專利名稱：：一種治療高脂血癥合并慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種具有藥用活性的組合物，特別涉及一種治療高脂血癥合并慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物組合物，屬醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：'心絞痛(anginapectoris)是冠狀動(dòng)脈供血不足，心肌急劇的、暫時(shí)的缺血與缺氧引起的臨床綜合征，其特點(diǎn)為陣發(fā)性的前胸壓榨性疼痛感覺。穩(wěn)定型心絞痛(stableanginapectoris)即穩(wěn)定型勞力性心絞痛，是最常見的心絞痛，該類型心絞痛發(fā)作的程度、頻度、性質(zhì)及誘發(fā)因素在13個(gè)月內(nèi)無顯著變化。引起慢性穩(wěn)定性心絞痛最為常見的原因，是冠狀動(dòng)脈固定性狹窄基礎(chǔ)上伴有心肌氧耗量增加，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化主要影響心肌的血供，當(dāng)冠狀動(dòng)脈主支管腔輕度狹窄(狹窄<50°/。)時(shí)，心肌血供可無影響；當(dāng)管腔重度狹窄(狹窄直徑>75%)時(shí)，心肌氧耗量增加到一定程度，而冠狀動(dòng)脈血供不能滿足心肌代謝增加的需要時(shí)，則患者出現(xiàn)心肌缺血或心絞痛癥狀。高脂血癥系指血漿中脂質(zhì)濃度超過正常范圍。由于血漿中脂質(zhì)大部分與血漿中蛋白質(zhì)結(jié)合，因此本病又稱為高脂蛋白血癥?，F(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，高脂血癥是導(dǎo)致腦血栓、腦梗塞、腦中風(fēng)、心絞痛、心肌梗死、冠心病等疾病的主要原因。食物中攝入膽固醇過高引起高脂血癥，高脂血癥可導(dǎo)致數(shù)種動(dòng)脈粥樣硬化。其中，主動(dòng)脈粥樣硬化可導(dǎo)致主動(dòng)脈瘤；冠狀動(dòng)脈粥樣硬化可導(dǎo)致冠心病、心絞痛、心肌梗死、碎死；腦動(dòng)脈粥樣硬化可導(dǎo)致腦血栓、腦出血、腦萎縮、癡呆；腎動(dòng)脈粥樣硬化可導(dǎo)致頑固性高血壓；四肢動(dòng)脈粥樣硬化可導(dǎo)致下肢發(fā)涼、麻木、間歇性跛行等。高濃度血脂與許多其他因素如吸煙，高血壓，糖尿病，缺乏運(yùn)動(dòng)，遺傳缺陷等長期相互作用，最終可以導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，形成的粥樣斑塊可使動(dòng)脈管腔狹窄，甚至完全阻塞，造成供血部位缺血性損害。最易受動(dòng)脈粥樣硬化侵害并產(chǎn)生臨床癥狀的部位是冠狀動(dòng)脈、股動(dòng)脈、頸動(dòng)脈和腦動(dòng)脈。一旦阻塞，后果嚴(yán)重。慢性穩(wěn)定性心絞痛藥物治療的主要目的是:預(yù)防心肌梗死和猝死，改善生存；減輕癥狀和缺血發(fā)作，改善生活質(zhì)量。在選擇治療藥物時(shí)，應(yīng)首先考慮預(yù)防心肌梗死和死亡。而減輕癥狀及改善缺血的藥物應(yīng)與預(yù)防心肌梗死和死亡的藥物聯(lián)合使用。目前國內(nèi)用藥方案是(l)使用短效硝酸甘油緩解和預(yù)防心絞痛急性發(fā)作；(2)使用P受體阻滯劑并逐步增加至最大耐受劑量，選擇的劑型及給藥次數(shù)應(yīng)能24小時(shí)抗心肌缺血；(3)當(dāng)不能耐受e受體阻滯劑或e受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時(shí)，可使用鈣拮抗劑、長效硝酸酯類或尼可地爾作為減輕癥狀的治療藥物；(4)當(dāng)e受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時(shí)，聯(lián)合使用長效二氫吡啶類鈣拮抗劑或長效硝酸酯；(5)合并高血壓的冠心病患者可應(yīng)用長效鈣拮抗劑作為初始治療藥物。目前,臨床上尚沒有專用于治療伴隨高脂血癥的穩(wěn)定性心絞痛的藥劑，雖然上文提到的5中用藥方案能有效緩解心絞痛的癥狀，但由于高脂血癥能夠引起冠狀動(dòng)脈硬化，進(jìn)而引發(fā)心絞痛的危險(xiǎn)，所以在治療穩(wěn)定性心絞痛的同時(shí)，如不顧及高脂血癥的預(yù)防或治療往往不能從根本上治療心絞痛，不能有效抑制再次引發(fā)心絞痛的潛在危險(xiǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的問題是克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷、提供一種治療高脂血癥合并慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物組合物。本發(fā)明所述問題是以下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種治療高脂血癥合并慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物組合物，組分中包括藥物載體、竇房結(jié)//電流選擇特異性抑制劑或其藥用鹽和HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑或其藥用鹽；所述竇房結(jié)//電流選擇特異性抑制劑或其藥用鹽為伊伐布雷定鹽酸鹽；所述各組分含量按質(zhì)量單位計(jì)為竇房結(jié)//電流選擇特異性抑制劑2.510;HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑2.5100。上述治療高脂血癥合并慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物組合物，所述HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑或其藥用鹽為阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、尼伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀或羅伐他汀或其可藥用鹽。上述治療高脂血癥合并慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物組合物，所述HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑或其藥用鹽為阿托伐他汀鈣鹽或瑞舒伐他汀鈣鹽。上述治療高脂血癥合并慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物組合物，所述伊伐布雷定鹽酸鹽為a-晶型、P-晶型、ed-晶型、Y-晶型、Yd-晶型、S-晶型、或Sd-晶型。上述治療高脂血癥合并慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物組合物，所述藥物組合物制備成片劑、丸劑、膠囊劑、散劑或單方制劑組成的藥盒組合物。上述治療高脂血癥合并慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物組合物，所述劑型為片劑，各組分含量按質(zhì)量單位計(jì)為鹽酸伊伐布雷定2.510;阿托伐他汀鈣2.5100;P-環(huán)糊精2050;水4C)100;微晶纖維素1040;可壓性淀粉2040;硬脂酸鎂1。上述治療高脂血癥合并慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物組合物，所述劑型為為膠囊，各組分含量按質(zhì)量單位計(jì)為鹽酸伊伐布雷定2.510;瑞舒伐他汀鈣2.5100;P-環(huán)糊精2050;水1040;微晶纖維素1040;淀粉200250;硬脂酸鎂2~10。本發(fā)明中的鹽酸伊伐布雷定為口服有效的心臟起搏區(qū)內(nèi)向型N^K+心臟電流(i^電流)選擇性抑制劑，選擇性作用于竇房結(jié)，特異性降低心率，而對(duì)心內(nèi)傳導(dǎo)、心肌收縮力或心室復(fù)極沒有影響。鹽酸伊伐布雷定適用于慢性穩(wěn)定型心絞痛的對(duì)癥治療。HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑通過抑制HMG-CoA還原酶和膽固醇在肝臟的生物合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并能通過增加肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)目而增加LDL的攝取和分解代謝，也能減少LDL的生成和其顆粒數(shù)，還能降低某些純合子型家族性高膽固醇血癥(FH)的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。本發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用竇房結(jié)/,電流選擇特異性抑制劑與HMG-COA還原酶抑制劑，在治療穩(wěn)定性心絞痛合并高脂血癥時(shí)，對(duì)心絞痛的治療比單獨(dú)使用竇房結(jié)/,電流選擇特異性抑制劑具有良好的臨床療效和心電圖改善指標(biāo)，兩者臨床總有效率分別為96.67%和83.33%，心電圖改善總有效率分別為93.33%和78.33%,顯示出本發(fā)明藥物組合物,在治療伴隨高脂血癥的穩(wěn)定性心絞痛時(shí)具有良好的協(xié)同效應(yīng)；對(duì)高脂血癥比單獨(dú)使用HMG-COA還原酶抑制劑具有良好的降血脂作用和血液流變學(xué)影響效應(yīng)。治療前后，本發(fā)明藥物組合物對(duì)血脂和血液流變學(xué)的影響較單獨(dú)使用HMG-COA還原酶抑制劑的影響具有顯著的差異，表現(xiàn)出良好的降血脂協(xié)同作用。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。一、實(shí)施例15:片劑組合物組分實(shí)施例i2345鹽酸伊伐布雷定2.51057.55阿托伐他汀鈣1050752.5100e-環(huán)糊精1030402050水40608040100微晶纖維素1020252040可壓性淀粉2040203040硬脂酸鎂11111上述配方為iooo片的含量，單位為克。制備方法將鹽酸伊伐布雷定、阿托伐他汀鈣、e-環(huán)糊精和水高速研磨i小時(shí)，然后真空4(TC干燥，粉碎，過100目篩，再加入剩余物料，混合機(jī)混合10分鐘，壓片，化驗(yàn)合格后包裝。二、實(shí)施例610:膠囊劑組合物組分實(shí)施例678910鹽酸伊伐布雷定2.51057.55瑞舒伐他汀鈣52.51002075e-環(huán)糊精2030504035水4010302040淀粉240200250220230硬脂酸鎂261084上述配方為iooo粒的含量，單位為克。制備方法將鹽酸伊伐布雷定、瑞舒伐他汀鈣、e-環(huán)糊精和水高速研磨i小時(shí)，然后真空4(TC干燥，粉碎，過100目篩，再加入剩余原料，混合機(jī)混合10分鐘，灌裝膠囊，化驗(yàn)合格后包裝。三、阿托伐他汀鈣與鹽酸伊伐布雷組合物治療穩(wěn)定性心絞痛合并高脂血癥臨床試驗(yàn)1資料與方法1.l臨床資料CHD診斷均符合國際心臟病學(xué)會(huì)及WHO臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題報(bào)告《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》，有典型穩(wěn)定性心絞痛發(fā)作，心電圖提示心肌缺血，平板檢驗(yàn)陽性或24h動(dòng)態(tài)心電圖提示心肌缺血，空腹靜脈血血清總膽固醇(TC)〉6.4mml/1，甘油三酯(TG)〉2.31mml/1，排除標(biāo)準(zhǔn)①急性心肌梗死，②肝腎、造血系統(tǒng)功能障礙。選擇病人180例，其中男性102例，女性78例，年齡41-76歲，平均62.4土11.2歲，隨機(jī)分為對(duì)照組I(60例)，對(duì)照組II(60例)、治療組(60例)，三組在性別、年齡、病程、臨床表現(xiàn)等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1.2治療方法三組病人在治療前停服一切藥物達(dá)7個(gè)半衰期后開始常規(guī)治療對(duì)照組I(60例)口服鹽酸伊伐布雷定5mg/次，2次/日；對(duì)照組II(60例)口服阿托伐他汀鈣5mg/次，2次/日；治療組(60例)口服本發(fā)明組合物鹽酸伊伐布雷定5mg與阿托伐他汀鈣5rag，2次/日，共治療3周。1.3觀察指標(biāo)觀察每周心絞痛發(fā)用次數(shù)、程度、持續(xù)時(shí)間、不良反應(yīng)、治療前后心電圖、血液流變學(xué)、血脂變化。TC、TG、HDL-C酶法測定，LDL-C由公式LDL-C=TC-HDL-C-TGXO.46算出。1.4療效判定顯效胸悶、心悸、氣短等主癥消失、心絞痛不發(fā)作或發(fā)作次數(shù)減少85%以上，心電圖恢復(fù)正常。有效主癥消失，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少40%-80%，心電圖ST回復(fù)O.05mV以上。無效癥狀、體征、心電圖均無改善。1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)量資料以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(x士s)表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用X2檢驗(yàn)。2結(jié)果2.1對(duì)照組I與治療組治療前后臨床療效、心電圖改善情況比較見表l表l對(duì)照組I與治療組臨床療效、心電圖改普情況比較臨床療效心電圖改善組別n顯效率有效無效總有效率顯效有效無效總有效3127296.67%29274治療組6093.33%對(duì)照組602678.33%241083.33%242313由表1可以看出，服用本發(fā)明藥物組合物比單獨(dú)服用鹽酸伊伐布雷定在臨床療效、心電圖改善上具有顯著的優(yōu)勢，從而，進(jìn)一步可以得出，本發(fā)明藥物組合物竇房結(jié)7>電流選擇特異性抑制劑與HMG-CoA還原酶抑制劑在治療穩(wěn)定性心絞痛時(shí)具有良好的協(xié)同作用。2.2對(duì)照組II與治療組治療前后血脂比較見表2表2對(duì)照組II與治療組治療前后血脂變化情況(X士S)mraol/1組別n項(xiàng)目治療前治療后治療組60TC6.12±0.764.36±0.28TG2.67±0.531.84±0.34HOL-C1.63±0.891.58±0.62LOL-C4.29±0.752.41±0.81對(duì)照組60TC6.15±0.845.12土0.63TG2.65±0.712.05±0.34HOL-C1.58±0.161.56±0.23LOL-C4.21±0.853.27±0.69由表2可以看出，服用本發(fā)明藥物組合物比單獨(dú)服用阿托伐他汀鈣治療前后血脂變化具有較大差異，本發(fā)明藥物組合物顯示出較單獨(dú)服用阿托伐他汀鈣降血脂作用的的優(yōu)勢，從而，進(jìn)一步可以得出，本發(fā)明藥物組合物竇房結(jié)ir電流選擇特異性抑制劑與HMG-CoA.還原酶抑制劑在治療降血脂時(shí)具有良好的協(xié)同作用。2.3對(duì)照組II與治療組治療前后血液流變學(xué)比較(見表3)表3對(duì)照組n與治療組治療前后血液流變學(xué)比較(x±s)后606.14±0.697.94±1.471.39±0.3642.67±3.041.43±0.52由表2可以看出，服用本發(fā)明藥物組合物與單獨(dú)服用阿托伐他汀鈣相比，對(duì)治療前后血液流變學(xué)的影響具有較大差異，本發(fā)明藥物組合物顯示出較單獨(dú)服用阿托伐他汀鈣對(duì)治療前后血液流變學(xué)影響的優(yōu)勢，從而，進(jìn)一步可以得出，本發(fā)明藥物組合物竇房結(jié)/,電流選擇特異性抑制劑與HMG-CoA還原酶抑制劑在對(duì)治療前后血液流變學(xué)的影響具有良好的協(xié)同作用。本發(fā)明藥物組合物在臨床給藥時(shí)，可以給予本發(fā)明組合物的復(fù)合制劑如片劑、膠囊劑等，也可以同時(shí)給予組合物的各種成分單方制劑，或間隔一定時(shí)間分別給予組合物的各種成分單方制劑。根據(jù)劑量可以每日l次給藥、2次給藥、或3次給藥等。全血比黏度(mpa.s)血漿比粘度紅細(xì)胞比容紅細(xì)胞聚高切低切Kib*frmpa.s%指數(shù)7.98±0.8711.87±1.751.88±0.1246.89±4.671.68±0.645.17±1.497.14±0.711.27±0.1439.48±2.071.12土0.137.95±0.7811.63±1.541.91±0.13&.85±4.261.72±0.28oo-o666前后前且.lb冶、>>"且經(jīng)對(duì)且自權(quán)利要求1、一種治療高脂血癥合并慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物組合物，其特征在于，組分中包括藥物載體、竇房結(jié)If電流選擇特異性抑制劑或其藥用鹽和HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑或其藥用鹽；所述竇房結(jié)If電流選擇特異性抑制劑或其藥用鹽為伊伐布雷定鹽酸鹽；所述各組分含量按質(zhì)量單位計(jì)為竇房結(jié)If電流選擇特異性抑制劑2.5～10；HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑2.5～100。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療高脂血癥合并慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物組合物，其特征在于，所述腿G-CoA還原酶選擇性抑制劑或其藥用鹽為阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、尼伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀或羅伐他汀或其可藥用鹽。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療高脂血癥合并慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物組合物，其特征在于，所述HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑或其藥用鹽為阿托伐他汀鈣鹽或瑞舒伐他汀鈣鹽。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療高脂血癥合并慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物組合物，其特征在于，所述伊伐布雷定鹽酸鹽為a-晶型、e-晶型、ed-晶型、Y-晶型、Yd-晶型、S-晶型、或Sd-晶型。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療高脂血癥合并慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物制備成片劑、丸劑、膠囊劑、散劑或單方制劑組成的藥盒組合物。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療高脂血癥合并慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物組合物，其特征在于，所述劑型為片劑，各組分含量按質(zhì)量單位計(jì)為鹽酸伊伐布雷定2.510;阿托伐他汀鈣2.5100;e-環(huán)糊精2050;水4Q100;微晶纖維素1040;可壓性淀粉2040;7、根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療高脂血癥合并慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物組合物，其特征在于，所述劑型為為膠囊，各組分含量按質(zhì)量單位計(jì)為鹽酸伊伐布雷定2.510;瑞舒伐他汀鈣2.5100;e-環(huán)糊精2050;水1040;微晶纖維素1040;淀粉200250;硬脂酸鎂210。全文摘要一種治療高脂血癥合并慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物組合物，組分中包括藥物載體、竇房結(jié)I_f電流選擇特異性抑制劑或其藥用鹽和HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑或其藥用鹽；所述竇房結(jié)I_f電流選擇特異性抑制劑或其藥用鹽為伊伐布雷定鹽酸鹽；所述各組分含量按質(zhì)量單位計(jì)為竇房結(jié)I_f電流選擇特異性抑制劑2.5～10；HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑2.5～100。本發(fā)明在治療伴隨高脂血癥的穩(wěn)定性心絞痛時(shí)具有良好的協(xié)同效應(yīng)，對(duì)高脂血癥具有良好的降血脂作用和血液流變學(xué)影響效應(yīng)。文檔編號(hào)A61K31/40GK101559228SQ20091007448公開日2009年10月21日申請(qǐng)日期2009年6月1日優(yōu)先權(quán)日2009年6月1日發(fā)明者育張,李國聰,胡艷茹,郭衛(wèi)芹,巖馬,高志峰申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司