專利名稱：：一種小檗堿環(huán)糊精包合物、其制劑和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有機有效成分的醫(yī)藥配制品和其制備方法，特別涉及一種含有氮作為環(huán)雜原子的六元環(huán)的雜環(huán)系統(tǒng)的醫(yī)藥配制品和其制備方法。鹽酸小檗堿(berberine)是從毛茛科黃連屬(Copthc力"e/7s./sFranch.)根狀莖或蕓香科植物黃柏(尸力eWot/e/7t/r朋aM/re/LseR叩r.)中提取的異喹啉類生物堿，分子式C2。H18C1N04，分子量336.37，其分子結(jié)構(gòu)式為鹽酸小檗堿的臨床應(yīng)用主要用于清熱解毒、治療腸道感染，但是近年發(fā)現(xiàn)還有治療心律失常、高血壓、高脂血癥、糖尿病、抑郁癥和抗腫瘤等作用，對人類肝癌細(xì)胞、艾氏腹水瘤、結(jié)腸癌細(xì)胞、食道癌細(xì)胞系、鼻咽癌細(xì)胞、膀胱癌細(xì)胞、惡性畸胎瘤細(xì)胞等都具有一定的抑制和殺滅作用。但是小檗堿味極苦，溶解性很差，生物利用度低，這大大限制了其在臨床上的應(yīng)用。環(huán)糊精是淀粉經(jīng)酶解環(huán)合后得到的由6-12個葡萄糖分子連接而成的環(huán)狀寡聚糖，它具有疏水的內(nèi)部空腔和親水的外壁，因而它能夠像酶一樣提供一個疏水的結(jié)合部位，其內(nèi)腔疏水而外部親水的特性使其可依據(jù)范德華力、疏水相互作用力、主客體分子間的匹配作用等與許多有機和無機分子形成包合物及分子組裝體系。環(huán)糊精與藥物有效成分形成的包結(jié)各種中性無機、有機或生物分子的主-客體或超分子配合物，能夠顯著改善藥物溶解性和穩(wěn)定性、掩蓋藥物不良?xì)馕丁⒔档退幬锏拇碳ば约罢{(diào)節(jié)藥物釋放以提高藥物生物利用度，而被廣泛應(yīng)用于制藥，食品，化妝品等領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：羥丙基-p-環(huán)糊精是e-環(huán)糊精的衍生物，相對于e-環(huán)糊精，具有水溶性更好，安全性更高的優(yōu)點，被美國、印度等國批準(zhǔn)可以作為注射劑制藥輔料使用。而且羥丙基-e-環(huán)糊精具有改善細(xì)胞膜脂筏流動性和多藥耐藥性泵(MDRs)的抑制劑的作用。很多藥學(xué)工作者將小檗堿制成弱酸的鹽類，提高其溶解性；或制成納米制劑、滴丸等現(xiàn)代劑型來改善其吸收機制。但以上方法，均有缺點。將小檗堿從鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為其它弱酸鹽，由于化學(xué)反應(yīng)平衡和工業(yè)結(jié)晶技術(shù)的制約，使得收率較低，大幅度提高了原料藥的成本。納米制劑的大規(guī)模生產(chǎn)工藝并不穩(wěn)定，制約了其工業(yè)化生產(chǎn)，目前仍停留在實驗室階段。小檗堿的苦味是眾所周知的(黃連被作為苦味的代表，出現(xiàn)在很多俗語和典故中)，所以將鹽酸小檗堿作為滴丸劑舌下服用，根本不是明智之舉。目前的研究主要是將小檗堿與e-環(huán)糊精形成包合物，以提高小檗堿的溶解性和其生物利用度(李志平、歐陽玉祝、章愛華、吳醞，黃連素e-環(huán)糊精包合物的制備及抑菌試驗研究，精細(xì)化工中間體，2003，6(33):46-48;楊波、趙榆林、辛小燕、楊明惠，鹽酸小檗堿-環(huán)糊精在二元包合體系中的相互作用，化學(xué)世界，2004，6，292-294)。小檗堿/P-環(huán)糊精形成包合物雖然在一定程度上改善小檗堿的溶解性，但是包封率、載藥量和純度低，制備的小檗堿e-環(huán)糊精包合物的生物利用度低，尤其是口服給藥時的生物利用度低，影響藥物的藥效。孫俊梅等人(孫俊梅，沈慧，羅雯,何鋼小檗堿/P-環(huán)糊精包合物在中藥配伍中抑菌效果研究成都大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)2007,26(4):280-282)采用超聲波方法制備鹽酸小檗堿/e-環(huán)糊精包合物，待小檗堿全部溶解于水中后，在超聲波震蕩器中震蕩2h，倒入平板，讓其自然風(fēng)干結(jié)晶，該方法制備的包合物的包封率、載藥量和純度低，包合物的生物利用度低，尤其是口服給藥時的生物利用度低，影響藥物的藥效。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的首要目的是針對上述問題提供一種鹽酸小檗堿/羥丙基-P-環(huán)糊精包合物、其制劑及制備方法。制備的鹽酸小檗堿/羥丙基-P-環(huán)糊精包合物藥物制劑的溶解性高，生物利用度高，藥理作用顯著。為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明一方面提供一種鹽酸小檗堿/羥丙基-P-環(huán)糊精包合物，鹽酸小檗堿與羥丙基-P-環(huán)糊精的摩爾配比為1:0.210,優(yōu)選為1:0.53,進一步優(yōu)選的為1:0.52，最優(yōu)選的為l:0.51.5。其中，所述的鹽酸小檗堿為不含結(jié)晶水的無水鹽酸小檗堿或含有結(jié)晶水的鹽酸小檗堿水合物。本發(fā)明另一方面提供一種鹽酸小檗堿/羥丙基-e-環(huán)糊精包合物的制備方法，包括如下步驟1)將羥丙基-P-環(huán)糊精溶液加熱至457(TC，然后邊攪拌邊加入鹽酸小檗堿，使鹽酸小檗堿溶于羥丙基-e-環(huán)糊精溶液中，繼續(xù)攪拌1224h;2)將鹽酸小檗堿和羥丙基-0-環(huán)糊精溶液梯度降溫至203(TC;3)將降溫后的鹽酸小檗堿/羥丙基-e-環(huán)糊精溶液進行干燥，制得包合物成品。其中，步驟l)中所述的鹽酸小檗堿與羥丙基-e-環(huán)糊精的摩爾配比為1:0.2IO，優(yōu)選為1:0.53，進一步優(yōu)選為1:0.52，最優(yōu)選的為1:0.51.5;攪拌速率為600800rpm。特別是，羥丙基-f3-環(huán)糊精溶液的溶媒選自水、pH18的緩沖溶液、醇、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、酮中的一種，優(yōu)選為水；羥丙基-P-環(huán)糊精溶液加熱溫度優(yōu)選為4560°C。特別是，溶媒的體積與羥丙基-P-環(huán)糊精的質(zhì)量配比為1001500:1，優(yōu)選為1001000:1，進一步優(yōu)選為100500:1，即羥丙基-P-環(huán)糊精的質(zhì)量為lg，則溶媒的體積1001500mL或者羥丙基-e-環(huán)糊精的質(zhì)量為lkg,則溶媒的體積1001500L。其中，步驟2)中所述的梯度降溫的降溫速率為32(TC/h，優(yōu)選為31(TC/h,進一步優(yōu)選為36°C/h;步驟3)中所述的干燥為冷凍干燥、噴霧干燥或減壓干燥，優(yōu)選為冷凍干燥、噴霧干燥。特別是，噴霧干燥時，控制濾液噴霧干燥機進樣口溫度為130150°C，優(yōu)選為145°C;出樣口溫度為7080'C，優(yōu)選為75'C;減壓冷凍干燥時，控制冷凍干燥溫度為_40-80°C，優(yōu)選為-45_50°C;相對壓力為-0.05-0.08MPa，優(yōu)選為-0.05-0.06MPa。本發(fā)明另一方面提供一種上述鹽酸小檗堿/羥丙基-P-環(huán)糊精包合物的制備方法，包括如下步驟1)將羥丙基-e-環(huán)糊精溶液加熱至457(TC,然后在超聲波作用下，加入鹽酸小檗堿，超聲處理使鹽酸小檗堿溶于羥丙基-P-環(huán)糊精溶液中；2)將鹽酸小檗堿和羥丙基-e-環(huán)糊精溶液梯度降溫至2030°C;3)將降溫后的鹽酸小檗堿和羥丙基-P-環(huán)糊精溶液進行干燥，制得包合物成品。其中，步驟l)中所述的鹽酸小檗堿與羥丙基-e-環(huán)糊精的摩爾配比為1:0.2IO,優(yōu)選為1:0.53，進一步優(yōu)選為1:0.52，最優(yōu)選的為1:0.51.5;超聲波處理時間為3090min，優(yōu)選為4560min。特別是，羥丙基-e-環(huán)糊精溶液的溶媒選自水、pH18的緩沖溶液、醇、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、酮中的一種，優(yōu)選為水；羥丙基-e-環(huán)糊精溶液加熱溫度優(yōu)選為4560°C。特別是，溶媒的體積與羥丙基-環(huán)糊精的質(zhì)量配比為1001500:1，優(yōu)選為1001000:1，進一步優(yōu)選為100500:1，即羥丙基-P-環(huán)糊精的質(zhì)量為lg，則溶媒的體積1001500mL或者羥丙基-P-環(huán)糊精的質(zhì)量為lkg，則溶媒的體積1001500L。其中，步驟2)中所述的梯度降溫的降溫速率為320°C/h，優(yōu)選為310°C/h，進一步優(yōu)選為36°C/h;步驟3)中所述的干燥為冷凍干燥、噴霧干燥或減壓干燥，優(yōu)選為冷凍干燥、噴霧干燥。本發(fā)明另一方面提供一種按照上述方法制備而成的鹽酸小檗堿/羥丙基_0-環(huán)糊精包合物。本發(fā)明又一方面提供一種上述鹽酸小檗堿/羥丙基-e-環(huán)糊精包合物的藥物制劑，將鹽酸小檗堿/羥丙基-e-環(huán)糊精的包合物與可藥用輔料或載體充分混合制成藥劑學(xué)上可接受的任意劑型。其中，鹽酸小檗堿/羥丙基-環(huán)糊精包合物與可藥用輔料或載體制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、滴丸、注射劑或巴布劑。本發(fā)明的鹽酸小檗堿/羥丙基-P-環(huán)糊精的包合物的優(yōu)點如下1、本發(fā)明制備的鹽酸小檗堿/羥丙基-|3-環(huán)糊精的包合物的水溶解度大，包合物的包封率高、載藥量大、純度高。72、本發(fā)明的鹽酸小檗堿/羥丙基-P-環(huán)糊精的包合物的制備方法簡單，原料配比按照摩爾比計算，鹽酸小檗堿和羥丙基-p-環(huán)糊精溶液進行梯度降溫，促進包合物的包合，而且梯度降溫利于工業(yè)化生產(chǎn)中的工藝控制，使生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，提高包合物產(chǎn)品的包封率、載藥量和純度,不必加大口服給藥量，避免了造成腸道菌群失調(diào)而引發(fā)二次感染的潛在危險，為臨床用藥的安全性、藥物療效的穩(wěn)定性提供了基礎(chǔ)保證。3、本發(fā)明的鹽酸小檗堿/羥丙基-(3-環(huán)糊精的包合物可以與適宜的制藥輔料充分混合制成藥劑學(xué)上可接受的任意劑型，諸如片劑，膠囊劑，顆粒劑，口服溶液劑，滴丸，注射劑或巴布劑。4、本發(fā)明的鹽酸小檗堿/羥丙基-卩-環(huán)糊精的包合物的藥物制劑的水溶性好，藥物的在體腸吸收速率高，吸收速度快，有效滲透系數(shù)大，生物利用度高，促進藥物迅速發(fā)揮其藥理作用，藥效顯著提高。圖l鹽酸小檗堿、環(huán)糊精、實施例1和對照例1中制備的鹽酸小檗堿/羥丙基-e-環(huán)糊精包合物的紅外光譜圖圖2鹽酸小檗堿、羥丙基-13-環(huán)糊精、實施例1和對照例1中制備的鹽酸小檗堿/羥丙基-e-環(huán)糊精包合物的x射線粉末衍射圖譜圖3鹽酸小檗堿、羥丙基-e-環(huán)糊精、實施例i和對照例i中制備的鹽酸小檗堿/羥丙基-e-環(huán)糊精包合物的差示掃描量熱分析譜圖具體實施例以下通過實施例詳細(xì)說明本發(fā)明技術(shù)方案的實施，但本發(fā)明并不限于下列實施例包含的內(nèi)容。本發(fā)明實施例中所用鹽酸小檗堿為不含結(jié)晶水的無水鹽酸小檗堿，含有結(jié)晶水的鹽酸小檗堿同樣適用于本發(fā)明。實施例1:i、制備鹽酸小檗堿/羥丙基-e-環(huán)糊精包合物1)將2g羥丙基-P-環(huán)糊精置于燒杯中，加入1L去離子水，攪拌溶解；2)將羥丙基-e-環(huán)糊精溶液加熱至60'C后，邊攪拌邊緩慢地將用少量無水乙醇溶解的574mg鹽酸小檗堿溶液滴加到羥丙基-P-環(huán)糊精溶液中，攪拌速率為800rpm，攪拌12h后，進行梯度降溫，梯度降溫速率為5°C/h，緩慢降溫至25'C;3)將降溫后的溶液用0.22pm孔徑微孔濾器過濾(以除去未包合的鹽酸小檗堿)；將濾液置于噴霧干燥機中進行噴霧干燥，濾液噴霧干燥機進樣口溫度為145°C，出樣口溫度為75°c，得到白色疏松的粉末，即鹽酸小檗堿/羥丙基-e-環(huán)糊精包合物。采用高效液相色譜法測定包合物中鹽酸小檗堿的含量，檢測包合物的包封率、載藥量，其中包封率=(包合物中鹽酸小檗堿的質(zhì)量/鹽酸小檗堿的投入量)X100%;載藥量=(包合物中鹽酸小檗堿的質(zhì)量/包合物總重量)X100%。其中鹽酸小檗堿含量的高效液相色譜法測定色譜條件色譜柱為ThermoHypersilODS-2C18柱(250mmx4.6mm,5^mi);流動相為乙腈:水(含0.1%磷酸和0.05%三乙胺)=30:70;流速為lmL/min;柱溫為室溫；檢測波長為263nm;進樣量為5pL。采用差示掃描量熱分析方法測定包合物的焓變4H。制備的鹽酸小檗堿/羥丙基-p-環(huán)糊精包合物的性能指標(biāo)的檢測結(jié)果見表1。2、制備鹽酸小檗堿羥丙基-卩-環(huán)糊精包合物分散片取適量鹽酸小檗堿的羥丙基-P-環(huán)糊精包合物與乳糖、羧甲基纖維素鈉，同時混入微晶纖維素混勻，然后用75%乙醇制粒，60'C烘干，外加適量硬脂酸鎂，混勻后按照直壓法進行壓片，得分散片。實施例2:1、制備鹽酸小檗堿/羥丙基-p-環(huán)糊精包合物1)將lg羥丙基-卩-環(huán)糊精置于燒杯中，加入1L去離子水，攪拌，加熱至45'C，使其溶解；2)將羥丙基-P-環(huán)糊精溶液加熱至45'C后，邊攪拌邊緩慢地將用少量無水乙醇溶解的574mg鹽酸小檗堿溶液滴加到羥丙基-P-環(huán)糊精溶液中，攪拌速率為800rpm，攪拌24h后，進行梯度降溫，梯度降溫速率為3'C/h，緩慢降溫至20'C;93)將降溫后的溶液用0.22pm孔徑微孔濾器過濾(以除去未包合的鹽酸小檗堿)；4)將濾液置于冷凍干燥機內(nèi)進行減壓冷凍干燥，冷凍干燥溫度為-45'C，相對壓力為-0.06MPa，得到白色疏松的粉末，即鹽酸小檗堿/羥丙基-(3-環(huán)糊精包合物。制備的鹽酸小檗堿/羥丙基-P-環(huán)糊精包合物的性能指標(biāo)檢測結(jié)果見表1。2、制備鹽酸小檗堿/羥丙基-卩-環(huán)糊精包合物膠囊取適量鹽酸小檗堿/羥丙基-卩-環(huán)糊精包合物與適量的輔料(乳糖或淀粉)混勻，填裝膠囊，即得膠囊劑。實施例3:1、制備鹽酸小檗堿/羥丙基-(3-環(huán)糊精包合物1)將6g羥丙基-p-環(huán)糊精置于燒杯中，加入2L去離子水，攪拌溶解；2)將羥丙基-卩-環(huán)糊精溶液加熱至5(TC后，邊攪拌邊緩慢地將用少量無水乙醇溶解的574mg鹽酸小檗堿溶液滴加到羥丙基-P-環(huán)糊精溶液中，攪拌速率為800rpm，攪拌12h后，進行梯度降溫，梯度降溫速率為6°C/h，緩慢降溫至25'C;3)將降溫后的溶液用0.22pm孔徑微孔濾器過濾(以除去未包合的鹽酸小檗堿)；4)將濾液置于冷凍干燥機內(nèi)進行減壓冷凍干燥，冷凍干燥溫度為-45t:，相對壓力為-0.06MPa，得到白色疏松的粉末，即鹽酸小檗堿/羥丙基-P-環(huán)糊精包合物。制備的鹽酸小檗堿/羥丙基-卩-環(huán)糊精包合物的性能指標(biāo)檢測結(jié)果見表1。2、制備鹽酸小檗堿/羥丙基-卩-環(huán)糊精包合物巴布劑取適量鹽酸小檗堿/羥丙基-(3-環(huán)糊精包合物配成處方濃度的水溶液，與巴布劑基質(zhì)溶液混合，電磁攪拌混勻，將其均勻涂布于無紡布上，蓋上保護膜，密封即得鹽酸小檗堿的P-環(huán)糊精包合物的巴布劑。實施例4:1、制備鹽酸小檗堿/羥丙基-卩-環(huán)糊精包合物1)首先將4g羥丙基-P-環(huán)糊精加入裝有1L去離子水的燒杯中，接著將裝有羥丙基-P-環(huán)糊精的燒杯置于超聲波振蕩器中，進行超聲，使其溶解，同時加熱至5(TC;2)將574mg鹽酸小檗堿用少量無水乙醇溶解后，緩慢地將鹽酸小檗堿乙醇溶液滴加到羥丙基-(3-環(huán)糊精溶液中，繼續(xù)超聲使鹽酸小檗堿溶解于羥丙基-P-環(huán)糊精溶液中，其中，超聲處理的超聲波功率為300W，處理時間為60min;3)將超聲處理的溶液進行梯度降溫，梯度降溫速率為4.5°C/h，緩慢降溫至30°C;4)將降溫后的溶液用0.22pm孔徑微孔濾器過濾(以除去未包合的鹽酸小檗堿);5)將濾液置于冷凍干燥機內(nèi)進行減壓冷凍干燥，冷凍干燥溫度為-45'C，相對壓力為-0.06MPa，得到白色疏松的粉末，即鹽酸小檗堿/羥丙基-P-環(huán)糊精包合物。制備的鹽酸小檗堿/羥丙基-(3-環(huán)糊精包合物的性能指標(biāo)檢測結(jié)果見表1。2、制備鹽酸小檗堿/羥丙基-卩-環(huán)糊精包合物滴丸1)以質(zhì)量比為h1的PEG1000和PEG4000為滴丸基質(zhì)，取適量的鹽酸小檗堿/羥丙基-P-環(huán)糊精包合物與滴丸基質(zhì)混合均勻，加熱至95°C;2)以二甲基硅油為冷卻劑，調(diào)節(jié)冷卻液溫度至5'C，滴制口徑為3mm，滴速為50滴/min，滴距6cm，即得鹽酸小檗堿的羥丙基-卩-環(huán)糊精包合物的滴丸。實施例5:1、制備鹽酸小檗堿/羥丙基-(3-環(huán)糊精包合物1)將20g羥丙基-(3-環(huán)糊精置于燒杯中，加入2L去離子水中，攪拌溶解；2)將羥丙基-P-糊精溶液加熱至45。C后，邊攪拌邊緩慢地將用少量無水乙醇溶解的574mg鹽酸小檗堿溶液滴加到羥丙基-P-環(huán)糊精溶液中，攪拌速率為800rpm，攪拌12h后，進行梯度降溫，梯度降溫速率為3°C/h，緩慢降溫至20'C;3)將降溫后的溶液用0.22pm孔徑微孔濾器過濾，除去未包合的鹽酸小檗堿；4)將濾液置于冷凍干燥機內(nèi)進行減壓冷凍干燥，冷凍干燥溫度為-45'C，相對壓力為-0.06MPa，得到白色疏松的粉末，即鹽酸小檗堿/羥丙基-P-環(huán)糊精包合物。制備的鹽酸小檗堿/羥丙基-(3-環(huán)糊精包合物的性能指標(biāo)檢測結(jié)果見表1。2、制備鹽酸小檗堿/羥丙基-P-環(huán)糊精包合物注射劑取適量鹽酸小檗堿的羥丙基-卩-環(huán)糊精包合物，加入注射用水后，加入適量甘露醇，調(diào)節(jié)等滲，然后用截留分子量5000的超濾器除熱原，濾液用0.22um孔徑微孔濾膜過濾除菌，分裝，冷凍干燥，得注射用凍干粉針。對照例l制備鹽酸小檗堿/羥丙基-P-環(huán)糊精包合物除了采用在室溫下自然冷卻降溫之外，其余與實施例l相同。對照例2制備鹽酸小檗堿/羥丙基-P-環(huán)糊精包合物除了采用在室溫下自然冷卻降溫之外，其余與實施例2相同。對照例3制備鹽酸小檗堿/羥丙基-卩-環(huán)糊精包合物除了采用在室溫下自然冷卻降溫之外，其余與實施例3相同。對照例4制備鹽酸小檗堿/羥丙基-(3-環(huán)糊精包合物除了采用在室溫下自然冷卻降溫之外，其余與實施例4相同。對照例5制備鹽酸小檗堿/羥丙基-卩-環(huán)糊精包合物除了采用在室溫下自然冷卻降溫之外，其余與實施例5相同。對照例6以不含有結(jié)晶水的無水鹽酸小檗堿作為本發(fā)明的對照例6。表1包合物性能指標(biāo)檢測結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>對照例320.812.842.16對照例432.132.425,68對照例50.086.6550.24對照例6//60.84檢測結(jié)果表明在鹽酸小檗堿和羥丙基-(3-環(huán)糊精用量相同的情況下，本發(fā)明制備的鹽酸小檗堿/羥丙基-P-環(huán)糊精包合物相對與采用室溫下自然降溫處理制備的鹽酸小檗堿/羥丙基-p-環(huán)糊精包合物的包封率高；藥物的載藥量大；純度高，差示掃描量熱分析(DSC)的JH低，利于藥物制劑的制備和生產(chǎn)，提高藥物的生物利用度。試驗例l體外溶出度試驗按《中國藥典》2005版溶出度測定法第一法，分別以模擬腸液和模擬胃液200mL為釋放介質(zhì),溫度為37i0.5'C，轉(zhuǎn)速為50r/min。將實施例l中制備的鹽酸小檗堿/羥丙基-P-環(huán)糊精包合物(約相當(dāng)于鹽酸小檗堿0.3g)和對照例l、6(約相當(dāng)于鹽酸小檗堿0.3g)裝入轉(zhuǎn)籃內(nèi)，置于盛有200mL介質(zhì)的溶出杯中，定時取樣lmL(同時補充釋放介質(zhì)lmL),用0.45nm微孔濾器過濾，稀釋后液相進行檢測。鹽酸小檗堿及其包合物在模擬腸液中的DE2o、DE6o、DE，值的檢測結(jié)果見表2，在模擬胃液中的DE20、DE6()、DE^值的檢測結(jié)果見表3。DE2o、DE6o、DE。o值分別表示第20分鐘、60分鐘、120分鐘內(nèi)鹽酸小檗堿的溶出百分率。表2鹽酸小檗堿及其包合物在模擬腸液中的溶出率DE20(%)DE60(%)DE120(%)實施例180.16*ab95.66*ab96.04*ab對照例173,8291.3792.54對照例637.5359.6565.6*a與對照例6比較，實施例1的DEM(%)、DE12。(％)均有顯著提高(KO.01)*b與對照例1比較，實施例1的DEM(%)、DE,2。(W均有顯著提高(KO.05)表3鹽酸小檗堿及其包合物在模擬胃液中的溶出率DE20(%)DE60(%)DE120(%)實施例127.87*ab30,98*ab35.29*ab對照例125,3326.4830.5313對照例66.269.1710.36*a與對照例6比較，實施例1的DEM(%)、DEIM(%)均有顯著提高(K0.01)*b與對照例1比較，實施例1的DE(%)、DE,2。tt)均有顯著提高05)試驗結(jié)果顯示在模擬胃液中，鹽酸小檗堿的溶解度很低，其溶出速度也很慢(60分鐘內(nèi)僅溶出9.17%)。本發(fā)明制備的鹽酸小檗堿經(jīng)羥丙基-P-環(huán)糊精包合后，無論溶解度還是溶解速率均大大提高，在20分鐘內(nèi)就溶出27.87%，60分鐘內(nèi)溶出30.98%。在模擬腸液中，20分鐘內(nèi)純鹽酸小檗堿的溶出量為37.53%，而本發(fā)明制備的包合物中鹽酸小檗堿的溶出量達(dá)到80.16%。其他實施例2-5制備的包合物同樣具有溶出率高的特性，利于藥物的吸收，有助于藥物的生物利用度的提高。試驗例2大鼠在體腸吸收試驗選用典型的P-糖蛋白底物鹽酸小檗堿作為模型藥物，使用大鼠在體單向腸灌流法，進行SpragueDawley大鼠在體腸吸收試驗。12只SpragueDawley大鼠分為3組，每組4只將實施例1、對照例1中制備的鹽酸小檗堿/羥丙基-P-環(huán)糊精包合物分別作為實施例l組、對照例組l、鹽酸小檗堿作為對照例組6。實驗前動物至少適應(yīng)5天，并且禁食14h(自由飲水)。大鼠經(jīng)乙醚麻醉后腹腔注射20%烏拉坦溶液(0.51111^1^-1)，經(jīng)證實無痛反射后沿腹中線切開腹部約3cm，取空腸段(離幽門15cm處開始)約lOcm，于上下兩端切口后分別插管，用線結(jié)扎。將傷口用浸有生理鹽水的脫脂棉覆蓋保濕，然后用適量預(yù)熱至37'C的生理鹽水輕緩地將腸內(nèi)容物沖洗干凈后，換成37'C的K-R試液平衡10min,接著用供試液(含酚紅20嗎'mL—1,鹽酸小檗堿濃度為20嗎'm!/1)進行灌流，流速為0.2mL'min"，在出液口用小瓶收集，每隔15min迅速更換一次收集液小瓶。最后采用高效液相色譜法檢測各時間段收集液中酚紅和鹽酸小檗堿的濃度，實驗持續(xù)120min。實驗結(jié)束后將動物處死，取下被灌流腸段，測量長度和內(nèi)徑。采用酚紅法分別計算凈水流量(JV『巧、吸收速率常數(shù)(i^)和有效滲透系數(shù)(戶^)。根據(jù)Grubbs法對每組數(shù)據(jù)中獲得的8個尺。和iV/直進行偶然誤差值(cmtlier)的取舍；使用SPSS11.5對各組數(shù)據(jù)進行"Independent-Samplest-test"分析。實施例1組和對照例組1、6的平均凈水流量(A^T)、平均吸收速率常數(shù)(&)和14平均有效滲透系數(shù)(iV/)見表4。表4腸吸收實驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>承a與對照例6比較，實施例1的平均吸收速率常數(shù)(/0和平均有效滲透系數(shù)(尺.)均有顯著提高&<0.01)*b與對照例1比較，實施例1的平均吸收速率常數(shù)0O和平均有效滲透系數(shù)(/^)均有顯著提高(KO.05)試驗結(jié)果表明1)對照例組的鹽酸小檗堿和實施例組的鹽酸小檗堿/羥丙基-|3-環(huán)糊精包合物的^值和iV值存在的顯著性的差異fP0.05，尸<0.01)。2)實施例組的鹽酸小檗堿/羥丙基-p-環(huán)糊精包合物中的鹽酸小檗堿在小腸中的吸收速率常數(shù)及有效滲透系數(shù)顯著增大，平均吸收速率常數(shù)達(dá)到2.87i0.3ixl(^min—1，是鹽酸小檗堿平均吸收速率常數(shù)的6.38倍，是對照例組平均吸收速率常數(shù)的1.49倍；平均有效滲透系數(shù)達(dá)到2.55+0.12x10—Smitvcm—1,是鹽酸小檗堿平均有效滲透系數(shù)的5.93倍，是對照例組平均有效滲透系數(shù)的1.44倍。表明本發(fā)明方法制備的包合物的腸吸收速度快、效率高，藥物的生物利用度高。3)其他實施例2-5制備的包合物中的鹽酸小檗堿在小腸中的吸收速率常數(shù)及有效滲透系數(shù)大，也同樣具有腸吸收迅速，藥物的生物利用度高等特性。試驗例3包合物的紅外光譜試驗將鹽酸小檗堿、羥丙基-|3-環(huán)糊精、實施例1和對照例1中制備的鹽酸小檗堿/羥丙基-P-環(huán)糊精包合物進行壓片，分別測試紅外光譜。紅外光譜圖如圖l所示。同鹽酸小檗堿及實施例1的紅外光譜圖相比，實施例1中制得的包合物紅外譜圖中物質(zhì)特征峰的變化證明了包合物是作為一個新的化合物而存在，并擁有不同的特征峰。鹽酸小檗堿中苯環(huán)的特征峰1600.035cm—1、1505.883cm—1，芳醚的特征峰1272.432cm人在對照例1的紅外譜圖中依稀可辨，而實施例1的紅外譜圖中明顯降低；鹽酸小檗堿中相鄰醚鍵耦合作用的特征峰1231.905cm"、1104.853cm—1、1036.159cm—1，在對照例1的紅外譜圖中仍可辨，而實施例1的紅外譜圖中明顯降低或消失。實施例2-5的紅外光譜圖中物質(zhì)特征峰的變化與實施例1的基本相同，證明了包合物是作為一個新的化合物而存在，并擁有不同的特征峰。試驗例4包合物的X-射線粉末衍射鑒定試驗將鹽酸小檗堿、羥丙基-(3-環(huán)糊精、實施例1和對照例1中制備的鹽酸小檗堿/羥丙基-(3-環(huán)糊精包合物粉末進行X-射線衍射，X-射線粉末衍射圖如圖2所示。對照例1的圖譜中仍可見鹽酸小檗堿的衍射角，而實施例1的圖譜中包合物的衍射圖明顯不同于其他兩種樣品，衍射峰的強度和衍射角均發(fā)生顯著變化，小檗堿的大部分特征峰也基本消失。證明形成了包合物，生成新的物質(zhì)。實施例2-5的X-射線粉末衍射圖的衍射峰的強度和衍射角與實施例1的X-射線粉末衍射圖基本相同，而相應(yīng)的對照例的圖譜中仍可見鹽酸小檗堿的衍射角。試驗例5包合物的差示掃描量熱分析將鹽酸小檗堿、羥丙基-卩-環(huán)糊精、實施例l和對照例l中制備的鹽酸小檗堿/羥丙基-P-環(huán)糊精包合物粉末進行差示掃描量熱分析，差示掃描量熱分析譜圖如圖3所示。鹽酸小檗堿在185.98T:出現(xiàn)一個尖銳的吸熱峰。羥丙基-p-環(huán)糊精在102.06'C出現(xiàn)一個較寬的吸熱峰。對照例1在117.48'C、186.00'C兩點均出現(xiàn)一個受熱峰，分別為環(huán)糊精和鹽酸小檗堿的熔點峰，JH為33.15J/g，可以判斷對照例l中含有少量的鹽酸小檗堿。實施例l與對照例l比較，鹽酸小檗堿/羥丙基-P-環(huán)糊精包合物的升溫曲線中峰面積及JH均發(fā)生變化，JH僅為4.25J/g，說明形成的包合物純度高，鹽酸小檗堿與羥丙基-P-環(huán)糊精的包合作用完全，包合效率高。實施例2-5的包合物的差示掃描量熱分析結(jié)果實施例l的差示掃描量熱分析結(jié)果相同。試驗結(jié)果說明采用本發(fā)明方法制備的包合物的純度明顯高于釆用常規(guī)的室溫下自然降溫法制備的包合物的純度。權(quán)利要求1.一種鹽酸小檗堿/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，其特征是鹽酸小檗堿與羥丙基-β-環(huán)糊精的摩爾配比為1∶0.2～10。2.如權(quán)利要求1所述的包合物，其特征是所述鹽酸小檗堿與羥丙基-P-環(huán)糊精的摩爾配比為1:0.53。3.—種如權(quán)利要求1所述包合物的制備方法，包括如下步驟1)將羥丙基-P-環(huán)糊精溶液加熱至457(TC，然后邊攪拌邊加入鹽酸小檗堿；2)將攪拌均勻的鹽酸小檗堿和羥丙基-e-環(huán)糊精溶液梯度降溫至203(TC;3)將降溫后的鹽酸小檗堿和羥丙基-P-環(huán)糊精溶液進行干燥，制得包合物成品。4.一種如權(quán)利要求1所述包合物的制備方法，包括如下步驟1)將羥丙基-{3-環(huán)糊精溶液加熱至457(TC，然后在超聲波作用下，加入鹽酸小檗堿，超聲處理使鹽酸小檗堿溶于羥丙基-e-環(huán)糊精溶液中；2)將鹽酸小檗堿和羥丙基-P-環(huán)糊精溶液梯度降溫至203(TC;3)將降溫后的鹽酸小檗堿和羥丙基-e-環(huán)糊精溶液進行干燥，制得包合物成品。5.如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征是所述鹽酸小檗堿與羥丙基-e-環(huán)糊精的摩爾配比為1:0.53。6.如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征是所述的羥丙基-P-環(huán)糊精溶液的溶媒選自水、pH18的緩沖溶液、醇、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、酮中的一種。7.如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征是步驟2)中所述梯度降溫速率為320°C/h。8.如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征是步驟3)中所述的干燥為冷凍干燥、噴霧干燥或減壓干燥。9、一種鹽酸小檗堿/羥丙基-e-環(huán)糊精包合物，按照如權(quán)利要求3-8任一方法制備而成。10.—種如權(quán)利要求1所述包合物的藥物制劑，其特征在于將鹽酸小檗堿羥丙基-P-環(huán)糊精的包合物與可藥用輔料或載體充分混合制成藥劑學(xué)上可接受的任意劑型。全文摘要本發(fā)明涉及一種鹽酸小檗堿/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及其制劑和制備方法。通過梯度降溫的包合方法將摩爾配比為1∶0.2～10的鹽酸小檗堿和羥丙基-β-環(huán)糊精包合，提高鹽酸小檗堿的水溶性和生物利用度，包合物的包封率高、載藥量大，純度高，將鹽酸小檗堿/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物制備成臨床上可以接受的劑型，快速發(fā)揮療效。本發(fā)明還闡明了此類包合物的藥理學(xué)作用。文檔編號A61K47/48GK101461949SQ20091007656公開日2009年6月24日申請日期2009年1月9日優(yōu)先權(quán)日2009年1月9日發(fā)明者崔元璐,葉張,張艷斌,田俊生申請人:天津中醫(yī)藥大學(xué)