專利名稱：紫杉醇微乳的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及載藥體微乳的自乳化制備方法， 特別涉及紫杉醇及其衍生物微乳的制備方法。
背景技術(shù)：
紫杉醇、紫杉醇注射液已收載于現(xiàn)行的美國(guó)藥典和中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中， 用于治療轉(zhuǎn)移性卵巢癌和乳腺癌、肺癌、食管癌。美國(guó)藥典和中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo) 準(zhǔn)規(guī)定，紫杉醇為白色結(jié)晶粉末，無(wú)臭，無(wú)味，其英文名稱為Paclitaxel，分子 式為C47H51N014，分子量為853.92。紫杉醇注射液是一種無(wú)色透明或略帶黃色的 粘性溶液，每毫升紫杉醇注射液中含有6mg紫杉醇、527 mg聚氧乙基代蓖麻油 和49. 7%無(wú)水乙醇。
臨床應(yīng)用紫杉醇注射液時(shí)，為了預(yù)防發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，在紫杉醇注射液治療前 12小時(shí)和6小時(shí)口服地塞米松，治療前30 60分鐘給予苯海拉明，靜注西咪替丁 300mg或雷尼替丁50mg。紫杉醇注射液?jiǎn)嗡巹┝繛?35 200mg/m2，在粒細(xì)胞集 落刺激因子支持下，劑量可達(dá)250mg/m2，將紫杉醇注射液用生理鹽水或5%葡萄 糖鹽水稀釋至最后濃度為0.3 1.2 mg/mL，經(jīng)過(guò)直徑不超過(guò)0. 22 u m的微孔膜 濾過(guò)后，靜滴3小時(shí)；聯(lián)合用藥劑量為135 175mg/m2， 3 4周重復(fù)。
目前的紫杉醇注射液存在許多問(wèn)題，主要有①溶劑的毒性和致敏性:主要
是輔料聚氧乙基代蓖麻油導(dǎo)致的過(guò)敏反應(yīng)而引起支氣管痙攣、呼吸急促、疲倦、 低血壓等；此外在生產(chǎn)過(guò)程中容器以及臨床應(yīng)用中的注射器、輸液袋與聚氧乙 基代蓖麻油接觸可浸出大量的增塑劑鄰苯二甲酸二乙基乙酯，導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)。② 紫杉醇注射液稀釋后不穩(wěn)定當(dāng)該制劑被稀釋至O. 3 1. 2 mg/mL時(shí)，若超過(guò)24 h ， 會(huì)出現(xiàn)顆粒性沉淀，分析表明該沉淀不是紫杉醇，因此推薦靜滴時(shí)在輸液器中使用過(guò)濾器。③配伍變化:臨床常用的60種藥物與紫杉醇注射液配伍會(huì)引起輸 液混濁，某些藥物與紫杉醇競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白會(huì)使毒性增加。
由于紫杉醇生物利用度很低，因此，目前還沒(méi)有產(chǎn)業(yè)化的紫杉醇口服制劑。 為解決以上問(wèn)題，藥劑學(xué)家主要著眼于消除聚氧乙基代蓖麻油引起的不良 反應(yīng)，增加紫杉醇的溶解度、穩(wěn)定性，降低毒性，增加生物利用度而展開(kāi)研究，同 時(shí)能否產(chǎn)業(yè)化也頗成為制劑工程中的瓶頸。目前主要有前藥法、乳化法以及制 成膠束、脂質(zhì)體、納米粒、微乳、微球、環(huán)糊精包合物及局部給藥等方法，其 中有前途的是制成微乳， 一方面可以消除聚氧乙基代蓖麻油引起的不良反應(yīng),增 加紫杉醇的溶解度、穩(wěn)定性，降低毒性，另一方面可以提高口服制劑的生物利用 度。然而，目前的紫杉醇微乳還停留在實(shí)驗(yàn)室階段，有些對(duì)生產(chǎn)機(jī)械設(shè)備有嚴(yán) 格要求，特別是需要高壓乳化、或是需要高溫乳化、或是需要高速攪拌乳化， 如中國(guó)專利02153674.0公開(kāi)的"一種抗癌藥物新制劑-紫杉醇微乳"，其首先將
紫杉醇氯仿溶液減壓成膜，然后加入經(jīng)水化超聲處理的玉米油，再經(jīng)超聲處理 后用高壓均質(zhì)器微乳化。這種方法工藝復(fù)雜，成本高，不利于產(chǎn)業(yè)化。
中國(guó)專利200810084683. 8公開(kāi)的"一種紫杉醇及其衍生物的過(guò)飽和自微乳 口服制劑"和中國(guó)專利200610135060. x公開(kāi)的"多稀紫杉醇亞微乳注射劑及其 制備方法"，雖然采用了較為簡(jiǎn)單的生產(chǎn)工藝，但其原料仍然含有聚氧乙基代 蓖麻油，沒(méi)有從根本上消除聚氧乙基代蓖麻油引起的不良反應(yīng)。
《中國(guó)新藥與臨床》2005年4月出版的第24巻第4期發(fā)表了張學(xué)農(nóng)等人的研
究論文"紫杉醇自乳化微乳的制備及其在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)"，該研究以三辛 酸甘油酯-三丁酸甘油酯(1 : 1)為油相，無(wú)水乙醇作助乳化劑制備的紫杉醇自 微乳經(jīng)生理鹽水稀釋后形成穩(wěn)定的微乳,平均粒徑為(16 土3)nra;該研究的缺點(diǎn) 是三丁酸甘油酯具有很強(qiáng)的生物活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種紫杉醇微乳的制備方法，以解決目前臨床使用的 紫杉醇注射劑含有聚氧乙基代蓖麻油而產(chǎn)生的毒性和致敏性，解決目前臨床使
用的紫杉醇注射劑稀釋至0. 3 1. 2 mg/mL后不穩(wěn)定，解決口服紫杉醇制劑生物 利用度低等問(wèn)題。
本發(fā)明的紫杉醇微乳的制備方法，其特征在于按配制100ml紫杉醇微乳總量 取紫杉醇0.2-0.3克；由精制玉米油、大豆油或橄欖油中任意一種或兩種油品的 任意比例組合物構(gòu)成的油相30-50ml;由卵磷脂和/或泊洛沙姆構(gòu)成的乳化劑 15-35克；由無(wú)水乙醇和/或丙二醇構(gòu)成的助乳化劑10-30ml;余量為水；
操作步驟將紫杉醇、油相、乳化劑、助乳化劑混合并攪勻；然后，邊攪 拌邊加入水，直至澄明，形成微乳，加水至全量，即得紫杉醇微乳。
所述紫杉醇微乳的制備方法，其特征在于所述微乳是熱力學(xué)穩(wěn)定的、均一
的、粒徑為10nm 100nm的澄明液體，是0/W型自乳化微乳。
所述紫杉醇微乳的制備方法，其特征在于乳化劑中卵磷脂的含量為50-100%， 泊洛沙姆的含量為0-50%;助乳化劑中無(wú)水乙醇含量為50-100%，丙二醇的含量為 0-50%。
所述紫杉醇微乳的制備方法，其特征在于所述的卵磷脂優(yōu)選大豆卵磷脂； 泊洛沙姆優(yōu)選泊洛沙姆188。
按照本發(fā)明所述紫杉醇微乳的制備方法制備的紫杉醇微乳，是一種紫杉醇及 其衍生物的載藥體，是熱力學(xué)穩(wěn)定的液體；其中不含聚氧乙基代蓖麻油，當(dāng)然也 就不會(huì)有相應(yīng)的毒性和致敏性；該紫杉醇微乳具有耙向性；提高了紫杉醇及其衍 生物的口服生物利用度。
本發(fā)明提供的的紫杉醇微乳的制備方法，制備條件簡(jiǎn)單，適宜于產(chǎn)業(yè)化、規(guī) ?；a(chǎn)。本發(fā)明所述紫杉醇微乳的制備方法，對(duì)采用本方法制備的紫杉醇微乳進(jìn)行
了加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，將紫杉醇微乳(含紫杉醇2.02mg/mL)包裝于100mL玻璃輸 液瓶中，放入恒溫恒濕培養(yǎng)箱(溫度40土2t:，相對(duì)濕度75%±5%)中，分別于 1、 2、 3、 6月取樣測(cè)定各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)，并將試驗(yàn)結(jié)果與O月比較，其性狀、澄 明度、pH值、微乳粒徑、紫杉醇含量變化不明顯，質(zhì)量較穩(wěn)定。
將紫杉醇微乳(含紫杉醇2. 02mg/mL)用符合注射制劑標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)用制劑用水 稀釋10倍后，包裝于100mL玻璃輸液瓶中，進(jìn)行了加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，放入恒溫 恒濕培養(yǎng)箱(溫度40士2。C,相對(duì)濕度75%±5%)中，分別于l、 2、 3、 6月取 樣測(cè)定各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)，并將試驗(yàn)結(jié)果與O月比較，其性狀、澄明度、pH值、微 乳粒徑、紫杉醇含量沒(méi)有明顯變化，質(zhì)量亦較穩(wěn)定。
本發(fā)明所述的紫杉醇微乳，其中的有效成分包括紫杉醇及其衍生物，是紫杉 醇及其衍生物制劑的載藥體，是中間產(chǎn)品，可以進(jìn)一步地制成臨床上可接受的各 種劑型，包括但不僅限于注射劑、口服制劑、外用制劑等劑型。從而最終實(shí)現(xiàn)解 決目前臨床使用的紫杉醇注射劑含有聚氧乙基代蓖麻油而產(chǎn)生毒性和致敏性的 問(wèn)題；解決了目前臨床使用的紫杉醇注射劑稀釋至O. 3 1. 2 mg/mL后不穩(wěn)定的問(wèn) 題；解決了口服紫杉醇制劑生物利用度低等問(wèn)題。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
1) 原料按100毫升制備量準(zhǔn)備下述原料
紫杉醇(純度99.5%): 0.2g; 精制玉米油40mL;
大豆卵磷脂20g;泊洛沙姆188: 5g;無(wú)水乙醇20mL;水適量；
上述各成分均取自市售的符合中國(guó)國(guó)家藥品制劑標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。
2) 操作步驟將上述配方的將紫杉醇、精制玉米油、大豆卵磷脂、泊洛沙 姆188、無(wú)水乙醇混合，混合并攪勻；然后，邊攪拌邊加入水，直至澄明，再加 水至全量，即得100mL紫杉醇微乳。測(cè)定微乳粒徑約為24nm。注意上述操作步驟中，邊攪拌邊加入水，直至澄明，形成微乳時(shí)，若加 水量已經(jīng)達(dá)到或超過(guò)了全量，可適當(dāng)再加一些水使水過(guò)量以保證微乳更穩(wěn)定。 本品在臨床使用時(shí)，可按說(shuō)明進(jìn)一步稀釋。
實(shí)施例2
1) 原料按100毫升制備量準(zhǔn)備下述原料
紫杉醇(純度99.5%): 0.3g; 精制玉米油與橄欖油各25mL;
大豆卵磷脂25g;泊洛沙姆188: 10g;無(wú)水乙醇30mL;水適量； 上述各成分均取自市售的符合中國(guó)國(guó)家藥品制劑標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。
2) 操作步驟將上述原料的紫杉醇、精制玉米油、橄欖油、大豆卵磷脂、 泊洛沙姆188、無(wú)水乙醇混合，混合并攪勻；然后，邊攪拌邊加入水，直至澄明，
再加水至全量，即得100mL紫杉醇微乳。測(cè)定微乳粒徑約為50nm。 實(shí)施例3
1) 原料按100毫升制備量準(zhǔn)備下述原料 紫杉醇及其衍生物(純度99.5%): 0.25g; 大豆油30mL;
大豆卵磷脂20g;無(wú)水乙醇15mL; 水適量；
上述各成分均取自市售的符合中國(guó)國(guó)家藥品制劑標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。
2) 操作步驟將上述原料的紫杉醇、大豆油、大豆卵磷脂、無(wú)水乙醇混合， 混合并攪勻；然后，邊攪拌邊加入水，直至澄明，再加水至全量，即得100mL 紫杉醇微乳。測(cè)定微乳粒徑約為100nm。
實(shí)施例4
1)原料按100毫升制備量準(zhǔn)備下述原料
紫杉醇及其衍生物(純度99.5%): 0.2g;精制玉米油與橄欖油各15mL;
大豆卵磷脂10g;泊洛沙姆10g;無(wú)水乙醇與丙二醇各10mL; 水適量；
上述各成分均取自市售的符合中國(guó)國(guó)家藥品制劑標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。2)操作步驟將上述原料混合并攪勻；然后，邊攪拌邊加入水，直至澄明， 再加水至全量，即得100mL紫杉醇微乳。測(cè)定微乳粒徑約為10nm。 實(shí)施例5
1) 原料按100毫升制備量準(zhǔn)備下述原料 紫杉醇及其衍生物(純度99.590: 0.2g;精制玉米油35mL;
大豆卵磷脂15g;無(wú)水乙醇10mL; 水適量； 上述各成分均取自市售的符合中國(guó)國(guó)家藥品制劑標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。
2) 操作步驟將上述原料混合并攪勻；然后，邊攪拌邊加入水，直至澄明， 然后再加水至全量，即得100mL紫杉醇微乳。測(cè)定微乳粒徑約為10nm。
權(quán)利要求
1、紫杉醇微乳的制備方法，其特征在于按配制100ml紫杉醇微乳總量取紫杉醇0.2-0.3克；由精制玉米油、大豆油或橄欖油中任意一種或兩種油品的任意比例組合物構(gòu)成的油相30-50ml；由卵磷脂和/或泊洛沙姆構(gòu)成的乳化劑15-35克；由無(wú)水乙醇和/或丙二醇構(gòu)成的助乳化劑10-30ml；余量為水；操作步驟將紫杉醇、油相、乳化劑、助乳化劑混合并攪勻；然后，邊攪拌邊加入水，直至澄明，形成微乳，加水至全量，即得紫杉醇微乳。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l的紫杉醇微乳的制備方法，其特征在于所述微乳是熱力學(xué) 穩(wěn)定的、均一的、粒徑為10nm 100mn的澄明液體，是0/W型自乳化微乳。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l的紫杉醇微乳的制備方法，其特征在于乳化劑中卵磷脂的 含量為50-100%，泊洛沙姆的含量為0-50%;助乳化劑中無(wú)水乙醇含量為50-100%， 丙二醇的含量為0-50%。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3的紫杉醇微乳的制備方法，其特征在于所述的卵磷脂優(yōu)選 大豆卵磷脂；泊洛沙姆優(yōu)選泊洛沙姆188。
全文摘要
紫杉醇及其衍生物微乳的制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。以精制玉米油、大豆油、橄欖油中的一種或其中兩種的混合物為油相，卵磷脂、泊洛沙姆中的一種或二者的混合物為乳化劑，無(wú)水乙醇、丙二醇中的一種或二者的混合物為助乳化劑，水為水相，制備成紫杉醇或者其衍生物的自乳化微乳。該微乳是紫杉醇或者其衍生物的載藥體，是中間產(chǎn)品，質(zhì)量穩(wěn)定，沒(méi)有聚氧乙基代蓖麻油的毒性和致敏性，具有靶向性，口服生物利用度高，制備條件簡(jiǎn)單，適宜于產(chǎn)業(yè)化、規(guī)模化生產(chǎn)，可以進(jìn)一步制備成臨床上可接受的各種劑型。
文檔編號(hào)A61K9/107GK101612121SQ20091007495
公開(kāi)日2009年12月30日 申請(qǐng)日期2009年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月22日
發(fā)明者鵬 張 申請(qǐng)人:鵬 張