈉固化制成具凝膠特性的半固體狀；③涂布于背襯材料上，再覆蓋上保護(hù)層。④按需要尺寸切割，包裝，即制成含氯諾昔康組合物的凝膠型透皮貼劑。實(shí)施例6制備儲(chǔ)庫(kù)型透皮貼劑將本發(fā)明的氯諾昔康組合物，用于制備儲(chǔ)庫(kù)型透皮貼劑的制備方法為原輔料儲(chǔ)庫(kù)層重量比(％)粘膠層氯諾昔康10.油酸3,50精氨酸100乙醇7.55水780羥乙基纖維素20硅橡膠壓敏膠095按下述制備工藝進(jìn)行制備(氯諾昔康組合物制備方法同實(shí)施例1)①藥物儲(chǔ)庫(kù)層配制取氯諾昔康組合物溶液，加入處方量羥乙基纖維素，攪拌，使8羥乙基纖維素溶漲，并混合均勻，備用。②復(fù)合膜材制備按粘膠層處方準(zhǔn)確稱取乙醇，加入硅橡膠壓敏膠中，充分混合至均勻。將混勻的膠漿涂于保護(hù)層上，干燥，將控釋膜面與粘膠層面相向復(fù)合，得到3層結(jié)構(gòu)的復(fù)合膜材。③將復(fù)合膜材的控釋膜面向上，將藥物儲(chǔ)庫(kù)層定量注射于復(fù)合膜材上，加背襯層真空復(fù)合，制成儲(chǔ)庫(kù)型貼片。④按規(guī)定尺寸進(jìn)行切割，包裝，即得。實(shí)施例7制備膏劑將本發(fā)明的氯諾昔康組合物，用于制備膏劑的制備方法為原輔料組成比例(份)氯諾昔康i油酸2.5精気酸5.2,5水32月桂醇硫酸鈉1硬脂醇"白凡±林22丙二醇尼泊金甲酯120,25按下述制備工藝進(jìn)行制備(氯諾昔康組合物制備方法同實(shí)施例1)①將月桂醇硫酸鈉、丙二醇、尼泊金甲酯預(yù)先溶于氯諾昔康組合物溶液中，并加熱至75°C，保溫，備用；②取硬酯醇與白凡士林在水浴上熔化，加熱至75°C，加入至①所述混合溶液中，攪拌至冷凝。③通過(guò)膠林磨或勻化器以增進(jìn)產(chǎn)品的均勻性。④包裝，即制成含氯諾昔康組合物的膏劑。實(shí)施例8制備骨架型透皮貼劑將本發(fā)明的氯諾昔康組合物，用于制備骨架型透皮貼劑的制備方法為原輔料組成比例(份)氯諾昔康0.5油酸1,5攀您4乙醇2水20丙烯酸酯乳液型壓敏膠72按下述制備工藝進(jìn)行制備(氯諾昔康組合物制備方法同實(shí)施例1)①將氯諾昔康組合物與丙烯酸酯乳液型壓敏膠壓敏膠混合均勻。②將混勻的膠漿涂于背襯材料上，加熱烘干，再覆蓋上保護(hù)層。③按需要尺寸切割，包裝，即制成含氯諾昔康組合物的骨架型透皮貼劑。實(shí)施例9制備噴霧劑將本發(fā)明的氯諾昔康組合物，用于制備噴霧劑的制備方法為原輔料組成比例(份)氯諾昔康0.5油酸1,0精氨酸-1,0乙瞎30水二氯二氣甲垸62.5按下述制備工藝進(jìn)行制備(氯諾昔康組合物制備方法同實(shí)施例l):①將氯諾昔康組合物與二氯二氟甲烷混合均勻。②分裝于密閉的包裝容器中，即得。實(shí)施例IO制備栓劑將本發(fā)明的氯諾昔康組合物，用于制備栓劑的制備方法為原輔料組成比例(份)象l諾昔康0,5油酸1.5精氨酸4乙醇2水硬脂(WitepsoiH-15)20峰錯(cuò)(WAX)20卡渡姆(934P)0.5按下述制備工藝進(jìn)行制備(氯諾昔康組合物制備方法同實(shí)施例1):①將氯諾昔康組合物與卡波姆934P混合均勻。②取硬脂、蜂蠟熔融后在6(TC混合，超聲IO分鐘，加入卡波姆混合物，混合均勻。③注模，室溫下冷卻，脫膜，包裝，即得。10權(quán)利要求一種用于外用止痛的藥物組合物，其特征在于其配方包括以下基本組分(重量比)氯諾昔康0.1-10％，精氨酸0.1～20％，透皮吸收促透劑0.1～30％，無(wú)水乙醇1～40％，去離子水20～80％。2.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的氯諾昔康與精氨酸的重量比為i:o.520，優(yōu)選i:2io。3.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的透皮吸收促透劑首選為氮酮、油酸或它們的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的透皮吸收促透劑還可以是肉豆蔻異丙酯、檸檬酸三乙酯、月桂酸乙酯、吐溫-80、冰片或它們的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的氯諾昔康與透皮吸收促進(jìn)劑的重量比為i:o.110，優(yōu)選i:o.55。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于包括以下制備方法①按重量計(jì)算，準(zhǔn)備氯諾昔康0.1-10份，精氨酸0.120份，去離子水2080份，透皮吸收促透劑0.130份，無(wú)水乙醇140份。②將上述精氨酸溶解于水中，使其溶解，并混合均勻。加入氯諾昔康，使氯諾昔康溶解，并混合均勻；③將透皮吸收促透劑溶解于無(wú)水乙醇溶液，將其加入②所述的溶液中，混合均勻，即得。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，特征在于其用途為可以用于制備外用透皮吸收制劑，包括凝膠型透皮貼劑、儲(chǔ)庫(kù)型透皮貼劑、骨架型透皮貼劑、膏劑、噴霧劑、栓劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的外用透皮制劑，其特征在于其中所述的氯諾昔康的透皮遞藥速率在約2-20mg/天的范圍內(nèi)。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的外用透皮制劑，其特征在于制成的外用透皮制劑給藥1次，療效持續(xù)可長(zhǎng)達(dá)1-7天。全文摘要本發(fā)明提供了一種外用止痛的藥物組合物，該組合物含有氯諾昔康0.1-10％，精氨酸0.1～20％，去離子水20～80％，透皮吸收促透劑0.1～30％，無(wú)水乙醇1～40％。其中氯諾昔康與精氨酸的重量比為1∶2～10。氯諾昔康與透皮吸收促進(jìn)劑的重量比為1∶0.5～5。本發(fā)明還提供了該組合物的制備方法。本發(fā)明的藥物組合物可以用于制備外用透皮制劑，包括凝膠型透皮貼劑、儲(chǔ)庫(kù)型透皮貼劑、骨架型透皮貼劑、膏劑、噴霧劑、栓劑。該組合物制備的外用透皮制劑藥物分布均勻，透皮速率均一、穩(wěn)定。文檔編號(hào)A61P29/00GK101693030SQ20091007308公開(kāi)日2010年4月14日申請(qǐng)日期2009年10月22日優(yōu)先權(quán)日2009年10月22日發(fā)明者張艷紅,徐靜申請(qǐng)人:哈爾濱健迪醫(yī)藥技術(shù)有限公司;