專利名稱：一種以克拉霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為一種以克拉霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯類是由鏈霉素產(chǎn)生的弱堿性抗菌素，因分子中含有14或16元環(huán)而得名， 紅霉素是本類藥物最典型的代表。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是通過(guò)與細(xì)菌的70S核蛋白上的50S 亞基結(jié)合抑制蛋白質(zhì)合成而產(chǎn)生抗菌作用的。紅霉素在臨床上應(yīng)用多年，是市場(chǎng)上較為成 熟的品種。紅霉素對(duì)葡萄球菌屬(包括產(chǎn)酶菌株)、各組鏈球菌和革蘭氏陽(yáng)性菌等具有強(qiáng)大 抗菌活性。對(duì)軍團(tuán)均屬、胎兒彎曲君、某些螺旋體、肺炎支原體、立克次體屬和衣原體屬也有 抑制作用?？死顾厥侨毡敬笳扑幑居?984年首次開(kāi)發(fā)的一種的新的紅霉素衍生物， 以甲氧基替代內(nèi)酯環(huán)的6-羥基，因而增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性，增強(qiáng)了抗菌活性。對(duì)核糖體50S 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合研究顯示，克拉霉素結(jié)合程度大于紅霉素，其抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的能力也大于 紅霉素。對(duì)多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌，克拉霉素的活性至少是紅霉素的2倍，如對(duì)金黃色葡萄球 菌、化膿性鏈球菌、肺炎球菌、嗜肺軍團(tuán)菌、脆弱桿菌、單核細(xì)胞坤多性李斯特菌的抗菌活性 比紅霉素強(qiáng)2-4倍。目前上市的劑型主要為片劑、膠囊、顆粒、粉末混懸劑。目前常用的口服克拉霉素劑型有片劑、膠囊劑、顆粒劑等。片劑和膠囊劑不適合兒 童、老年人和吞咽困難的病人服用，且對(duì)兒童來(lái)講，服用時(shí)分劑量不夠準(zhǔn)確；顆粒和干混懸 劑雖適合兒童、老年人和吞咽困難的病人服用，但由于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素多味道極苦，雖在 制劑時(shí)加以矯味，但仍不能有效地掩蓋藥物的苦味，因而病人的用藥順應(yīng)性極差。因而如何 能夠有效地克服和掩蓋苦味、并提高藥物的溶出度，是制備口服克拉霉素干混懸劑的關(guān)鍵 問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
一種以克拉霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，含有活性成分克 拉霉素及其藥學(xué)上可接受的鹽或者水合物和適合的藥物輔料。如權(quán)利要求1的克拉霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，其中主 要活性成分為克拉霉素及其藥學(xué)上可接受的鹽和其水合物。每單位劑量中克拉霉素含量為 125mg lOOOmg。所述藥物輔料包括微球賦形劑、矯味劑、增稠劑、助流劑、著色劑。其中主要成分克 拉霉素與微球賦形劑形成緩釋微球，作為該制劑的主要組成成分。載藥微球通過(guò)熔融_凝結(jié)過(guò)程制備，具體過(guò)程如下a.藥物與微球賦形劑加入形成含藥的熔融混合物；b.將步驟a中得到的熔融混合物加入到霧化器中，霧化形成載藥的霧滴；c.步驟b中的載藥?kù)F滴，冷卻固化，形成載藥微球。
所述微球賦形劑為泊洛沙姆和高級(jí)脂肪酸甘油酯，優(yōu)選泊洛沙姆407和山崳酸甘油酯。
所述潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、膠態(tài)二氧化硅、硬質(zhì)酰 富馬酸鈉、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸 鈉、己二酸、富馬酸、硼酸、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉或者月桂醇硫酸鎂。所述矯味劑包括常規(guī)矯味劑如櫻桃香精、香蕉香精，和pH緩沖矯味劑，即通過(guò)調(diào) 節(jié)環(huán)境的PH值達(dá)到掩蓋苦味的目的，此類物質(zhì)包括但不限于，氫氧化鎂、無(wú)水磷酸鈉等堿 性物質(zhì)。所述增稠劑包括但不限于黃原膠、瓜耳樹(shù)膠、刺槐豆膠、黃耆膠、羧甲基纖維素鈉、 聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素。該制劑中還含有填充劑如蔗糖；著色劑，如FD&C鋁色淀，二氧化鈦；所述克拉霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑制備工藝大致如下(在實(shí)施例中 詳述)a.通過(guò)如上方法制備載藥微球；b.將載藥微球與矯味劑混合均勻；c.向上述混合物中加入填充劑、著色劑、增稠劑，混合均勻；d.向上述混合物中加入助流劑，混合均勻，分裝即得。所述克拉霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，可用于老年、兒童等口服藥物困 難的病人的各種細(xì)菌性感染。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1克拉霉素口服緩釋干混懸劑處方 制備方法a.取處方量克拉霉素、山崳酸甘油酯、泊洛沙姆407，初步混合物，粉碎，過(guò)40目 篩，加熱至90°C，熔融，保持至少80%，最好90%藥物為結(jié)晶狀態(tài)。b.將上述所得載藥熔融液體，在保持溫度的條件下，加入到旋轉(zhuǎn)霧化器中，霧化， 冷卻，得到載藥微球。所用霧化器如Niro A/S，生產(chǎn)的FXllOOmm旋轉(zhuǎn)霧化器。c.將步驟b所得載藥微球與已過(guò)40目篩的氫氧化鎂，無(wú)水磷酸鈉，充分混合均勻。d.將步驟c中得到粉末與已過(guò)40目篩的羥丙纖維素，黃原膠，二氧化鈦，人造櫻桃 香精，人造香蕉香精，充分混合均勻。e. 二氧化硅過(guò)40目篩，加入到步驟d所得藥粉中，充分混合均勻，分裝，每袋約 12. 18g。實(shí)施例2克拉霉素口服緩釋干混懸劑處方 制備方法a.取處方量克拉霉素、山崳酸甘油酯、泊洛沙姆407，初步混合物，粉碎，過(guò)40目 篩，加熱至90°C，熔融，保持至少80%，最好90%藥物為結(jié)晶狀態(tài)。b.將上述所得載藥熔融液體，在保持溫度的條件下，加入到旋轉(zhuǎn)霧化器中，霧化， 冷卻，得到載藥微球。所用霧化器如Niro A/S，生產(chǎn)的FXl IOOmm旋轉(zhuǎn)霧化器。c.將步驟b所得載藥微球與已過(guò)40目篩的氫氧化鎂，無(wú)水磷酸鈉，充分混合均勻。d.將步驟c中得到粉末與已過(guò)40目篩的羥丙纖維素，黃原膠，二氧化鈦，人造櫻桃 香精，人造香蕉香精，充分混合均勻。e. 二氧化硅過(guò)40目篩，加入到步驟d所得藥粉中，充分混合均勻，分裝，每袋 6. 09g。
權(quán)利要求
一種以克拉霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，含有活性成分克拉霉素及其藥學(xué)上可接受的鹽或者水合物和適合的藥物輔料。
2.如權(quán)利要求1的克拉霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，其中主要 活性成分為克拉霉素及其藥學(xué)上可接受的鹽和其水合物。每單位劑量中克拉霉素含量為 125mg lOOOmg。
3.如權(quán)利要求2的克拉霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，所述藥物 輔料包括微球賦形劑、矯味劑、增稠劑、助流劑、著色劑。
4.如權(quán)利要求3的克拉霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，其中主要 成分克拉霉素與微球賦形劑形成緩釋微球，作為該制劑的主要組成成分。
5.如權(quán)利要求4的克拉霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，所述微球 賦形劑為泊洛沙姆和高級(jí)脂肪酸甘油酯，優(yōu)選泊洛沙姆407和山崳酸甘油酯。
6.如權(quán)利要求5的克拉霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，所述潤(rùn)滑 劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、膠態(tài)二氧化硅、硬質(zhì)酰富馬酸鈉、滑石粉、 單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、己二酸、富馬 酸、硼酸、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉或者月桂醇硫酸鎂。
7.如權(quán)利要求6的克拉霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，所述矯味 劑包括常規(guī)矯味劑如櫻桃香精、香蕉香精，和PH緩沖矯味劑，即通過(guò)調(diào)節(jié)環(huán)境的pH值達(dá)到 掩蓋苦味的目的，此類物質(zhì)包括但不限于，氫氧化鎂、無(wú)水磷酸鈉等堿性物質(zhì)。
8.如權(quán)利要求7的克拉霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，所述增稠 劑包括但不限于黃原膠、瓜耳樹(shù)膠、刺槐豆膠、黃耆膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、 羥丙基纖維素。
9.如權(quán)利要求8的克拉霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，該制劑中 還含有填充劑如蔗糖；著色劑，如FD&C’鋁色淀，二氧化鈦。
10.如權(quán)利要求9的克拉霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，可用于老年、兒童等口 服藥物困難的病人的各種細(xì)菌性感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以克拉霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑。它是以克拉霉素為主要活性成分與藥學(xué)上可接受的輔料通過(guò)制劑技術(shù)而制成的口服緩釋干混懸劑。該混懸劑可以大幅度提高病人順應(yīng)性，降低漏服藥次數(shù)。本發(fā)明所述的口服緩釋干混懸劑質(zhì)量穩(wěn)定、可控、安全有效。
文檔編號(hào)A61K47/34GK101869550SQ200910082648
公開(kāi)日2010年10月27日 申請(qǐng)日期2009年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月23日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請(qǐng)人:北京利樂(lè)生制藥科技有限公司