專利名稱：：清開(kāi)靈糖漿及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種純中藥制劑，特別涉及一種糖漿及其制備方法。
背景技術(shù)：
：清開(kāi)靈注射液、口服液、顆粒劑、膠囊劑、片劑這些劑型存在著用藥不方便、口感不好(有苦、腥、臭的氣味)、崩解時(shí)間長(zhǎng)、吸收慢的缺點(diǎn)，清開(kāi)靈口服液在制備過(guò)程中通常采用板藍(lán)根、梔子和金銀花三味藥合煎，水牛角、珍珠母則共同采用酸水解的方法提取有效成分，但是制備清開(kāi)靈口服液的過(guò)程中有效成分的提取率不高。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了解決現(xiàn)有制備清開(kāi)靈口服液的過(guò)程中有效成分的提取率不高的問(wèn)題，提供了一種清開(kāi)靈糖漿及其制備方法。本發(fā)明清開(kāi)靈糖漿主要由1.3g膽酸、1.5g豬去氧膽酸、20g珍珠母粉、10g水牛角粉、35g金銀花、10g梔子、80g板藍(lán)根、2g黃芩苷、5lOOgP-環(huán)糊精、450800g蔗糖、0.10.5g羥苯乙酯、0.10.5g對(duì)羥基苯甲酸丙酯和0.550mL香精制成；所述香精是橙香香精。清開(kāi)靈糖漿制備方法如下一、將10g梔子和80g板藍(lán)根加入到400ml2000ml水中煎煮1.5小時(shí)，過(guò)濾，再將濾渣加入到400ml2000ml水中煎煮1小時(shí)，過(guò)濾，合并兩次過(guò)濾的濾液，然后將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.051.20的清膏，再加入乙醇至乙醇的體積濃度為60%，靜置1224小時(shí)，過(guò)濾，減壓回收濾液中乙醇，然后將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.051.40的梔子和板藍(lán)根清膏；二、將35g金銀花加入到1501000ml、4(TC6(TC的水中浸泡半小時(shí)，然后煎煮1.5小時(shí)，過(guò)濾，再將濾渣加入到1501000ml水中煎煮1.5小時(shí)，過(guò)濾，合并兩次過(guò)濾的濾液，將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.051.40的清膏，再加入乙醇至乙醇的體積濃度為60%，靜置1224小時(shí)，過(guò)濾，減壓回收濾液中乙醇，然后將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.051.40的金銀花清膏；三、將10g水牛角粉加入到30150mL濃度為26mol/L氫氧化鋇溶液中煎煮7小時(shí)，在IO(TC的條件下過(guò)濾，得到水牛角濾液，將20g珍珠母粉加入到60300mL濃度為26mol/L硫酸水溶液中煎煮7小時(shí)，在80IO(TC的條件下過(guò)濾，得到珍珠母濾液，然后將冷卻至室溫的珍珠母濾液加入到水牛角濾液中，攪拌均勻后過(guò)濾，將濾液濃縮至10lOOmL，冷卻至室溫，加入乙醇至乙醇的體積濃度為60%，靜置1224小時(shí)，過(guò)濾，減壓回收濾液中乙醇，然后用質(zhì)量濃度為20%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)濾液的pH值為57，再在(TCl(TC的條件下冷藏1248h，過(guò)濾，將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.051.40的清膏，向清膏中加入110倍清膏質(zhì)量的13-環(huán)糊精，再加入12倍13-環(huán)糊精質(zhì)量的水，攪拌均勻，用膠體磨研磨1030分鐘進(jìn)行包合，然后在6012(TC噴霧干燥，得水牛角和珍珠母包合粉，或者在6010(TC的條件下減壓干燥1236小時(shí)、再粉碎，得水牛角和珍珠母包合粉；四、將1.3g膽酸和1.5g豬去氧膽酸加入到350ml乙醇中超聲溶解，過(guò)濾，將110倍膽酸和豬去氧膽酸總質(zhì)量的13-環(huán)糊精加入濾液中，再加入12倍13-環(huán)糊精質(zhì)量的水，攪拌均勻，然后用膠體磨研磨1030分鐘進(jìn)行包合，然后在60120°C噴霧干燥，得膽酸和豬去氧膽酸包合粉，或者在60IO(TC的條件下減壓干燥1236小時(shí)、再粉碎，得膽酸和豬去氧膽酸包合粉；五、將450800g蔗糖溶于400800ml水中制成單糖槳，將黃吝苷加入到1050ml水中，在攪拌的條件下用質(zhì)量濃度為20%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為7，得到黃芩苷溶液；六、將0.10.5g羥苯乙酯和0.10.5g對(duì)羥基苯甲酸丙酯溶于250ml乙醇中，制得防腐劑溶液；七、將梔子和板藍(lán)根清膏、金銀花清膏、水牛角和珍珠母包合粉、膽酸和豬去氧膽酸包合粉溶于100ml水中潤(rùn)濕，加入單糖漿，攪拌均勻，煮沸，再加入0.550mL香精、黃芩苷溶液和防腐劑溶液，然后加入水定容至1000ml，攪勻，靜止1248小時(shí)，過(guò)濾，灌裝，即得清開(kāi)靈糖漿。本發(fā)明清開(kāi)靈糖漿中各味中藥的藥理作用1、豬去氧膽酸功能主治清熱解毒、開(kāi)竅、豁痰息風(fēng)。有鎮(zhèn)靜、降壓、促進(jìn)平滑肌收縮、鎮(zhèn)咳平喘、抗過(guò)敏、抑菌作用。2、珍珠母粉功能主治平肝潛陽(yáng)，滋心養(yǎng)神。有抑制肝細(xì)胞損傷，提高細(xì)胞免疫力機(jī)能，抑制組胺釋放能力的作用。3、水牛角粉功能主治咸寒清心、解熱涼血、鎮(zhèn)靜安神、解毒。治熱病頭痛，狀熱神昏，斑疹，吐衄，小兒驚風(fēng)，喉痹咽腫。4、金銀花功能主治清熱，解毒。對(duì)多種病毒、致病菌有抑制作用，治溫?zé)岵“l(fā)熱，熱毒血痢，癰瘍，腫毒，瘰癆，痔漏。5、梔子功能主治具有解熱、鎮(zhèn)靜、涼血、抗病毒抗炎作用。治熱病虛煩不眠，黃疸，淋病，消渴，目赤，咽痛，吐血，衄血，血痢，尿血，熱毒，瘡瘍，扭傷腫痛。6、板藍(lán)根功能主治清熱，解毒，涼血，利咽。7、黃芩苷功能主治具有抗病毒、抗菌、抗病態(tài)反應(yīng)、解熱、鎮(zhèn)靜、利膽、利尿、祛痰、抗生物氧化性質(zhì)和降低毛細(xì)血管通透性的作用。8、膽酸功能主治清熱解毒、開(kāi)竅、豁痰息風(fēng)。具有鎮(zhèn)靜、降壓、促進(jìn)平滑肌收縮、鎮(zhèn)咳平喘、抗過(guò)敏、抑菌作用。本發(fā)明的清開(kāi)靈糖漿可明顯降低患者的體溫，對(duì)咳嗽、咽痛、鼻塞流涕等癥狀的改善均有明顯的效果，尤其對(duì)頭痛、肌肉酸痛的癥狀改善更明顯，能夠抑制體溫的升高，抑制IL-1P生成，清開(kāi)靈糖漿還具有抗炎作用，清開(kāi)靈糖漿對(duì)化學(xué)性和內(nèi)毒素引起的發(fā)熱均具有明顯解熱作用(其主要解熱機(jī)制是通過(guò)減少單核巨噬細(xì)胞對(duì)內(nèi)生致熱源IL-1B的釋放，從而抑制下丘腦CAMP的生成與釋放，由此發(fā)揮對(duì)體溫的調(diào)節(jié)作用)。本發(fā)明清開(kāi)靈糖漿由于采用了包合的工藝，從而改善了清開(kāi)靈苦、腥、臭的不良?xì)馕?，增加了藥物的溶解度，提高了有效成分的含量。清開(kāi)靈糖漿味甜可口，便于服用，滲透壓較大，可抑制細(xì)菌的生產(chǎn)生長(zhǎng)繁殖并能防止藥物的氧化，并且吸收迅速。對(duì)病毒性感冒、急性扁桃體炎、急性咽炎、急性支氣管炎和高熱不退等病癥都有顯著療效，具有清熱解毒、鎮(zhèn)靜安神的療效。本發(fā)明制備清開(kāi)靈糖漿的過(guò)程中提高了板藍(lán)根、梔子、金銀花、水牛角和珍珠母有效成分含量。本發(fā)明清開(kāi)靈糖漿外感高熱病癥的總有效率為92.02%，對(duì)急性扁桃體炎總有效率為86.00%，對(duì)流行性腮腺炎的總有效率為100%。具體實(shí)施例方式本發(fā)明技術(shù)方案不局限于以下所列舉具體實(shí)施方式，還包括各具體實(shí)施方式間的5任意組合。具體實(shí)施方式一本實(shí)施方式中清開(kāi)靈糖漿主要由1.3g膽酸、1.5g豬去氧膽酸、20g珍珠母粉、10g水牛角粉、35g金銀花、10g梔子、80g板藍(lán)根、2g黃芩苷、5100gP-環(huán)糊精、450800g蔗糖、0.10.5g羥苯乙酯、0.10.5g對(duì)羥基苯甲酸丙酯和0.550mL香精制成。本實(shí)施方式中清開(kāi)靈糖漿的制備方法如下一、將10g梔子和80g板藍(lán)根加入到400ml2000ml水中煎煮1.5小時(shí)，過(guò)濾，再將濾渣加入到400ml2000ml水中煎煮1小時(shí)，過(guò)濾，合并兩次過(guò)濾的濾液，然后將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.051.20的清膏，再加入乙醇至乙醇的體積濃度為60%，靜置1224小時(shí)，過(guò)濾，減壓回收濾液中乙醇，然后將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.051.40的梔子和板藍(lán)根清膏；二、將35g金銀花加入到1501000ml、40°C60°C的水中浸泡半小時(shí)，然后煎煮1.5小時(shí)，過(guò)濾，再將濾渣加入到1501000ml水中煎煮1.5小時(shí)，過(guò)濾，合并兩次過(guò)濾的濾液，將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.051.40的清膏，再加入乙醇至乙醇的體積濃度為60%，靜置1224小時(shí)，過(guò)濾，減壓回收濾液中乙醇，然后將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.051.40的金銀花清膏；三、將10g水牛角粉加入到30150mL濃度為26mol/L氫氧化鋇溶液中煎煮7小時(shí)，在IO(TC的條件下過(guò)濾，得到水牛角濾液，將20g珍珠母粉加入到60300mL濃度為26mol/L硫酸水溶液中煎煮7小時(shí)，在8010(TC的條件下過(guò)濾，得到珍珠母濾液，然后將冷卻至室溫的珍珠母濾液加入到水牛角濾液中，攪拌均勻后過(guò)濾，將濾液濃縮至10100mL，冷卻至室溫，加入乙醇至乙醇的體積濃度為60%，靜置1224小時(shí)，過(guò)濾，減壓回收濾液中乙醇，然后用質(zhì)量濃度為20%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)濾液的pH值為57，再在0°Cl(TC的條件下冷藏1248h，過(guò)濾，將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.051.40的清膏，向清膏中加入110倍清膏質(zhì)量的P_環(huán)糊精，再加入12倍13-環(huán)糊精質(zhì)量的水，攪拌均勻，用膠體磨研磨1030分鐘進(jìn)行包合，然后在6012(TC噴霧干燥，得水牛角和珍珠母包合粉，或者在60IO(TC的條件下減壓干燥1236小時(shí)、再粉碎，得水牛角和珍珠母包合粉；四、將1.3g膽酸和1.5g豬去氧膽酸加入到350ml乙醇中超聲溶解，過(guò)濾，將110倍膽酸和豬去氧膽酸總質(zhì)量的P-環(huán)糊精加入濾液中，再加入l2倍P-環(huán)糊精質(zhì)量的水，攪拌均勻，然后用膠體磨研磨1030分鐘進(jìn)行包合，然后在6012(TC噴霧干燥，得膽酸和豬去氧膽酸包合粉，或者在60IO(TC的條件下減壓干燥1236小時(shí)、再粉碎，得膽酸和豬去氧膽酸包合粉；五、將450800g蔗糖溶于400800ml水中制成單糖槳，將黃吝苷加入到1050ml水中，在攪拌的條件下用質(zhì)量濃度為20X的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為7，得到黃芩苷溶液；六、將0.10.5g羥苯乙酯和0.10.5g對(duì)羥基苯甲酸丙酯溶于250ml乙醇中，制得防腐劑溶液；七、將梔子和板藍(lán)根清膏、金銀花清膏、水牛角和珍珠母包合粉、膽酸和豬去氧膽酸包合粉溶于100ml水中潤(rùn)濕，加入單糖漿，攪拌均勻，煮沸，再加入0.550mL香精、黃芩苷溶液和防腐劑溶液，然后加入水定容至1000ml，攪勻，靜止1248小時(shí)，過(guò)濾，灌裝，即得清開(kāi)靈糖漿。本實(shí)施方式中將清開(kāi)靈糖漿中的成分進(jìn)行以下試驗(yàn)1、板藍(lán)根、梔子和金銀花三味藥合煎與板藍(lán)根和梔子兩味藥合煎、金銀花單煎的對(duì)比本實(shí)施方式中采用板藍(lán)根和梔子兩味藥合煎、金銀花單煎的提取方法(簡(jiǎn)稱工藝1)，而2000年版《中國(guó)藥典》清開(kāi)靈口服液的工藝標(biāo)準(zhǔn)，則為板藍(lán)根、梔子和金銀花三味藥合煎(簡(jiǎn)稱工藝2)。分別采用這兩種工藝提取后，分別以綠原酸的含量及總固形物為指標(biāo)進(jìn)行兩種工藝的對(duì)比(平行測(cè)定三次)，結(jié)果如下表1<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由表2可以看出兩種工藝中工藝1總含氮量比工藝2高，所以采用工藝1對(duì)水牛角和珍珠母有效成分提取更完全。3、堿液濃度對(duì)水解水牛角的影響及酸液濃度對(duì)水解珍珠母程度的影響選定了堿濃度、酸濃度、水解時(shí)間、加酸(堿)量三個(gè)因素進(jìn)行了正交方法考察。每個(gè)因素設(shè)定三個(gè)水平，水牛角、珍珠母各取處方量的一半，以水解后總氮含量為考察指標(biāo)，結(jié)果如下表3<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由表3可知水牛角和珍珠母水解濃度的優(yōu)選工藝參數(shù)為酸濃度為2mol/L、堿濃度為2mol/L。4、防腐劑選擇及加入量分別取10份清開(kāi)靈糖漿，置"U"形管中，每?jī)煞轂橐黄叫袠?，在每份樣品中加入萬(wàn)分之二的酵母菌，并加入下表中四種防腐劑，置于電熱恒溫箱(溫度為37t:4(TC)中培養(yǎng)24小時(shí)，觀察是否產(chǎn)氣，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表表4<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由表4可以看出采用本實(shí)施方式中所用的羥苯乙酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑，不會(huì)產(chǎn)生氣體。具體實(shí)施方式二本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式一不同的是所述香精是橙香香精。其它與具體實(shí)施方式一相同。具體實(shí)施方式三本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式一或二不同的是步驟一中將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.20的清膏。其它與具體實(shí)施方式一或二相同。具體實(shí)施方式四本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式一至三不同的是步驟二中將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.20的金銀花清膏。其它與具體實(shí)施方式一至三相同。具體實(shí)施方式五本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式一至四不同的是步驟三中將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.20的清膏。其它與具體實(shí)施方式一至四相同。具體實(shí)施方式六本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式一至五不同的是步驟四中將3倍膽酸和豬去氧膽酸總質(zhì)量的e-環(huán)糊精加入濾液中。其它與具體實(shí)施方式一至五相同。具體實(shí)施方式七本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式一至六不同的是步驟五中將450g蔗糖溶于600ml水中制成單糖漿。其它與具體實(shí)施方式一至六相同。具體實(shí)施方式八本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式一至七不同的是步驟六中將0.2g羥苯乙酯和0.2g對(duì)羥基苯甲酸丙酯溶于20ml乙醇中，制得防腐劑溶液。其它與具體實(shí)施方式一至七相同。具體實(shí)施方式九本實(shí)施方式中清開(kāi)靈糖漿的制備方法如下一、將10g梔子和80g板藍(lán)根加入到900ml水中煎煮1.5小時(shí)，過(guò)濾，再將濾渣加入到720ml水中煎煮1小時(shí)，過(guò)濾，合并兩次過(guò)濾的濾液，然后將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10(8(TC測(cè)得)的清膏，再加入乙醇至乙醇的體積濃度為60%，靜置24小時(shí)，過(guò)濾，減壓回收濾液中乙醇，然后將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.20(8(TC測(cè)得)的梔子和板藍(lán)根清膏；二、將35g金銀花加入到350ml、5(TC的水中浸泡半小時(shí)，然后煎煮1.5小時(shí)，過(guò)濾，再將濾渣加入到280ml水中煎煮1.5小時(shí)，過(guò)濾，合并兩次過(guò)濾的濾液，將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10(8(TC測(cè)得)的清膏，再加入乙醇至乙醇的體積濃度為60%，靜置20小時(shí)，過(guò)濾，減壓回收濾液中乙醇，然后將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.20(8(TC測(cè)得)的金銀花清膏；三、將10g水牛角粉加入到70mL濃度為2mol/L氫氧化鋇溶液中煎煮7小時(shí)，在10(TC的條件下過(guò)濾，得到水牛角濾液，將20g珍珠母粉加入到140mL濃度為2mol/L硫酸水溶液中煎煮7小時(shí)，在IO(TC的條件下過(guò)濾，得到珍珠母濾液，然后將冷卻至室溫的珍珠母濾液加入到水牛角濾液中，攪拌均勻后過(guò)濾，將濾液濃縮至100mL，冷卻至室溫，加入乙醇至乙醇的體積濃度為60%，靜置20小時(shí)，過(guò)濾，減壓回收濾液中乙醇，然后用質(zhì)量濃度為20%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)濾液的pH值為7，再在(TC的條件下冷藏48h，過(guò)濾，將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.20(8(TC測(cè)得)的清膏，向清膏中加入3倍清膏質(zhì)量的e-環(huán)糊精，再加入l倍P-環(huán)糊精質(zhì)量的水，攪拌均勻，然后用膠體磨研磨20分鐘進(jìn)行包合，然后在105t:噴霧干燥，得水牛角和珍珠母包合粉，或者在8(TC的條件下減壓干燥36小時(shí)、再粉碎，得水牛角和珍珠母包合粉；四、將1.3g膽酸和1.5g豬去氧膽酸加入到40ml乙醇中超聲溶解，過(guò)濾，將3倍膽酸和豬去氧膽酸總質(zhì)量的e-環(huán)糊精加入濾液中，再加入1倍P-環(huán)糊精質(zhì)量的水，攪拌均勻，然后用膠體磨研磨20分鐘進(jìn)行包合，然后在105t:噴霧干燥，得膽酸和豬去氧膽酸包合粉，或者在80°C的條件下減壓干燥36小時(shí)、再粉碎，得膽酸和豬去氧膽酸包合粉；五、將450g蔗糖溶于600ml水中制成單糖漿，將黃芩苷加入到50ml水中，在攪拌的條件下用質(zhì)量濃度為20X的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為7，得到黃芩苷溶液；六、將0.2g羥苯乙酯和0.2g對(duì)羥基苯甲酸丙酯溶于20ml乙醇中，制得防腐劑溶液；七、將梔子和板藍(lán)根清膏、金銀花清膏、水牛角和珍珠母包合粉、膽酸和豬去氧膽酸包合粉溶于100ml水中潤(rùn)濕，加入單糖漿，攪拌均勻，煮沸，再加入橙香香精、黃芩苷溶液和防腐劑溶液，然后加入水定容至1000ml，攪勻，靜止36小時(shí)，過(guò)濾，灌裝，即得清開(kāi)靈糖漿。將本實(shí)施方式的清開(kāi)靈糖漿用于以下藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)1、人體試驗(yàn)1.1受試對(duì)象①以外感起病，發(fā)病急，患病時(shí)間在3天以內(nèi)；②臨床特征為發(fā)熱(體溫>37.rc)，伴鼻塞流涕，噴嚏，咳嗽，頭痛，咽痛，西醫(yī)診斷為急性上呼吸道感染者；③中醫(yī)辨證有風(fēng)寒、風(fēng)熱證型的臨床表現(xiàn)。風(fēng)熱證型發(fā)熱重，惡寒輕，汗瀉不暢，頭脹痛，鼻流黃濁涕，咽喉紅腫疼痛，口渴欲飲，咳痰黏或黃，舌邊尖紅，苔黃，脈浮數(shù)。風(fēng)寒證型惡寒重，發(fā)熱輕，頭痛，肢體酸痛，鼻流清涕，喉癢咳嗽，咳痰稀薄色白，口不渴，舌淡紅苔白薄潤(rùn)，脈浮或浮緊。1.2服用方法隨機(jī)按2:l分為治療、對(duì)照兩組。治療組給予清開(kāi)靈糖漿(遠(yuǎn)達(dá)藥業(yè)集團(tuán)哈爾濱一洲制藥有限公司)生產(chǎn)，每次10ml20ml，(含黃芩苷2040mg)，一日三次，連用7天為1個(gè)療程。對(duì)照組給予雙黃連口服液(哈爾濱中藥二廠生產(chǎn))，每支10ml，每次2支，每日三次，療程與治療組相同。1.3觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn)給藥前后均認(rèn)真填寫病歷表格，進(jìn)行體檢，胸部透視，查外周血象，每日測(cè)體溫2-4次，參照《中藥新藥治療感冒的臨床研究指導(dǎo)原則》的要求，按痊愈、顯效、有效、無(wú)效四級(jí)評(píng)定療效。痊愈服藥72h內(nèi)，體溫恢復(fù)正常(腋溫降至37t:以下，不再回升)，癥狀消失，異常理化指標(biāo)恢復(fù)正常。顯效服藥72h內(nèi)，體溫恢復(fù)正常，主要癥狀大部分消失，異常理化指標(biāo)接近正常。有效服藥72h內(nèi)，體溫較以前降低，主要癥狀部分消失，異常理化指標(biāo)有所改善。無(wú)效不符合以上標(biāo)準(zhǔn)者。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理?yè)?jù)病情程度之無(wú)、輕、中、重，分別記0，1，2，3分，最后采用積分法評(píng)定。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。共觀察病例120例，結(jié)果如下表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>清開(kāi)靈糖漿和雙黃連口服液治療急性上呼吸道感染的7個(gè)主要癥狀體征(鼻塞流涕、噴嚏、咳嗽、頭痛、咽痛、全身酸痛、扁桃體腫大)，給藥前后自身積分對(duì)比，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著(P<0.050.01)，表明癥狀緩解都較好。與對(duì)照組雙黃連口服液進(jìn)行比較，療效近似。但清開(kāi)靈糖漿可明顯降低患者的體溫，對(duì)咳嗽、咽痛、鼻塞流涕等癥狀的改善均有明顯的效果，尤其對(duì)頭痛、肌肉酸痛的改善更明顯，與對(duì)照組相比具有顯著差異。2、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)2.1材料2.1.1儀器LIM-2型離心機(jī)，北京醫(yī)用離心機(jī)廠生產(chǎn)；電子天平(南京東邁科技儀器有限公司)，肛溫計(jì)，恒溫?zé)岚鍍x，5ml及l(fā)ml組織均槳器。2.1.2試藥清開(kāi)靈糖漿，試驗(yàn)用藥為生藥計(jì)O.4g/ml，相當(dāng)于制劑2.5ml(遠(yuǎn)達(dá)藥業(yè)集團(tuán)哈爾濱一洲制藥有限公司)生產(chǎn)。內(nèi)毒素(湛江博康海洋生物有限公司生產(chǎn))；安乃近(吉林省三元藥業(yè)有限公司生產(chǎn))；2，4-二硝基苯酚(上海三愛(ài)思試劑有限公司生產(chǎn))；芬必得(中美天津史克制藥有限公司生產(chǎn))；醋酸(分析純，成都化學(xué)試劑廠生產(chǎn))。2.1.2動(dòng)物健康SD大鼠，體重130150g，雌雄兼有，健康純種大耳白兔，體重1.52.0kg，雌雄兼有，黑龍江中醫(yī)學(xué)院提供；健康昆明種小鼠，體重1822g，黑龍江中醫(yī)學(xué)院提供。2.2方法2方法與結(jié)果2.1對(duì)家兔2，4-二硝基苯酚性發(fā)熱的影響控制室溫在2024t:，取大耳白兔，于實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng)7日，使其適應(yīng)環(huán)境。選取體溫在38.539.5°C，24小時(shí)體溫變化不超過(guò)0.5。C者為合格兔，隨機(jī)分為5組。于實(shí)驗(yàn)日每隔10分鐘測(cè)量動(dòng)物體溫一次，連續(xù)三次，取平均值為基礎(chǔ)體溫。按表1所示劑量灌胃給藥，60分鐘后自家兔背部皮下注射質(zhì)量濃度為2%的2，4-二硝基苯酚乙醇溶液1.5mg/kg造成發(fā)熱模型，測(cè)量造模后30min、lh、2h、3h、4h、6h體溫變化，以體溫和基礎(chǔ)體溫之差作為結(jié)果指標(biāo)，11=8，結(jié)果如下表2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表2結(jié)果顯示，與生理鹽水組比，清開(kāi)靈糖漿各試藥組均出現(xiàn)明顯抑制體溫升高的作用，其中高劑量組于半小時(shí)即出現(xiàn)顯著抑制發(fā)熱作用(P<0.01);三種劑量組均在26小時(shí)呈現(xiàn)顯著抑制發(fā)熱作用(P<0.01)。2.2對(duì)大鼠內(nèi)毒素性發(fā)熱的影響控制室溫在2025°C，選取體溫在37.038.0°C的SD大鼠32只，隨機(jī)分為4組。于實(shí)驗(yàn)日每隔IO分鐘測(cè)量動(dòng)物體溫一次，連續(xù)三次，取平均值為基礎(chǔ)體溫。按表2所示劑量給藥，30分鐘后自大鼠腹腔注射內(nèi)毒素溶液50iig/kg造成發(fā)熱模型。測(cè)量造模后20min、40min、lh體溫變化，以體溫和基礎(chǔ)體溫之差作為結(jié)果指標(biāo)。結(jié)果見(jiàn)表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>內(nèi)毒素通過(guò)激活體內(nèi)的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生并釋放內(nèi)生致熱原引起發(fā)熱反應(yīng)。IL-IP是重要的內(nèi)生致熱原。清開(kāi)靈糖漿可抑制IL-1|3生成，清開(kāi)靈糖漿還具有抗炎作用，其主要解熱機(jī)制是通過(guò)減少單核巨噬細(xì)胞對(duì)內(nèi)生致熱源IL-1B的釋放，從而抑制下丘腦CAMP的生成與釋放，由此發(fā)揮對(duì)體溫的調(diào)節(jié)作用。2.3對(duì)小鼠醋酸致痛的影響控制室溫在2025t:，取小鼠60只，隨機(jī)分為5組?？诜辔附o藥，給藥劑量見(jiàn)表，并于給藥后1小時(shí)，腹腔注射質(zhì)量濃度為0.6%的醋酸溶液0.4ml，記錄IO分鐘內(nèi)因疼痛扭體的次數(shù)。計(jì)算各組平均值和抑制率。將測(cè)定數(shù)據(jù)見(jiàn)表40!=8):表4組別<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由表4可知，與生理鹽水組比，清開(kāi)靈糖漿各試藥組扭體次數(shù)明顯下降(P<O.Ol)，且隨劑量增加，鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)。綜上所述，清開(kāi)靈糖漿對(duì)化學(xué)性和內(nèi)毒素引起的發(fā)熱均具明顯解熱作用。對(duì)化學(xué)剌激和熱剌激所致的小鼠疼痛反應(yīng)皆表現(xiàn)出明顯的抑制作用。該藥不僅明顯降低其發(fā)熱體溫，而且顯著降低感染性發(fā)熱時(shí)的下丘腦IL-1B含量。權(quán)利要求清開(kāi)靈糖漿，其特征在于清開(kāi)靈糖漿主要由1.3g膽酸、1.5g豬去氧膽酸、20g珍珠母粉、10g水牛角粉、35g金銀花、10g梔子、80g板藍(lán)根、2g黃芩苷、5～100gβ-環(huán)糊精、450～800g蔗糖、0.1～0.5g羥苯乙酯、0.1～0.5g對(duì)羥基苯甲酸丙酯和0.5～50mL香精制成。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的清開(kāi)靈糖漿，其特征在于所述香精是橙香香精。3.權(quán)利要求1所述清開(kāi)靈糖漿的制備方法，其特征在于清開(kāi)靈糖漿的制備方法如下一、將10g梔子和80g板藍(lán)根加入到400ml2000ml水中煎煮1.5小時(shí)，過(guò)濾，再將濾渣加入到400ml2000ml水中煎煮1小時(shí)，過(guò)濾，合并兩次過(guò)濾的濾液，然后將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.051.20的清膏，再加入乙醇至乙醇的體積濃度為60%，靜置1224小時(shí)，過(guò)濾，減壓回收濾液中乙醇，然后將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.051.40的梔子和板藍(lán)根清膏；二、將35g金銀花加入到1501000ml、4(TC6(rC的水中浸泡半小時(shí)，然后煎煮1.5小時(shí)，過(guò)濾，再將濾渣加入到1501000ml水中煎煮1.5小時(shí)，過(guò)濾，合并兩次過(guò)濾的濾液，將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.051.40的清膏，再加入乙醇至乙醇的體積濃度為60%，靜置1224小時(shí)，過(guò)濾，減壓回收濾液中乙醇，然后將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.051.40的金銀花清膏；三、將10g水牛角粉加入到30150mL濃度為26mol/L氫氧化鋇溶液中煎煮7小時(shí)，在10(TC的條件下過(guò)濾，得到水牛角濾液，將20g珍珠母粉加入到60300mL濃度為26mol/L硫酸水溶液中煎煮7小時(shí)，在80IO(TC的條件下過(guò)濾，得到珍珠母濾液，然后將冷卻至室溫的珍珠母濾液加入到水牛角濾液中，攪拌均勻后過(guò)濾，將濾液濃縮至10lOOmL，冷卻至室溫，加入乙醇至乙醇的體積濃度為60%，靜置1224小時(shí)，過(guò)濾，減壓回收濾液中乙醇，然后用質(zhì)量濃度為20%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)濾液的pH值為57，再在0°Cl(TC的條件下冷藏1248h，過(guò)濾，將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.051.40的清膏，向清膏中加入110倍清膏質(zhì)量的13-環(huán)糊精，再加入12倍13-環(huán)糊精質(zhì)量的水，攪拌均勻，用膠體磨研磨1030分鐘進(jìn)行包合，然后在6012(TC噴霧干燥，得水牛角和珍珠母包合粉，或者在6010(TC的條件下減壓干燥1236小時(shí)、再粉碎，得水牛角和珍珠母包合粉；四、將1.3g膽酸和1.5g豬去氧膽酸加入到350ml乙醇中超聲溶解，過(guò)濾，將110倍膽酸和豬去氧膽酸總質(zhì)量的P-環(huán)糊精加入濾液中，再加入l2倍e-環(huán)糊精質(zhì)量的水，攪拌均勻，然后用膠體磨研磨1030分鐘進(jìn)行包合，然后在6012(TC噴霧干燥，得膽酸和豬去氧膽酸包合粉，或者在6010(TC的條件下減壓干燥1236小時(shí)、再粉碎，得膽酸和豬去氧膽酸包合粉；五、將450800g蔗糖溶于400800ml水中制成單糖漿，將黃芩苷加入到1050ml水中，在攪拌的條件下用質(zhì)量濃度為20%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為7，得到黃芩苷溶液；六、將0.10.5g羥苯乙酯和0.10.5g對(duì)羥基苯甲酸丙酯溶于250ml乙醇中，制得防腐劑溶液；七、將梔子和板藍(lán)根清膏、金銀花清膏、水牛角和珍珠母包合粉、膽酸和豬去氧膽酸包合粉溶于100ml水中潤(rùn)濕，加入單糖漿，攪拌均勻，煮沸，再加入0.550mL香精、黃芩苷溶液和防腐劑溶液，然后加入水定容至1000ml，攪勻，靜止1248小時(shí)，過(guò)濾，灌裝，即得清開(kāi)靈糖漿。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的清開(kāi)靈糖漿的制備方法，其特征在于步驟一中將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.20的清膏。5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的清開(kāi)靈糖漿的制備方法，其特征在于步驟二中將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.20的金銀花清膏。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的清開(kāi)靈糖漿的制備方法，其特征在于步驟三中將濾液濃縮至相對(duì)密度為1.20的清膏。7.根據(jù)權(quán)利要求3、4或6所述的清開(kāi)靈糖漿的制備方法，其特征在于步驟四中將3倍膽酸和豬去氧膽酸總質(zhì)量的e-環(huán)糊精加入濾液中。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的清開(kāi)靈糖漿的制備方法，其特征在于步驟五中將450g蔗糖溶于600ml水中制成單糖漿。9.根據(jù)權(quán)利要求3、4、6或8所述的清開(kāi)靈糖漿的制備方法，其特征在于步驟六中將0.2g羥苯乙酯和0.2g對(duì)羥基苯甲酸丙酯溶于20ml乙醇中，制得防腐劑溶液。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的清開(kāi)靈糖漿的制備方法，其特征在于步驟七中所述香精是橙香香精。全文摘要清開(kāi)靈糖漿及其制備方法，它涉及一種純中藥制劑。本發(fā)明解決了現(xiàn)有制備清開(kāi)靈口服液的過(guò)程中有效成分的提取率不高的問(wèn)題。本發(fā)明清開(kāi)靈糖漿中有膽酸、豬去氧膽酸、珍珠母粉、水牛角粉、金銀花、梔子、板藍(lán)根、黃芩苷、β-環(huán)糊精、蔗糖、羥苯乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、香精和水。本發(fā)明清開(kāi)靈糖漿制備方法如下將梔子和板藍(lán)根清膏、金銀花清膏、水牛角和珍珠母包合粉、膽酸和豬去氧膽酸包合粉溶于水中潤(rùn)濕，加入單糖漿，攪拌均勻，煮沸，再加入黃芩苷溶液、香精溶液和防腐劑溶液，然后加入水定容至1000ml，攪勻，靜止，過(guò)濾，灌裝，即得清開(kāi)靈糖漿。本發(fā)明制備清開(kāi)靈糖漿的過(guò)程中提高了板藍(lán)根、梔子、金銀花、水牛角和珍珠母有效成分含量。文檔編號(hào)A61P25/04GK101708238SQ20091007349公開(kāi)日2010年5月19日申請(qǐng)日期2009年12月23日優(yōu)先權(quán)日2009年12月23日發(fā)明者張宏,張貴伍,張風(fēng)敏,王栗申請(qǐng)人:遠(yuǎn)達(dá)藥業(yè)集團(tuán)哈爾濱一洲制藥有限公司