專利名稱：一種阿莫西林腸溶緩釋制劑組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及到一種阿莫西林腸溶緩釋制劑組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿莫西林，其化學(xué)名為(25，5札61 )-3，3-二甲基-6-
-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，為 廣譜青霉素類內(nèi)酰胺類半合成抗生素，作用機(jī)制是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，具有快速 的殺菌作用，對大多數(shù)革蘭氏和陽性菌和陰性菌有效。對產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球 菌、凝固酶陰性葡萄球菌及腸球菌均具良好作用，對某些產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的腸肝菌科細(xì)菌、 流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、脆弱擬桿菌等也有較好抗菌活性。據(jù)報(bào)導(dǎo)，阿莫西林口服吸收良好，食物對其的吸收無明顯影響。空腹口服阿莫西林 250mg，阿莫西林于1. 5小時(shí)達(dá)血藥峰濃度(Cmax)，約為5. 6mg/L，血消除半衰期(tl/2b)約 為1小時(shí)，8小時(shí)尿排出率為50% 78%，口服的生物利用度為97%。阿莫西林適用于流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌所致的下呼吸道感染、中耳炎、鼻竇 炎；產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌和產(chǎn)酶腸桿菌科細(xì)菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬所致的呼吸道、尿路 和皮膚軟組織感染等；亦可用于腸球菌所致的輕中度感染，其還可用于敏感不產(chǎn)酶菌所致 的上述各種感染。阿莫西林，是臨床常見的廣譜高效的重癥感染一線抗感染用藥。目前，國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市的阿莫西林，除無菌粉注射劑外，尚有干糖漿劑、片劑 (普通片、咀嚼片、分散片、口腔崩解片)、顆粒劑、膠囊、干混懸劑等口服劑型。但現(xiàn)有技術(shù)將阿莫西林制備成普通胃溶型口服制劑，不能完全滿足醫(yī)患雙方的更 合理安全的使用要求，有一定的使用局限性，表現(xiàn)為阿莫西林的代謝半衰期短，這就需要 病人長期每天多次用藥(一日3 5次)，這樣會導(dǎo)致較差的患者順應(yīng)性；而且胃溶制劑在 胃中釋放溶解，對胃粘膜造成刺激，從而引起食欲減退、惡心、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)。為此，我們經(jīng)過反復(fù)探索，開發(fā)研制了一種阿莫西林腸溶緩釋制劑組合物。這種腸 溶緩釋制劑組合物的優(yōu)點(diǎn)在于其使得阿莫西林在胃中不崩解，不對胃粘膜造成刺激，可以 避免或減少服藥引起的食欲減退、惡心、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)；并可以延緩藥品的釋放速 度，減少藥品的服用次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性。經(jīng)相關(guān)專利和現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)檢索結(jié)果顯示，均未見阿莫西林腸溶緩釋制劑組合物 的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服阿莫西林普通胃溶制劑存在的缺點(diǎn)⑴每日需多次服藥，導(dǎo)致患者順 應(yīng)性差，(2)胃中釋放溶解，對胃粘膜造成刺激，從而引起食欲減退、惡心、腹痛、腹瀉等不良 反應(yīng)等，本發(fā)明提供了阿莫西林腸溶緩釋制劑組合物。阿莫西林腸溶緩釋制劑組合物使得
3阿莫西林在胃中不崩解，不對胃粘膜造成刺激，可以避免或減少服藥引起的惡心、腹痛、腹 瀉等不良反應(yīng)；并可以延緩藥品的釋放速度，減少藥品的服用次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性。本發(fā)明的目的在于提供一種阿莫西林腸溶緩釋制劑組合物及其制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案為一種阿莫西林腸溶緩釋制劑組合物及其制備方法，其特征 在于該組合物由阿莫西林、緩釋材料、腸溶材料和一種或一種以藥用輔料組成；阿莫西林 緩釋制劑組合物規(guī)格以阿莫西林記為100 3000mg。所述阿莫西林，其可以為阿莫西林水合物和無水阿莫西林，其中優(yōu)選阿莫西林三 水化合物。所述輔料，其可以為填充劑、粘合劑、增溶劑、乳化劑、致孔劑、潤滑劑、增塑劑等。所述緩釋材料，其可以選自以下物質(zhì)中的一種或多種羥丙基甲基纖維素、羥丙基 乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧 乙烯類、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯等。所述腸溶材料，其可以包括醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、聚 丙烯酸樹脂、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)等的一種或多種。 所述的粘合劑，其可以選自以下物質(zhì)中的一種或多種淀粉、明膠、木糖、乳糖、合成膠、海藻 酸鈉、羥甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纖維素、水、蠟、醇等。所述的增溶劑，其可以選用酒石酸、檸檬酸、聚乙二醇等的一種或多種。所述的潤滑劑，其可以選自以下物質(zhì)中的一種或多種滑石粉、硬脂酸鎂、微分硅 膠、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇等。所述的增塑劑，其可以選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰單甘油酸 酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一種。所述的致孔劑，其可以選用木糖、乳糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅、水溶性鹽 類等的一種或多種。阿莫西林腸溶緩釋制劑組合物制備方法在成型的素片或素顆粒，再分別依次包 上緩釋材料、腸溶材料制成腸溶緩釋片劑和腸溶緩釋顆粒劑；或者將緩釋材料作為緩釋的 骨架摻和到成型的其他輔料中按相應(yīng)的制粒工藝制備，制粒后干燥、整粒成顆?；蜻M(jìn)一步 壓片，再在制得的緩釋顆粒和壓制的緩釋片上包上腸溶材料即得腸溶緩釋片劑和腸溶緩釋 顆粒劑。腸溶緩釋膠囊劑可將組合物制成含緩釋材料的適當(dāng)混合顆粒填入到腸溶膠囊中； 或?qū)⒛髁?、粘合劑等混合物制得素微丸，再將素微丸用緩釋材料包衣制成緩釋微丸，?入到腸溶膠囊中即得腸溶緩釋微丸膠囊劑；或者將制得的緩釋微丸包上腸溶材料填入到普 通硬膠囊中即得。相應(yīng)制劑的制?？砂锤煞?、濕法、噴霧干燥、離心造粒等現(xiàn)有制粒工藝制備，然后 經(jīng)過相應(yīng)制劑的成型工藝，即可得對應(yīng)的口服腸溶緩釋制劑。本發(fā)明提供的阿莫西林腸溶緩釋制劑使得阿莫西林在胃中不崩解，不對胃粘膜造 成刺激，可以避免或減少服藥引起的惡心、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)；并可以延緩藥品的釋放 速度，減少藥品的服用次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性。本發(fā)明提供的一種阿莫西林腸溶緩釋制劑組合物，其制備工藝質(zhì)量可控性和穩(wěn)定 性好。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1腸溶緩釋片處方阿莫西林三水化合物羥丙基甲基纖維素淀粉微晶纖維素硬脂酸鎂4%聚乙烯吡咯烷酮75%乙醇溶液_
70. 00g 70. 00g 60. 00g 5. 50g
適量
344. 38g(以阿莫西林計(jì)300. 00g) 制成
1000 片制備工藝將阿莫西林三水化合物、羥丙基甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過 80目篩后備用，按處方量稱取羥丙基甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素置混合機(jī)中混勻后，再 與阿莫西林三水化合物按等量遞增法混勻，加入4%聚乙烯吡咯烷酮75%乙醇溶液適量， 制粒、整粒，60°C干燥，干顆粒加入處方量的硬脂酸鎂混勻，用搖擺式顆粒機(jī)過16目篩網(wǎng)整 粒，對顆粒進(jìn)行含量測定，并確定片重范圍，壓片得緩釋片，用85%乙醇調(diào)配含腸溶材料醋 酸纖維素酞酸酯的包衣粉備腸溶包衣液，再在所得緩釋片上包上腸溶衣，檢查合格后包裝。實(shí)施例2腸溶緩釋片處方素片阿莫西林450. 00g淀粉23. 00g乳糖22. 00g硬脂酸鎂5. 00g4%聚乙烯吡咯烷酮75%乙醇溶液 適量_制成1000 片處方緩釋包衣液羥丙基甲基纖維素25份乙基纖維素10份丙二醇5份二氧化鈦6份滑石粉4份2%乙基纖維素乙醇液適量制備工藝將阿莫西林、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂分別過100目篩，按處方量稱取阿莫西林、淀 粉、乳糖，置混合機(jī)中混勻，加入4 %聚乙烯吡咯烷酮75 %乙醇溶液適量，制粒，65°C干燥30min,干顆粒加入處方量的硬脂酸鎂混勻，用搖擺式顆粒機(jī)過16目篩網(wǎng)整粒，對顆粒進(jìn)行含量測定，并確定片重范圍，壓片得素片，按緩釋包衣液處方配備包衣液對素片進(jìn)行包衣得緩釋片，用75%乙醇調(diào)配含腸溶材料羥丙甲纖維素酞酸酯的包衣粉備腸溶包衣液，再在所得緩釋片上包上腸溶衣，檢查合格后包裝。
實(shí)施例3
腸溶緩釋膠囊
處方
阿莫西林300.00g
羥丙基甲基纖維素60. 00g
乙基纖維素20. 00g
乳糖32. 00g
硬脂酸鎂4. OOg
4%聚乙烯吡咯烷酮85%乙醇溶液 適量
制成1000 粒
制備工藝
將阿莫西林、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂分別過80目篩，按
處方量稱取羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂，置混合機(jī)中混合均勻后，再與 阿莫西林按等量遞增法混勻，4%聚乙烯吡咯烷酮85%乙醇溶液適量制軟材，于顆粒機(jī)中制 粒。將上述制得的顆粒于60°C干燥。再通過搖擺式顆粒機(jī)，用20目篩網(wǎng)整粒。對混合顆粒 進(jìn)行含量測定，并確定腸溶膠囊殼容量范圍填充，檢查合格后包裝。實(shí)施例4
腸溶緩釋微丸膠囊
處方素顆粒
阿莫西林三水化合物344. 38g(以阿莫西林計(jì)300. 00g)
微晶纖維素35. 00g
蔗糖粉16. 00g
硬脂酸鎂4. 00g
4%聚乙烯吡咯烷酮85%乙醇咨射夜適量
制成1000 粒
處方緩釋包衣液
羥丙基甲基纖維素15份
丙二醇3份
二氧化鈦2份
十二烷基硫酸鈉1份
滑石粉2份
水適量
制備工藝
將阿莫西林三水化合物、微晶纖維素、蔗糖粉、硬脂酸鎂分別過100目篩，按處方 量稱微晶纖維素、蔗糖粉、硬脂酸鎂，置混合機(jī)中混合均勻后，再與阿莫西林三水化合物按 等量遞增法混合均勻，置于離心制粒機(jī)中，噴入4%聚乙烯吡咯烷酮85%乙醇溶液制素顆 粒，按緩釋包衣液處方配備包衣液對素顆粒進(jìn)行包衣，得緩釋微丸，用75%乙醇調(diào)配含腸溶 材料羥丙甲纖維素酞酸酯的包衣粉備腸溶包衣液，然后在所得緩釋微丸上包上腸溶衣，對 腸溶緩釋微丸進(jìn)行含量測定，確定普通硬膠囊殼容量范圍填充。檢查合格后，包裝。實(shí)施例5
腸溶緩釋顆粒劑
阿莫西林1000. 00g
羥丙基乙基纖維素100.00g
乙基纖維素23. 00g
淀粉71. 00g
硬脂酸鎂6. OOg
30%聚乙烯吡咯烷酮90%乙醇溶液適量
制成1000 袋
制備工藝
將阿莫西林、羥丙基乙基纖維素、乙基纖維素、淀粉
處方量稱取羥丙基乙基纖維素、乙基纖維素、淀粉、硬脂酸鎂置混合機(jī)中混合均勻后，再與 阿莫西林按等量遞增法混勻，30%聚乙烯吡咯烷酮90%乙醇溶液適量制軟材，于顆粒機(jī)中 制粒。將上述制得的顆粒于60°C干燥。再通過搖擺式顆粒機(jī)，用20目篩網(wǎng)整粒得緩釋顆 粒。用85%乙醇調(diào)配含腸溶材料醋酸纖維素酞酸酯的包衣粉備腸溶包衣液，再在所得緩釋 顆粒上包上腸溶衣。對顆粒進(jìn)行含量測定，檢查合格后包裝。
0101]實(shí)施例60102]腸溶緩釋顆粒劑0103]處方素顆粒0104]阿莫西林三水化合物860. 96g(0105]聚乙烯吡咯烷酮60. 00g0106]淀粉165. 00g0107]乳糖102. 00g0108]硬脂酸鎂12. OOg0109]80%乙醇適量0110]0111]制成1000 袋0112]處方緩釋包衣液0113]羥丙基甲基纖維素30份0114]丙二醇5份0115]二氧化鈦6份0116]滑石粉4份
2%乙基纖維素乙醇液 適量制備工藝將阿莫西林三水化合物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂分別過100目蹄， 按處方量稱取聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂，置混合機(jī)中混合均勻后，再與阿莫西 林三水化合物按等量遞增法混勻，置于離心制粒機(jī)中，噴入80%乙醇制素顆粒，按緩釋包衣 液處方配備包衣液對素顆粒進(jìn)行包衣得緩釋微丸，再用75%乙醇調(diào)配含腸溶材料羥丙甲纖 維素酞酸酯的包衣粉備腸溶包衣液，再在所得緩釋微丸上包上腸溶衣，對包衣顆粒進(jìn)行含 量測定，檢查合格后，包裝。
權(quán)利要求
一種阿莫西林腸溶緩釋制劑組合物及其制備方法，其特征在于該組合物由阿莫西林、緩釋材料、腸溶材料和一種或一種以藥用輔料組成；阿莫西林腸溶緩釋制劑組合物規(guī)格以阿莫西林記為100～3000mg。阿莫西林腸溶緩釋制劑組合物制備方法在成型的素片或素顆粒，再分別依次包上緩釋材料、腸溶材料制成腸溶緩釋片劑和腸溶緩釋顆粒劑；或者將緩釋材料作為緩釋的骨架摻和到成型的其他輔料中按相應(yīng)的制粒工藝制備，制粒后干燥、整粒成顆?；蜻M(jìn)一步壓片，再在制得的緩釋顆粒和壓制的緩釋片上包上腸溶材料即得腸溶緩釋片劑和腸溶緩釋顆粒劑。腸溶緩釋膠囊劑可將組合物制成含緩釋材料的適當(dāng)混合顆粒填入到腸溶膠囊中；或?qū)⒛髁?、粘合劑等混合物制得素微丸，再將素微丸用緩釋材料包衣制成緩釋微丸，填入到腸溶膠囊中即得腸溶緩釋微丸膠囊劑；或者將制得的緩釋微丸包上腸溶材料填入到普通硬膠囊中即得。
2.按照權(quán)利要求1所述阿莫西林，其特征在于其為阿莫西林水合物和無水阿莫西林， 其中優(yōu)選阿莫西林三水化合物。
3.按照權(quán)利要求1所述輔料，其特征在于其為填充劑、粘合劑、增溶劑、乳化劑、致孔 齊U、潤滑劑、增塑劑等。
4.按照權(quán)利要求1所述緩釋材料，其特征在于選自以下物質(zhì)中的一種或多種羥丙基 甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、聚 乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯類、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯等。
5.按照權(quán)利要求1所述腸溶材料，其特征在于包括醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇 酞酸酯(PVAP)、聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP) 等的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的粘合劑，其特征在于選自以下物質(zhì)中的一種或多種淀粉、明 膠、木糖、乳糖、合成膠、海藻酸鈉、羥甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、 乙基纖維素、水、蠟、醇等。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的增溶劑，其特征在于選用酒石酸、檸檬酸、聚乙二醇等的一種 或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的潤滑劑，其特征在于選自以下物質(zhì)中的一種或多種滑石粉、 硬脂酸鎂、微分硅膠、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇等。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的增塑劑，其特征在于選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋 酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的致孔劑，其特征在于選用木糖、乳糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、 二氧化硅、水溶性鹽類等的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿莫西林腸溶緩釋制劑組合物及其制備方法，主要由阿莫西林 原料藥、緩釋材料、腸溶材料及適當(dāng)其他輔料制成。本發(fā)明提供的阿莫西林腸溶緩釋制劑使得阿莫西林在胃中不崩解，不對胃粘膜造成刺激，可以避免服藥引起的食欲減退、惡心、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)；并可以延緩藥品的釋放速度，減少藥品的服用次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性。本發(fā)明提供一種更安全且患者順應(yīng)性更好的新劑型，其制備工藝質(zhì)量可控性和穩(wěn)定性好。
文檔編號A61K9/56GK101889989SQ20091008463
公開日2010年11月24日 申請日期2009年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月18日
發(fā)明者安英, 張慧英, 張玲玲 申請人:北京瑞伊人科技發(fā)展有限公司;安英