專利名稱：一種伊曲康唑復(fù)合粉體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種伊曲康唑復(fù)合粉體及其制備方法，屬于藥物制備領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
伊曲康唑是難溶于水的三唑類抗真菌藥物，對深部真菌與淺表真菌都有抗菌作 用?；瘜W(xué)名為(±)-順式-4-[4-[4-4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(111-1，2，4-三唑-1-甲 基)-l，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-l-哌嗪]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙 基)-3H-l，2，4-三唑-3-酮，其結(jié)構(gòu)式如下:
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伊曲康唑難溶于水，口服吸收差，導(dǎo)致生物利用度較低。目前市場上的伊曲康唑 劑型有注射劑、膠囊和口服液。PCT申請W085/02767和美國專利4， 764， 604公開了用環(huán)糊 精包合伊曲康唑分子達(dá)到增加溶解度的效果，提高伊曲康唑的溶解度，但是，大量使用羥丙 基-e-環(huán)糊精，將會(huì)加劇不良反應(yīng)和毒副作用，同時(shí)也增大了成本。而且具有最大生物利 用度的注射劑型，生物利用度也只達(dá)到55%。專利CN1969830A中介紹了利用蒸發(fā)、超聲乳 化以及凍干的方法制備了伊曲康唑脂質(zhì)體；專利CN1262682描述了用溶解_誘導(dǎo)干燥的方 法制備一種微米級無定形伊曲康唑口服藥物組合物的方法。通過上述方法，伊曲康唑的溶 出度得到了提高，但是這些方法都存在著制備條件苛刻、生產(chǎn)成本較高的問題。
研究表明，對于水難溶性藥物，溶出過程是制約其生物利用度的關(guān)鍵因素。根據(jù) 0stwald Freundrich方程， 一般來說，藥物的溶出和藥物顆粒的大小呈反比，降低藥物顆粒 的粒徑可以大幅提高其溶出度，而且一般無定形的藥物也會(huì)有更高的溶出速率。然而小粒 子的表面能較高，特別是納米級的顆粒，分散性不好，團(tuán)聚現(xiàn)象嚴(yán)重，從而影響了藥物的臨 床療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種伊曲康唑復(fù)合粉體及其制備方法，通過納米無定形伊曲 康唑顆粒與水溶性輔料的復(fù)合，制備出以親水性輔料為載體的納米無定形伊曲康唑復(fù)合粉 體，并且再分散于水中又可以得到納米無定形伊曲康唑混懸液，提高藥物的溶出速率和生 物利用度。 本發(fā)明所提供的一種伊曲康唑復(fù)合粉體是以親水性有機(jī)高分子輔料為載體的 納米級無定形伊曲康唑顆粒的復(fù)合粉體，其中，活性成份伊曲康唑的質(zhì)量百分含量為 10-50% 、親水性輔料的質(zhì)量百分含量為50-90%。
所述復(fù)合粉體顆粒的粒徑分布為0. 5 ii m-15 y m。 所述復(fù)合粉體在水中再分散后獲得的混懸液中無定形伊曲康唑顆粒的粒徑為 lOOnm-liim，優(yōu)選為100nm-500nm。 所述的親水性有機(jī)高分子輔料為親水性的可以作為藥用載體的有機(jī)高分子化合
物，可以為下列物質(zhì)中的一種或者其中的任意兩種或兩種以上的混合輔料聚乙烯吡咯烷
酮、羥丙基甲基纖維素、乳糖、聚乙二醇、殼聚糖、羥丙纖維素或聚乙烯氧化物。 本發(fā)明上述伊曲康唑復(fù)合粉體的制備方法是由伊曲康唑原料藥配制的有機(jī)溶液，
加入含親水性有機(jī)高分子輔料的水溶液，伊曲康唑原位沉淀析出，將得到的伊曲康唑混懸
漿料進(jìn)行噴霧干燥或進(jìn)行冷凍干燥，即得到伊曲康唑的復(fù)合粉體。具體的步驟和方法如
下 A :將親水性輔料溶解于水中，配置成濃度為lg/100mL-30g/100mL含有親水性輔 料的水溶液； B:將伊曲康唑原料藥溶解于可與水互溶的有機(jī)溶劑中，配置成濃度為 lg/100mL-3. 5g/100mL的伊曲康唑原料藥溶液； C :在15°C _30°〇及攪拌條件下，將B中所得伊曲康唑原料藥溶液加入到A中含有
親水性輔料的水溶液中，攪拌l-30min，得到納米伊曲康唑顆?；鞈乙海?D:將所得伊曲康唑顆?；鞈乙簢婌F干燥或者冷凍干燥，得到伊曲康唑復(fù)合粉體。 上述A步驟中所述的活性成份伊曲康唑?yàn)榧{米級無定形顆粒，可采用市售的伊曲
康唑，有機(jī)溶劑可以是甲醇、四氫呋喃、丙酮、二甲基亞砜，氮甲基吡咯烷酮或乙酸中的一
種或它們的混合物，但不限于上述溶劑； 上述C步驟中所述攪拌速度為500rpm lOOOrpm。 上述C步驟中伊曲康唑溶液與含輔料的水溶液的體積比為1/2 1/20，優(yōu)選體積 比為1/5 1/10。 上述D步驟中噴霧干燥過程為粉體制備的常規(guī)技術(shù)，控制入口溫度為8(TC 150°C，出口溫度為45°C 80°C，進(jìn)料流量為5mL/min 25mL/min，壓縮氣體壓力為 0. 4Mpa 0. 8Mpa。 上述D步驟中冷凍干燥也是粉體制備的常規(guī)技術(shù)，可以選用液氮為冷凍液。
本發(fā)明所得伊曲康唑復(fù)合粉體是以親水性有機(jī)高分子輔料為載體的納米級無定 形伊曲康唑顆粒的復(fù)合粉體，其中藥物小顆粒與原位沉淀制得的顆粒形貌和粒度一致，粒 度分布為100nm liim，可由水中再分散獲得。 納米伊曲康唑藥物復(fù)合粉體可應(yīng)用于納米藥物固體或液體制劑，例如注射劑、膠 囊、片劑或口服混懸劑。 納米藥物顆粒均勻復(fù)合分散于親水性載體中，可以有效抑制納米顆粒的團(tuán)聚，增
加了納米藥物的分散性和穩(wěn)定性，而且在內(nèi)服時(shí)，親水性的高聚物迅速溶解，小顆粒被釋放
出來，大大提高溶解速率，增大生物利用度。對于無定形的藥物顆粒由于各向同性，在模擬
胃液中的溶出速率一般將會(huì)快于結(jié)晶形顆粒。 本發(fā)明的有益效果集中體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面 1、平均粒徑小于1 ii m的伊曲康唑顆粒是通過原位沉淀法制備的，該方法工藝簡 單，易于操作，只需藥物溶液與水溶液混合并攪拌，就可得到伊曲康唑納米顆粒的混懸液。
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2、伊曲康唑納米混懸液不需添加保護(hù)劑，就可以通過噴霧干燥或者冷凍干燥制備 出納米伊曲康唑藥物復(fù)合粉體。整個(gè)制備過程可連續(xù)進(jìn)行，易于放大進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
3、本發(fā)明的納米伊曲康唑藥物復(fù)合粉體具有良好的可再分散性，加水再分散可獲 得平均粒徑小于1 P m的藥物顆粒。 4、本發(fā)明的納米伊曲康唑藥物復(fù)合粉體的溶出效果優(yōu)異，10分鐘內(nèi)即可溶出 60%以上，溶出速率有極大提高。原料藥在60分鐘僅可溶出4%。


圖1是伊曲康唑原料藥的掃描電鏡照片，顆粒成微米級棒狀顆粒。 圖2是實(shí)施例5得到的伊曲康唑漿料的掃描電鏡照片，伊曲康唑粒度分布為
100nm 500nm。 圖3是實(shí)施例5得到的伊曲康唑藥物復(fù)合粉體的掃描電鏡照片，復(fù)合粉體為小于 5iim的顆粒。 圖4是實(shí)施例5得到的復(fù)合粉體再分散于水中所得混懸液的掃描電鏡照片，伊曲 康唑粒度分布為100nm 500nm，表明納米級的伊曲康唑顆粒分布于復(fù)合粉體中。
圖5是實(shí)施例6得到的伊曲康唑藥物復(fù)合粉體的掃描電鏡照片，復(fù)合粉體為大小 為O. 5iim 15iim的粉體顆粒。 圖6是實(shí)施例5、6、7得到的伊曲康唑藥物復(fù)合粉體和親水性輔料聚乙烯吡咯烷酮 K30、羥丙基甲基纖維素及原料藥的紅外對比光譜圖。 圖7是實(shí)施例5、6、7得到的伊曲康唑藥物復(fù)合粉體和親水性輔料聚乙烯吡咯烷酮 K30、羥丙基甲基纖維素及原料藥的X-射線衍射譜圖，表明有效成份伊曲康唑?yàn)闊o定形形 式。 圖8是實(shí)施例6、7得到的伊曲康唑復(fù)合粉體和原料藥對比溶出曲線圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 A :稱取0. 35g聚乙烯吡咯烷酮K30溶于20mL去離子水中，待其完全溶解后，倒入 攪拌釜中； B :再稱取0. 35g伊曲康唑原料藥溶于10mL四氫呋喃中，得到濃度為3. 5g/100mL 伊曲康唑原料藥溶液； C :在lOOOrpm的攪拌速度下，將所得的原料藥溶液快速加入攪拌釜中，使伊曲康
唑藥物在3(TC下進(jìn)行沉淀，攪拌30min，得到伊曲康唑藥物顆粒的漿料； D :將所得漿料噴霧干燥，選用SD-Basic型噴霧干燥儀，噴霧干燥器入口溫度設(shè)置
為140°C，出口溫度為63°C 7(TC，進(jìn)料速度為20mL/min，壓力為0. 8MPa，得到干燥的伊曲
康唑復(fù)合粉體。 用電子掃描電鏡進(jìn)行觀察，得到的復(fù)合粉體的顆粒大小為0. 5 i！ m 15 i！ m，復(fù)合 粉體再分散于水中可以得到100nm 1 ii m的伊曲康唑顆粒。高效液相測定藥的質(zhì)量百分 含量為50±0. 5%。
實(shí)施例2
A :稱取O. 25g羥丙基甲基纖維素溶于250mL去離子水中，待其完全溶解后，倒入攪 拌釜中； B :再稱取0. 25g伊曲康唑原料藥溶于25mL氮甲基吡咯烷酮中，得到濃度為 lg/100mL伊曲康唑原料藥溶液； C :在800rpm的攪拌速度下，將所得的原料藥溶液快速加入攪拌釜中，使伊曲康唑 藥物在2(TC下進(jìn)行沉淀，攪拌20min，得到伊曲康唑藥物顆粒的槳料； D :將所得漿料噴霧干燥，選用SD-Basic型噴霧干燥儀，噴霧干燥器入口溫度設(shè)置 為IO(TC，出口溫度為55t: 62t:，進(jìn)料速度為10mL/min，壓力為0. 6MPa，得到干燥的伊曲 康唑復(fù)合粉體。 用電子掃描電鏡進(jìn)行觀察，得到的復(fù)合粉體的顆粒大小為lym lOym，復(fù)合粉 體再分散于水中可以得到180nm 600nm的伊曲康唑顆粒。高效液相測定藥的質(zhì)量百分含 量為50±0. 5%。
實(shí)施例3 A :稱取0. lg羥丙基甲基纖維素溶于144mL去離子水中，待其完全溶解后，倒入攪 拌釜中； B :再稱取0. lg伊曲康唑原料藥溶于7. 2mL體積比為1/1的甲醇/四氫呋喃共溶 劑中，得到濃度為1. 38g/100mL伊曲康唑原料藥溶液； C :在1000rpm的攪拌速度下，將所得的原料藥溶液快速加入攪拌釜中，使伊曲康
唑藥物在15t:下進(jìn)行沉淀，攪拌10min，得到伊曲康唑藥物顆粒的漿料； D :將所得漿料倒入液氮中，選用CHRiST LT-105型冷凍干燥機(jī)，干燥含有伊曲康
唑藥物顆粒的冰塊，得到干燥的伊曲康唑復(fù)合粉體。 用電子掃描電鏡進(jìn)行觀察，得到的復(fù)合粉體的顆粒大小為0. 5 ii m 1 ii m，復(fù)合粉 體再分散于水中可以得到150nm 500nm的伊曲康唑顆粒。高效液相測定藥的質(zhì)量百分含 量為50±0. 5%。
實(shí)施例4 A:稱取0.05g羥丙基甲基纖維素和0.45g聚乙烯吡咯烷酮K30溶于250mL去離子 水中，待其完全溶解后，倒入攪拌釜中； B :再稱取O. 5g伊曲康唑原料藥溶于25mL體積比為1/3的甲醇/四氫呋喃共溶劑 中，得到濃度為2g/100mL伊曲康唑原料藥溶液； C :在500rpm的攪拌速度下，將所得的原料藥溶液快速加入攪拌釜中，使伊曲康唑 藥物在2(TC下進(jìn)行沉淀，攪拌2min，得到伊曲康唑藥物顆粒的槳料； D :將所得漿料噴霧干燥，選用SD-Basic型噴霧干燥儀，噴霧干燥器入口溫度設(shè)置 為150°C，出口溫度為69°C 8(TC，進(jìn)料速度為20mL/min，壓力為0. 4MPa，得到干燥的伊曲 康唑復(fù)合粉體。 用電子掃描電鏡進(jìn)行觀察，得到的復(fù)合粉體的顆粒大小為0. 5 ii m 5 ii m，復(fù)合粉 體再分散于水中可以得到150nm 500nm的伊曲康唑顆粒。高效液相測定藥的質(zhì)量百分含 量為50±0. 5%。
實(shí)施例5 A :稱取O. 25g羥丙基甲基纖維素和0. 25g聚乙烯吡咯烷酮K30溶于360mL去離子水中，待其完全溶解后，倒入攪拌釜中； B :再稱取O. 5g伊曲康唑原料藥溶于36mL體積比為1/1的甲醇/四氫呋喃共溶劑 中，得到濃度為1. 38g/100mL伊曲康唑原料藥溶液； C :在1000rpm的攪拌速度下，將所得的原料藥溶液快速加入攪拌釜中，使伊曲康
唑藥物在2(TC下進(jìn)行沉淀，攪拌lmin，得到伊曲康唑藥物顆粒的漿料； D :將所得漿料噴霧干燥，選用SD-Basic型噴霧干燥儀，噴霧干燥器入口溫度設(shè)置
為140°C，出口溫度為63°C 7(TC，進(jìn)料速度為20mL/min，壓力為0. 6MPa，得到干燥的伊曲
康唑復(fù)合粉體。 步驟C :得到的伊曲康唑顆粒漿料的電鏡照片如圖2所示，類球形的伊曲康唑顆粒 的粒度分布為100nm 500nm。步驟D :得到的伊曲康唑復(fù)合粉體的電鏡照片如圖3所示， 復(fù)合粉體的顆粒大小為0. 5 ii m 5 ii m，高效液相測定藥的質(zhì)量百分含量為50±0. 5% 。復(fù) 合粉體再分散于水中，形成的伊曲康唑混懸液的電鏡照片如圖4所示，類球形的伊曲康唑 顆粒的粒度分布為180nm 450nm。復(fù)合粉體溶出度測試顯示，在10分鐘內(nèi)藥物溶出度達(dá) 到60%。 實(shí)施例6 A :稱取O. 4g羥丙基甲基纖維素和0. 4g聚乙烯吡咯烷酮K30溶于144mL去離子水 中，待其完全溶解后，倒入攪拌釜中； B :再稱取O. 2g伊曲康唑原料藥溶于14. 4mL體積比為1/1的甲醇/四氫呋喃共溶 劑中，得到濃度為1. 38g/100mL伊曲康唑原料藥溶液； C :在1000rpm的攪拌速度下，將所得的原料藥溶液快速加入攪拌釜中，使伊曲康
唑藥物在2(TC下進(jìn)行沉淀，攪拌2min，得到伊曲康唑藥物顆粒的漿料； D :將所得漿料噴霧干燥，選用SD-Basic型噴霧干燥儀，噴霧干燥器入口溫度設(shè)置
為140°C，出口溫度為63°C 7(TC，進(jìn)料速度為20mL/min，壓力為0. 6MPa，得到干燥的伊曲
康唑復(fù)合粉體。 用電子掃描電鏡進(jìn)行觀察，如圖5掃描電鏡照片所示，復(fù)合粉體的顆粒大小為 0. 5 ii m 15 ii m，復(fù)合粉體再分散于水中可以得到100 500nm的伊曲康唑顆粒。高效液 相測定藥的質(zhì)量百分含量為20±0.5%。復(fù)合粉體溶出度測試顯示，在5分鐘內(nèi)藥物溶出度 達(dá)到60%。
實(shí)施例7 A :稱取O. 9g羥丙基甲基纖維素和0. 9g聚乙烯吡咯烷酮K30溶于144mL去離子水 中，待其完全溶解后，倒入攪拌釜中； B :再稱取O. 2g伊曲康唑原料藥溶于14. 4mL體積比為1/1的甲醇/四氫呋喃共溶 劑中，得到濃度為1. 38g/100mL伊曲康唑原料藥溶液； C :在1000rpm的攪拌速度下，將所得的原料藥溶液快速加入攪拌釜中，使伊曲康
唑藥物在2(TC下進(jìn)行沉淀，攪拌2min，得到伊曲康唑藥物顆粒的漿料； D :將所得漿料噴霧干燥，選用SD-Basic型噴霧干燥儀，噴霧干燥器入口溫度設(shè)置
為140°C，出口溫度為63°C 7(TC，進(jìn)料速度為20mL/min，壓力為0. 6MPa，得到干燥的伊曲
康唑復(fù)合粉體。 用電子掃描電鏡進(jìn)行觀察，得到的復(fù)合粉體的顆粒大小為0. 5 ii m 5 ii m，復(fù)合粉體再分散于水中可以得到100 500nm的伊曲康唑顆粒。高效液相測定藥的質(zhì)量百分含量為10±0. 5%。復(fù)合粉體溶出度測試顯示，在10分鐘內(nèi)藥物溶出度達(dá)到60%。
權(quán)利要求
一種伊曲康唑復(fù)合粉體，為一種以親水性有機(jī)高分子輔料為載體的納米級無定形伊曲康唑顆粒的復(fù)合粉體，其特征在于復(fù)合粉體中，伊曲康唑的質(zhì)量百分含量為10-50％、親水性輔料的質(zhì)量百分含量為50-90％；復(fù)合粉體在水中再分散后獲得的混懸液中無定形伊曲康唑顆粒的粒徑為100nm-1μm。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊曲康唑復(fù)合粉體，其特征在于復(fù)合粉體在水中再分散后獲得的混懸液中無定形伊曲康唑顆粒的粒徑為100nm-500nm。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊曲康唑復(fù)合粉體，其特征在于親水性有機(jī)高分子輔料為親水性的可以作為藥用載體的有機(jī)高分子化合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊曲康唑復(fù)合粉體，其特征在于親水性有機(jī)高分子輔料為下列物質(zhì)中的一種或者其中的任意兩種或兩種以上的混合輔料聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、乳糖、聚乙二醇、殼聚糖、羥丙纖維素或聚乙烯氧化物。
5. —種權(quán)利要求1伊曲康唑復(fù)合粉體的制備方法，由伊曲康唑原料藥配制的有機(jī)溶液，加入含親水性有機(jī)高分子輔料的水溶液，伊曲康唑原位沉淀析出，將得到的伊曲康唑混懸漿料進(jìn)行噴霧干燥或進(jìn)行冷凍干燥，即得到伊曲康唑的復(fù)合粉體，具體的步驟和方法為A :將親水性輔料溶解于水中，配置成濃度為lg/100mL-30g/100mL含有親水性輔料的水溶液；B :將伊曲康唑原料藥溶解于可與水共溶的有機(jī)溶劑中，配置成濃度為lg/100mL-3. 5g/100mL的伊曲康唑原料藥溶液；C :在15°C _301:溫度、攪拌條件下，將8步驟所得伊曲康唑原料藥溶液加入到八步驟含有親水性輔料的水溶液中，伊曲康唑溶液與含輔料的水溶液的體積比為1/2 1/20，攪拌，得到納米伊曲康唑顆?；鞈乙海籇 :將所得伊曲康唑顆?；鞈乙簢婌F干燥或者冷凍干燥，得到伊曲康唑復(fù)合粉體。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的制備方法，其特征是有機(jī)溶劑為甲醇、四氫呋喃、丙酮、二甲基亞砜，氮甲基吡咯烷酮或乙酸中的一種或它們的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5的制備方法，其特征是C步驟中伊曲康唑溶液與含輔料的水溶液的體積比為1/5 1/10。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5的制備方法，其特征是C步驟中攪拌速度為500rpm 1000rpm，攪拌時(shí)間為l-30min。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5的制備方法，其特征是D步驟中噴霧干燥過程控制入口溫度為80°C 150°C，出口溫度為45°C 8(TC，進(jìn)料流量為5mL/min 25mL/min，壓縮氣體壓力為0. 4Mpa 0. 8Mpa。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種伊曲康唑復(fù)合粉體及其制備方法。通過將伊曲康唑藥物溶解在有機(jī)溶劑中，加入含有親水性輔料的水溶液，原位沉淀析出藥物，得到納米無定形伊曲康唑藥物顆?；鞈乙?；將所得的伊曲康唑藥物混懸液噴霧干燥或者冷凍干燥，得到微米級的伊曲康唑高分子輔料復(fù)合粉體，再分散于水中可獲得到均勻的納米無定形伊曲康唑藥物顆?；鞈乙骸Ｒ燎颠蚋叻肿虞o料復(fù)合粉體水溶性好，溶出速率快，且操作簡單，易放大，生產(chǎn)成本低，為納米伊曲康唑藥物的工業(yè)化生產(chǎn)及其新劑型的開發(fā)與利用奠定了基礎(chǔ)。
文檔編號(hào)A61P31/10GK101780046SQ200910076988
公開日2010年7月21日 申請日期2009年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月16日
發(fā)明者樂園, 王潔欣, 肖光庭, 陳建峰 申請人:北京化工大學(xué)