專利名稱：一種治療甲狀腺功能亢進的藥物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及中藥，特別涉及一種治療甲狀腺功能亢進的藥物及其制備方法。
背景技術：
甲狀腺功能亢進癥(以下簡稱甲亢)是臨床常見病之一，是指甲狀腺合成與分泌 甲狀腺激素過多所引起的以神經(jīng)、精神興奮性增高，代謝增強為主要臨床表現(xiàn)的一種常見 的、多發(fā)的內(nèi)分泌代謝性疾病，為器官特異性自身免疫性甲狀腺疾病。在臨床上以毒性彌 漫性甲狀腺腫(Graves Disease，⑶)最為常見，約占甲亢的90%。目前已經(jīng)出現(xiàn)一些治療 甲亢的方法，但是各種治療方法總有其缺陷西藥抗甲狀腺藥物療法存在著療程長、副作用 大、復發(fā)率高等缺點，可致藥物性皮疹、抑制白細胞甚至肝損害等；手術療法適用于甲狀腺 II以上腫大患者，如果手術不慎，會損傷喉返神經(jīng)，引起聲音嘶啞，甚至損傷甲旁腺，引起低 鈣性抽搐；放射性同位素療法僅適用于25歲以上患者，服用6個月后才能發(fā)揮應有的生物 學效應，而且有部分患者顧忌同位素的副作用；后二者有發(fā)生終生性甲減、加重突眼及其它 并發(fā)癥之虞。總之，上述諸療法對控制甲亢雖發(fā)揮了良好的療效，但各有一定的局限性和不 足。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療甲狀腺功能亢進的藥物。本發(fā)明的治療甲狀腺功能亢進疾病的藥物主要由下列重量份的原料制成夏枯草 300-500份、玄參200-400份和黃藥子200-300份。所述原料還包括重量份為200-400份的土貝母和/或500-700份的生牡蠣。所述治療甲狀腺功能亢進疾病的藥物優(yōu)選由下列重量份的原料制成夏枯草 300-500份、玄參200-400份、黃藥子200-300份、土貝母200-400份和生牡蠣500-700份。所述原料進一步優(yōu)選為(以重量份計)夏枯草400份、玄參300份、黃藥子240 份、土貝母300份和生牡蠣600份。為了服用方便，本發(fā)明的藥物還可被制成制劑，所述原料中還可包含3-12重量份 的輔料，所述輔料可為糊精(Dextrin)、β-環(huán)糊精、羥丙基β環(huán)糊精(HP-β-CD)、二甲基 β環(huán)糊精(DM-β-^)、α環(huán)糊精(0-^)、淀粉或Υ環(huán)糊精(Υ-⑶)等。為了使藥物具有較好口感，所述藥物中還可含有1-2重量份數(shù)比的矯味劑。所述劑型優(yōu)選為膠囊。本發(fā)明的另一目的在于提供制備治療甲狀腺功能亢進疾病的藥物的方法。該方法包括下述步驟往所述重量份的夏枯草、黃藥子、土貝母加80-95%乙醇回流提取2-4次，每次 0. 5-2小時，濾過，得藥渣和濾液，將濾液合并，回收乙醇并繼續(xù)濃縮至70士5°C下相對密度 為1. 0-1. 4的流浸膏A ；將所述藥渣與所述重量份的生牡蠣、玄參合并，加水煎煮1-3次，每 次1-3小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至70士5°C下相對密度為1. 1-1. 3的流浸膏B，將上述流浸膏A和流浸膏B合并，混勻，加淀粉250-320g，共一步制粒，裝膠囊。所述回流提取用的乙醇濃度優(yōu)選為90%，所述回流提取的次數(shù)優(yōu)選為3次，所述 回流提取的時間優(yōu)選1小時。近年來，對甲亢的辨證及論治的探討屢見不鮮。但由于各家臨床證治所遵循的中 醫(yī)理論各有側(cè)重，加上對疾病的認識不同、角度不一，所以對疾病的分型各有所異，故至今 尚無統(tǒng)一的分型標準。我們對102例甲亢患者進行了系統(tǒng)的中醫(yī)辨證分型研究，發(fā)現(xiàn)陰虛 陽亢證型占82%，居絕大多數(shù)，為本病的基本證型。此后歷經(jīng)十余年的臨床實踐，進一步證 實了這一結(jié)論。甲狀腺功能亢進癥多因情志內(nèi)傷所致。長期喜怒憂思，久郁不解，或突受精 神刺激，情志不遂，肝氣郁滯，津凝成痰，痰氣交阻，日久則血循不暢，血脈瘀滯。氣、痰、瘀壅 結(jié)頸前，故漸起癭腫。肝郁日久，化火傷陰，終致陰虛陽亢。本病病變部位在心、肝、脾胃、腎， 其中又以肝、心、腎為主。肝為風木之臟，內(nèi)寄相火，以血為體，以氣為用，情志不遂，肝失條 達柔順之性，則急躁易怒；肝陰不足，窮必及腎，乙癸互致匱乏，木失水涵，則陽亢風動，故致 雙手及全身顫抖；肝陰虧虛，筋脈失養(yǎng)，則倦怠乏力；火郁傷陰，心陰虧虛，心失所養(yǎng)，神不 安舍，故致心悸怔忡、失眠多夢；陰虛則內(nèi)熱滋生，故五心煩熱，逼津外泄，則易汗出。綜觀整 個病理過程，初起多實，表現(xiàn)為氣滯、肝火、痰凝及血瘀等，其中又以氣滯最為突出。病久則 由實致虛，以氣虛、陰虛、津液、營血、精髓等陰分損傷者居多，尤以陰虛、氣虛為主，久之則 成為本虛標實之證。而肝、心、腎陰虛是其本，癭腫(痰凝氣滯血瘀)是其標。因此把握陰 虛的本質(zhì)，兼顧痰瘀，對甲亢的治療至關重要。有鑒于此，本發(fā)明確立了滋陰潛陽、化痰散結(jié) 的法則，擬定并制備了本發(fā)明治療甲狀腺功能亢進(甲亢)的藥物。(1)夏枯草為雙子葉植物唇形科(Labiatae)夏枯草(Prunella vulgarisLinn.) 的干燥果穗。味苦、辛、性寒，具有清肝明目、平肝潛陽、軟堅散結(jié)功效。實驗證實小劑量夏 枯草對家兔體心及離體心臟具有興奮作用和增大收縮振幅，大劑量則抑制心臟，收縮振幅 變小，并有擴張血管，調(diào)整血壓，改善脈壓差。(2)玄參為雙子葉植物玄參科(Scrophulariaceae)玄參 (Scrophularianingpoensis Hemsl.)的干燥根?？喔氏毯敕?、胃、腎經(jīng)，具有滋陰降火，解 毒散結(jié)之功，《本草別錄》說玄參能“散頸下核”。玄參主要含有玄參素，具有擴張血管，穩(wěn)定 和降低血壓，改善脈壓差作用，并有強心功能，與夏枯草共為君藥。(3)黃藥子為單子葉植物薯蕷科(Dioscoreaceae)黃獨(Dioscorea bulbiferaL.)的塊莖。黃藥子味苦、辛，性寒，功能清熱解毒，散結(jié)消癭為臣藥?！侗静菥V目》 云黃藥子“涼血消癭”;用“黃藥子酒飲之，以線度之，逐日知癭乃消也”，將黃藥子作為治療 癭病的圣藥。藥理研究，黃藥子主要含有黃藥子萜A、B、C等成分，能抑制垂體前葉分泌過多 的促甲狀腺激素，使腫大的甲狀腺縮小，實驗進一步證實不僅對缺碘性甲狀腺腫，對其他原 因所致的甲狀腺腫均具有良好的療效；(4) 土貝母本品為葫蘆科(Cucurbitaceae)植物 土貝母(Bolbostemma pani-culatum)的干燥塊莖。味苦性涼，功能清熱解毒，散結(jié)消腫。(5)生牡蠣為牡蠣科動物長牡蠣(Ostrea gigas thunberg)、大連灣牡蠣(Ostrea talienwhanensis crosse) iltt β (Ostrea rivularis gould)白勺貝冑。生牛土蟲JHil^ 寒入肝腎、質(zhì)地重墜，功能平肝潛陽、軟堅散結(jié)、收斂固澀?！侗静菥V目》說“牡蠣化痰軟 堅......消疝瘕積塊，癭疾結(jié)核”；藥理分析牡蠣主要含有碳酸鈣，磷酸鈣，硫酸鈣以及鎂，鉀等礦物質(zhì)。取其重鎮(zhèn)安神，調(diào)節(jié)大腦皮層，抑制交感神經(jīng)，達到收斂止汗，減慢心率作用， 與土貝母共為佐使藥。上述中藥形成的組合物，既能整體宏觀調(diào)治，又能局部微觀治療，共湊滋陰潛陽、 化痰散結(jié)之效。本發(fā)明藥物具有滋陰潛陽、解毒消癭，化痰散結(jié)之功能。通過動物學實驗得知本發(fā)明的藥物與模型組相比，大鼠血清的T3、T4顯著降低， TSH顯著升高，說明發(fā)明的藥物對甲亢大鼠有與他巴唑相似的治療作用，運用中醫(yī)理論和方法，對陰虛陽亢型甲狀腺功能亢進癥進行了系統(tǒng)的實驗和臨床 研究，結(jié)果證實本發(fā)明藥物1.具有良好的改善甲亢患者癥狀和體征的作用。2.降低血甲狀腺激素水平。3.降低血管緊張素、心鈉素水平。4.改善機體的代謝狀態(tài)。5.無藥物過敏現(xiàn)象。6.療效高、復發(fā)率低、無毒副作用，安全有效。本發(fā)明藥物(甲亢寧膠囊)可用于不能耐受西藥的下列患者①對ATD過敏，產(chǎn)生 皮疹，白細胞下降，或有肝臟毒害作用，而又不宜于手術者；②ATD療效不佳，或停藥后很快 復發(fā)者；③用ATD治療后病情雖然控制，但突眼或甲狀腺腫加重者；④年老體弱，妊娠婦女， 兒童不適用于ATD者；⑤伴有心腦血管疾病，糖尿病不能適應手術者；⑥甲亢術后，再復發(fā) 者?？傊景l(fā)明藥物對治療甲亢，尤其是輕、中度甲亢具有良好的療效，而且能減輕西藥抗 甲狀腺藥物的毒副作用，彌補西藥抗甲狀腺藥物的不足。


圖1為正常對照組的甲亢大鼠甲狀腺形態(tài)學(1*4倍)圖；圖2為正常對照組的甲亢大鼠甲狀腺形態(tài)學(1*10倍)圖；圖3為模型組的甲亢大鼠甲狀腺形態(tài)學(1*4倍)圖；圖4為模型照的組甲亢大鼠甲狀腺形態(tài)學(1*10倍)圖；圖5為甲亢寧治療組的甲亢大鼠甲狀腺形態(tài)學(1*4倍)圖；圖6為甲亢寧治療組的甲亢大鼠甲狀腺形態(tài)學(1*10倍)圖；圖7為甲亢寧組和他巴唑組患者血清ΤΤ3動態(tài)變化；圖8為甲亢寧組和他巴唑組患者血清ΤΤ4動態(tài)變化；圖9為甲亢寧組和他巴唑組療效動態(tài)變化。
具體實施例方式實施例1本發(fā)明治療甲狀腺功能亢進的藥物(甲亢寧)的制備一、藥物活性組分及藥物活性組分用量夏枯草400g 玄參300g黃藥子240g土貝母 300g 生牡蠣 600g。二、按上述藥物組份及用量制備藥制劑1.方中夏枯草、黃藥子、土貝母加9840ml水，90%乙醇回流提取3次，每次1小時。濾過，濾液合并，回收乙醇并繼續(xù)濃縮至相對密度約1.20(70°C熱測)的流浸膏，備用。2.藥渣與方中生牡蠣、玄參合并，加20640ml水煎煮3次，每次2小時，合并煎液， 濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約1.20(70°C熱測)的流浸膏，與上述流浸膏合并，混勻，加 淀粉275g，共一步制粒，裝膠囊，即得。共制得1000粒。實施例2本發(fā)明治療甲狀腺功能亢進的藥物(甲亢寧)的制備一、藥物活性組分及藥物活性組分用量夏枯草300g 玄參200g黃藥子200g土貝母 200g 生牡蠣 500g。二、按上述藥物組份及用量制備藥制劑1.方中夏枯草、黃藥子、土貝母加9840ml水，80%乙醇回流提取4次，每次2小時。 濾過，濾液合并，回收乙醇并繼續(xù)濃縮至相對密度約1.00(70°C熱測)的流浸膏，備用。2.藥渣與方中生牡蠣、玄參合并，加20640ml水煎煮2次，每次2小時，合并煎液， 濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約1. 10(70°C熱測)的流浸膏，與步驟1的流浸膏合并，混 勻，加淀粉250g，共一步制粒，裝膠囊，即得。共制得1000粒。實施例3本發(fā)明治療甲狀腺功能亢進的藥物(甲亢寧)的制備一、藥物活性組分及藥物活性組分用量夏枯草500g玄參400g黃藥子300g土貝母 400g 生牡蠣 700g。二、按上述藥物組份及用量制備藥制劑1.方中夏枯草、黃藥子、土貝母加9840ml水，95%乙醇回流提取2次，每次0. 5小 時。濾過，濾液合并，回收乙醇并繼續(xù)濃縮至相對密度約1.40 (70°C熱測)的流浸膏，備用。2.藥渣與方中生牡蠣、玄參合并，加20640ml水煎煮3次，每次3小時，合并煎液， 濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約1. 30(70°C熱測)的流浸膏，與步驟1的流浸膏合并，混 勻，加淀粉320g，共一步制粒，裝膠囊，即得。共制得1000粒。實施例4制備的藥物對實驗性動物甲亢的治療作用1.材料1. 1主要試劑三碘甲狀腺原氨酸(T3)放免試劑盒、甲狀腺素(T4)放免試劑盒、促甲狀腺激素 (TSH)放免試劑盒購自北京海科銳生物技術中心，心鈉素(ANP)放免試劑盒、EDTA-Na2、抑 肽酶購自北京福瑞生物工程公司。1. 2 藥物實施例1制備的甲亢寧膠囊，每粒膠囊含生藥0.5g。將膠囊內(nèi)藥物傾入研缽，加 蒸餾水研磨后配制成混懸液，置4°C冰箱內(nèi)保存?zhèn)溆?。干甲狀腺素?山東萊陽生物化學 制藥廠)、他巴唑(北京北衛(wèi)制藥廠)，分別用蒸餾水配成60mg/ml、0. 5mg/ml的混懸液，置 4°C冰箱內(nèi)保存?zhèn)溆谩?. 3 動物Wistar大白鼠77只，雌雄各半，體重160_190g，由中國生物制品檢定所動物繁育 場提供。2.研究方法
2. 1 造模參照鄺安坤(鄺安壁，陳家倫，陳明道，等.助陽、清熱養(yǎng)陰中藥對實驗性低甲及高 甲大鼠血清TRH、T3、T4的影響[J],中西醫(yī)結(jié)合雜志，1987，7(11) 674)用甲狀腺素片飼服 的方法造模。2. 2分組及治療方法先適應性飼養(yǎng)三天，然后按體重配對，隨機分為(1)模型組每日予大鼠甲狀腺 素片混懸液2ml灌胃(約含干甲狀腺素片120mg)，連續(xù)14天；(2)正常對照組每日予大 鼠蒸餾水3ml灌胃；(3)甲亢寧大劑量組每日予大鼠甲狀腺素片混懸液2ml灌胃，同時按 3. Og/kg體重(相當成人60kg體重每日用量的30倍)給予甲亢寧混懸液2ml灌胃；(4) 甲亢寧中劑量組每日予大鼠甲狀腺素片混懸液2ml灌胃，同時按1.5g/kg體重(相當成 人60kg體重每日用量的15倍)給予甲亢寧混懸液2ml灌胃；(5)甲亢寧小劑量組每日予 大鼠甲狀腺素片混懸液2ml灌胃，同時按0. 75g/kg體重(相當成人60kg體重每日用量的 7. 5倍)給予甲亢寧混懸液2ml灌胃；(6)他巴唑組每日予大鼠甲狀腺素片混懸液2ml灌 胃，同時按2. 5mg/kg體重給予大鼠他巴唑混懸液Iml灌胃。以上各組大鼠連續(xù)灌胃給藥14 天，治療前后觀察各組大鼠的行為、表現(xiàn)、攝食量、飲水量、體重，禁食12h后于第15天晨將 全部大鼠進行眼球摘除取血，Iml注入含20μ1的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-Na2)及抑肽酶 10μ1的冷卻試管中混勻，離心，分離血漿。2ml注入干凈試管，離心，分離血清，將分離好的 血漿和血清置_20°C冰箱內(nèi)保存待測ANP和T3、T4、TSH03.研究結(jié)果表1-1甲亢寧對甲亢大鼠血清T3的影響(ng/ml) 注與模型組比較，ΔP < 0. 0001，ΔΔ P < 0. 001，ΔΔΔ P < 0. 05與他巴唑組比較，*Ρ< 0. 05，**Ρ > 0. 05與正常對照組比較，AAP < 0. 05，如表1-1的數(shù)據(jù)所示，模型組Τ3明顯高于正常對照組(P < 0. 0001)，甲亢寧中劑 量組、甲亢寧大劑量組均低于模型組，有非常顯著性意義(P < 0.0001)。他巴唑組、甲亢寧 小劑量組Τ3亦低于模型組(Ρ<0.001、0.05)。三個不同劑量組的甲亢寧相比較有統(tǒng)計學 意義(P < 0. 05)。表1-2甲亢寧對甲亢大鼠血清T4的影響(ng/ml)組別
動物數(shù)
T4
正常對照組 模型組 甲亢寧小劑量組 甲亢寧中劑量組 甲亢寧大劑量組 他巴唑組 注與模型組比較，ΔP < 0. 0001，ΔΔΔ P < 0. 002，ΔΔ P < 0. 01與他巴唑組比較，**Ρ > 0. 05與正常對照組比較，▲▲ P < 0. 05，▲ P > 0. 05如表1-2的數(shù)據(jù)所示，模型組血清Τ4明顯高于正常對照組(P < 0. 0001)，甲亢寧 中劑量組、甲亢寧大劑量組的Τ4明顯低于模型組(Ρ< 0. 0001)。他巴唑組和甲亢寧小劑量 組的血清Τ4亦低于模型組(P分別< 0. 002,0. 01)。三個不同劑量組的甲亢寧相較有統(tǒng)計 學意義(P < 0. 05)。 表1-3甲亢寧對甲亢大鼠血清TSH水平的影響(μ Iu/ml) 注與模型組比較，ΔP < 0. 0001，ΔΔ P < 0. 005與他巴唑組比較，*Ρ< 0. 01，**Ρ < 0. 02，***Ρ > 0. 05與正常對照組比較，AP > 0.05如表1-3的數(shù)據(jù)所示，模型組血清TSH水平明顯低于正常對照組(P < 0. 0001)，其 余四組(治療組)的TSH明顯高于模型組(Ρ< 0. 005)，與正常對照組相比，均無統(tǒng)計學意 義(P > 0. 05)。表1-4甲亢寧對甲亢大鼠血漿ANP水平的影響(pg/ml) 注與模型組比較，ΔP < 0. 0001，ΔΔ P < 0. 001，ΔΔΔ P < 0. 002，ΔΔΔΔ P > 0. 05與他巴唑組比較，*Ρ< 0. 0001，**Ρ < 0. 05與正常對照組比較，▲▲ P < 0. 05，▲ P > 0. 05如表1-4的數(shù)據(jù)所示，模型組ANP水平明顯高于正常對照組(P < 0. 001)，甲亢寧 大、中、小三個劑量組的ANP均明顯低于模型組(P < 0. 0001,0. 0001,0. 002)。他巴唑組與 模型組相比無統(tǒng)計學意義(P > 0. 05)。4 結(jié)論以上統(tǒng)計結(jié)果表明甲亢寧對甲亢大鼠有與他巴唑相似的治療作用。甲亢寧大、 中、小三個劑量組觀察結(jié)果表明，中劑量組與大劑量組療效相近，其作用優(yōu)于小劑量組。實施例5甲亢寧對甲亢大鼠甲狀腺形態(tài)學的影響1材料和方法1.1動物模型選取Wistar大白鼠(購自中國醫(yī)學科學院藥品中心實驗動物所，三級清潔動 物)33只，雌雄各半，體重160 190g，年齡2 3個月，造模前適應性飼養(yǎng)3天，按公斤 體重配對后，隨機分為3組(1)正常對照組每日給予等量的蒸溜水(2)模型組每日給 予600mg/Kg甲狀腺素片混懸液2ml灌胃；(3)甲亢寧組每日給予600mg/Kg甲狀腺素片 +1. 5g/Kg甲亢寧混懸液2ml灌胃；以上各組大鼠均連續(xù)灌胃給藥14天，于第15天，眼球取 血，摘取甲狀腺，2%福爾馬林立即固定，4°C保存待測。1.2 方法各組隨機取甲狀腺組織5 7塊，經(jīng)常規(guī)脫水，石蠟包埋，切5 μ M薄片，H. E染色， 光鏡檢查，并照相。2 結(jié)果2. 1正常對照組甲狀腺組織未見異常改變(圖1、圖2)。2. 2模型組甲狀腺組織中，均為萎縮病理改變，萎縮范圍在50% 70%，甲狀腺 縮小，被膜皺縮；甲狀腺腺泡明顯縮小，部分呈實質(zhì)團塊樣改變，以甲狀腺中部組織明顯，該 部分上皮細胞呈立方狀，變性脫落，腺泡腔內(nèi)粉紅色膠質(zhì)消失；甲狀腺邊緣組織呈輕中-度 萎縮，腺泡腔也縮小，上皮呈矮立方狀或立方狀，腺泡腔內(nèi)膠質(zhì)變薄，減少，色素減弱。甲狀 旁腺萎縮，細胞胞漿減少，致密，色素變深。(圖3、圖4)2.3甲亢寧組(治療組)甲狀腺組織不同程度的萎縮病理改變，萎縮范圍在 20% 50% ；萎縮腺泡上皮細胞為立方狀，部分變性脫落，紅色膠質(zhì)減少。在所檢查的5塊
9甲狀腺組織中，1塊組織內(nèi)甲狀旁腺略為萎縮改變(圖5、圖6)。從甲亢大鼠動物模型的形態(tài)學觀察發(fā)現(xiàn)，突然給予實驗動物補充大量的甲狀腺激 素，甲狀腺本身的分泌功能被抑制，甲狀腺縮小，以模型組最明顯。經(jīng)H. E染色光鏡下觀察 發(fā)現(xiàn)，正常對照組無變化，治療組和模型組均見甲狀腺組織呈不同程度萎縮，甲狀腺腺泡縮 小，上皮細胞呈立方狀，腺泡腔內(nèi)膠質(zhì)變薄，減少，色素減弱。以模型組萎縮最明顯，絕大部 分處于萎縮狀態(tài)，萎縮范圍50% 70%，中心部呈重度萎縮，周邊呈中-輕度萎縮，甲狀腺 腺泡明顯縮小，部分呈實質(zhì)團塊樣改變，上皮細胞呈立方狀，變性脫落，腺泡腔內(nèi)粉紅色膠 質(zhì)消失；腺泡腔內(nèi)膠質(zhì)變薄，減少，色素減弱。治療組萎縮程度較輕，只見部分萎縮，萎縮范 圍20% 50%，中心部呈中度萎縮，周邊部輕度萎縮，上皮細胞變性脫落，紅色膠質(zhì)減少亦 較對照組為輕。說明實施例1制備的甲亢寧能減輕甲亢大鼠動物模型甲狀腺的萎縮程度， 此機理是通過減輕甲狀腺激素的作用而實現(xiàn)的。甲亢模型與人甲亢的表現(xiàn)相似，而機理不同，甲亢患者甲狀腺增大，表現(xiàn)為“高甲” 狀態(tài)，甲亢大鼠為外源性補充甲狀腺激素造成的“高甲”狀態(tài)，但是可以反證，實施例1制備 的甲亢寧能使甲亢大鼠甲狀腺萎縮的程度減輕，對人腫大的甲狀腺亦有治療作用。實施例6用實施例1制備的甲亢寧治療陰虛陽亢型甲亢50例的臨床觀察1、一般資料所有觀察病例均系廣安門醫(yī)院內(nèi)二科門診和住院的甲亢患者。共觀察甲亢患者50 例，其中男16例，女34例，年齡為9-65歲，病程為1周-26年。2、病例選擇標準2.1納入病例標準同時符合西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)辨證標準的甲亢患者。2. 1.1西醫(yī)診斷標準按照衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》第二輯中的《中藥新藥治療甲狀 腺機能亢進癥的臨床研究指導原則》。2. 1.2中醫(yī)辨證標準選擇屬于陰虛陽亢證型的甲亢患者。表現(xiàn)為心悸怔忡、怕熱多汗、急躁易怒、易饑 多食、形體消瘦、倦怠乏力、手足心熱、頸脖粗大、雙手或全身顫抖，舌質(zhì)紅，脈弦細數(shù)等。3、分組及治療方法將同時符合上述病例選擇標準的甲亢患者隨機分為三組即甲亢寧治療組(以下 簡稱甲亢寧組)和他巴唑治療組(以下簡稱他巴唑組)。3. 1甲亢寧組共24例，其中男性8例，女性16例。予實施例1制備的甲亢寧膠囊(廣安門醫(yī)院 制劑室提供)每日三次，每次4粒，一個月為一療程。3. 2他巴唑組共26例，其中男性8例，女性18例。予他巴唑10mg，三次/日，口服。2個月后如 甲功恢復正常，則進入減藥期每2-3周遞減他巴唑5mg。所有病例的觀察時間均不超過六 個療程。第六個月結(jié)束后完成指標檢測。4、觀察指標觀察指標主要包括體重、心電圖、甲狀腺功能(TT3、TT4、FT3、FT4、TSH、rT3)、心鈉素(ANP)、血常規(guī)、肝功能。5、療效評定標準參照《中藥新藥治療甲狀腺機能亢進癥的臨床研究指導原則》相關內(nèi)容制定。5. 1臨床控制癥狀消失，體重增加，脈率正常，甲狀腺區(qū)震顫及血管雜音消失，甲狀腺腫及突眼 征減輕，各項實驗室檢查項目恢復正常。5. 2 顯效主要癥狀消失，體重增加，脈率基本正常，甲狀腺區(qū)震顫及血管雜音消失，甲狀腺 腫及突眼征減輕，血清TT4、TT3、FT4、FT3水平基本正常。5. 3 有效癥狀好轉(zhuǎn)，脈率減慢，甲狀腺腫縮小，血管雜音減輕，血清TT4、TT3、FT3、FT4水平 基本正常。5. 4 無效癥狀、體征、實驗室檢查均無明顯改善。6、結(jié)果6.1療效統(tǒng)計6. 1. 1三個治療組總有效率統(tǒng)計甲亢寧組臨床控制4例(16. 7%)，顯效10例(41.7%)，有效6例(25%)，無效 4例(16. 7% )，總有效率83. 3%;他巴唑組臨床控制4例(15. 4% )，顯效12例(46.2%)， 有效7例(26.9%)，無效3例(11.5% )，總有效率88. 5%。兩組經(jīng)Ri dit檢驗差別無統(tǒng) 計學意義(P > 0. 05)。6. 1.2兩個治療組療效動態(tài)變化結(jié)果如圖9所示治療第1、2、3個月時，甲亢寧組和他巴唑組的有效率為50%、 53.8% ；58. 3%,61. 5% ；75%、76. 9%，經(jīng)統(tǒng)計學處理兩組療效(與治療前相比)有顯著性 意義(P < 0. 05)，但甲亢寧組與他巴唑組相比無統(tǒng)計學意義(P > 0. 05)。6. 2不同治療組癥狀改善情況見表2-3。甲亢寧組療后陰虛陽亢證的證候多有明顯改善，其中急躁易怒、倦怠乏 力、手足心熱、失眠多夢等癥狀改善與他巴唑組相比有顯著性意義(p<0. 05)。說明中藥甲 亢寧在緩解甲亢患者陰虛陽亢癥狀方面具有良好的療效。甲亢寧針對甲亢以陰虛為本，重 在補陰以制陽，同時佐以化痰散結(jié)之品，以調(diào)肝經(jīng)郁結(jié)之氣，疏導陽明凝聚之痰，通過調(diào)節(jié) 整體功能，從而達到調(diào)和陰陽、補虛扶正之目的。陰陽平衡則諸癥方消，故療后患者形體消 瘦、心悸怔忡、怕熱多汗、雙手及全身顫抖等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，癭腫亦有所消退。表2-3不同治療組癥狀改善情況例數(shù)(％ )
注與他巴唑組相比，*Ρ< 0.05與本組療前相比，Δ P < 0.056. 3甲亢寧對體重的影響見表2-4。甲亢寧組和他巴唑組患者療前體重與未患甲亢前相比均有不同程度的 下降，療后較療前均有所增加，但療前療后相比無統(tǒng)計學意義(P > 0. 05)。他巴唑組體重增 加幅度較甲亢寧組略大，但兩組相較無統(tǒng)計學意義(P > 0. 05)。表2-4不同用藥組體重變化情況(Kg) 注與本組療前相比，*P > 0. 056. 4甲亢寧對心電圖變化的影響見表2-5。療前甲亢寧組和他巴唑組較未患甲亢前相比均存在不同程度的心率增 快情況，療后明顯改善，療前療后相比有統(tǒng)計學意義(P < 0. 05)。兩組間經(jīng)統(tǒng)計學處理無顯 著性意義(P > 0. 05)。在糾正心律失常方面，兩組經(jīng)統(tǒng)計學處理無顯著性意義(P > 0. 05)。表2-5三組患者治療前后心電圖變化情況(例) 注與本組療前相比，*P < 0. 056. 5甲亢寧對血清甲狀腺激素水平的影響6. 5. 1不同治療組血清甲狀腺激素水平的變化見表2-6。甲亢寧組、他巴唑組療前血清TT3、TT4、FT3、FT4、rT3均高于正常，療前兩組間比較無統(tǒng)計學意義(P > 0. 05)。療后(血清TT3、TT4、FT3、FT4、rT3)均降至正常并 且療前與療后相比有非常顯著性意義(P < 0. 001)。說明在改善甲狀腺功能方面，甲亢寧組與他巴唑組相似。他巴唑是治療甲亢的一 線藥物，臨床應用廣泛，其主要藥理作用為阻止碘離子的氧化、酪氨酸的碘化和碘化酪氨酸 的縮合，從而抑制甲狀腺激素的合成。中藥的作用機理十分復雜，尤其復方，其作用機制更 不是單一的，可能是通過以下途徑達到治療目的①抑制能量代謝；②免疫調(diào)節(jié)作用；③抑 制甲狀腺激素的分泌。④加速血液循環(huán)中甲狀腺激素的降解。表2-6不同治療組血清甲狀腺激素水平的變化(I ±s) 注與本組療前相比，*Ρ< 0. 001，**Ρ > 0. 05與他巴唑組相比，Δ P > 0.056. 5. 2不同治療組血清ΤΤ3、ΤΤ4水平的動態(tài)變化從圖7、圖8中可見，兩組療前ΤΤ3、ΤΤ4均高于正常(正常值為0. 7 2. 8ng/ml, 40 125ng/ml)，治療后第1個月，甲亢寧組、他巴唑組略高于正常，但二組相較無統(tǒng)計學意 義(P > 0. 05)。療后第2個月甲亢寧組、他巴唑組的TT3均降至正常水平，他巴唑組TT4恢 復正常，甲亢寧組仍略高于正常。在以后的治療過程中兩組下降程度相似(P > 0.05)，其 中他巴唑組在療后第4個月時TT3、TT4均值有所上升。甲亢寧組下降程度較另兩組略緩， 但兩組經(jīng)統(tǒng)計學處理無顯著性意義(P > 0. 05)。甲亢寧降低T3、T4的作用與他巴唑相近。 甲亢寧的治療作用比較緩和、穩(wěn)定，該組的Τ3均值在療后第2個月、Τ4均值在療后第5個月 降至正常，呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢，而且Τ3下降較Τ4快，推測可能阻滯了 Τ4向Τ3轉(zhuǎn)化。他 巴唑組Τ3、Τ4均值在療后第2個月降至正常，第4個月時Τ3、Τ4均值有所升高，說明他巴唑 雖然在改善甲狀腺功能方面作用較迅速，但不夠穩(wěn)定，減量后可引起部分患者Τ3、Τ4回升。6.6甲亢寧對血漿心鈉素的影響見表2-7。甲亢寧組、他巴唑組療前血漿心鈉素水平均比未患甲亢時升高，兩組比 較無統(tǒng)計學意義(P >0.05)，療后均下降。他巴唑組、甲亢寧組療后與療前相比，有顯著性 意義(P < 0. 01、P < 0. 05)。但兩組療后相較無統(tǒng)計學意義(P > 0. 05)。表2-7不同治療組血漿心鈉素的變化(pg/ml) ( [ ±s) 注與本組療前相比，**P < 0. 01，_P <0.056. 7不良反應甲亢寧組所有患者服藥期間無一例出現(xiàn)白細胞總數(shù)減少、肝功受損，原有轉(zhuǎn)氨酶 明顯升高的患者經(jīng)用保肝藥治療后未再繼續(xù)升高，他巴唑組有4例患者服藥期間白細胞總 數(shù)降至3000以下，無法繼續(xù)治療而改服中藥，2例出現(xiàn)肝功能受損，2例出現(xiàn)藥物性皮疹。針 對臨床對抗甲狀腺藥物過敏，發(fā)生白細胞嚴重降低或因體弱或有并發(fā)癥不能手術治療等甲 亢病人，中藥的應用給甲亢的治療增加了一條途徑。以上分析結(jié)果表明實施例1制備的藥物(甲亢寧)對三組療前均表現(xiàn)為血清 TT3、TT4、FT3、FT4、rTyK平增高甲亢患者，經(jīng)治療后均恢復正常。說明在改善甲狀腺功能方 面，甲亢寧組療效與他巴唑組相似。兩個治療組總有效率統(tǒng)計甲亢寧組臨床總有效率為 83. 3% ；他巴唑組臨床控制總有效率為88. 5%。充分肯定了甲亢寧具有良好的治療甲狀腺 功能亢進疾病的作用。以重量份計，夏枯草300-500份、玄參200-400份、黃藥子200-300份、土貝母 200-400份和生牡蠣500-700份制成的藥物，以及實施例2_3制備的藥物的臨床療效機理實 驗表明，與實施例1制備的藥物沒有明顯差別。
權利要求
一種治療甲狀腺功能亢進疾病的藥物，主要由下列重量份的原料制成夏枯草300 500份、玄參200 400份和黃藥子200 300份。
2.如權利要求1所述的藥物，其特征在于所述原料還包括重量份為200-400份的土 貝母和/或500-700份的生牡蠣。
3.如權利要求2所述的藥物，其特征在于所述治療甲狀腺功能亢進疾病的藥物主要 由下列重量份的原料制成夏枯草300-500份、玄參200-400份、黃藥子200-300份、土貝母 200-400份和生牡蠣500-700份。
4.如權利要求3所述的藥物，其特征在于所述原料的重量份為夏枯草400份、玄參 300份、黃藥子240份、土貝母300份和生牡蠣600份。
5.如權利要求1-4任一所述的藥物，其特征在于所述藥物是任何一種藥劑學上所說 的劑型。
6.如權利要求5所述的藥物，其特征在于所述劑型是膠囊。
7.權利要求3-6任一所述的藥物的制備方法，包括以下步驟往權利要求3-6所述重 量份的夏枯草、黃藥子和土貝母加80-95%乙醇回流提取2-4次，每次0. 5-2小時，過濾，得 藥渣和濾液，將濾液合并，回收乙醇并繼續(xù)濃縮至70士5°C下相對密度為1. 0-1. 4的流浸膏 A ；將所述藥渣與權利要求3-6所述重量份的生牡蠣、玄參合并，加水煎煮1-3次，每次1-3 小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至70士5°C下相對密度為1. 1-1. 3的流浸膏B ；將上述 流浸膏A和流浸膏B合并，混勻，加淀粉250-320g，制成膠囊。
8.根據(jù)權利要求7所述的方法，其特征在于所述回流提取用的乙醇濃度優(yōu)選為90%， 所述回流提取的次數(shù)優(yōu)選為3次，所述回流提取的時間優(yōu)選1小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療甲狀腺功能亢進疾病的藥物及其制備方法。本發(fā)明的治療甲狀腺功能亢進疾病的藥物主要由下列重量份的原料制成夏枯草300-500份、玄參200-400份和黃藥子200-300份。所述原料還包括重量份為200-400份的土貝母和/或500-700份的生牡蠣。所述藥物優(yōu)選由下列重量份的原料制成夏枯草400份、玄參300份、黃藥子240份、土貝母300份和生牡蠣600份。所述藥物是任何一種藥劑學上所說的劑型。所述劑型是膠囊。本發(fā)明藥物具有滋陰潛陽、解毒消癭，化痰散結(jié)之功能，可以治療甲亢并且可以適合于不能耐受西藥的患者。
文檔編號A61K35/56GK101890125SQ20091008533
公開日2010年11月24日 申請日期2009年5月21日 優(yōu)先權日2009年5月21日
發(fā)明者林蘭 申請人:中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院