專利名稱：降壓組合物及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有鈣通道阻滯劑、血管緊張素II受體拮抗劑和B族維生素的藥 物組合物及其用途，尤指一種治療、預(yù)防或延緩高血壓及其相關(guān)疾病的化學(xué)藥組合物，屬于 藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
原發(fā)性高血壓是最常見的慢性疾病之一，是引起嚴(yán)重的心血管病如心肌梗塞、腦 卒中，以及腎臟疾病等的主要原因。高血壓病在我國患病率為18. 8%,目前已有1. 6億多患 者，并且高血壓患病率的增加迅速。血壓升高是腦卒中和冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險因素，血壓 升高增加心力衰竭和腎臟疾病的危險。治療高血壓病人的主要目的是最大限度地降低心血 管病的死亡和病殘的總危險，藥物降低血壓可以有效地降低心血管并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡 率，防止腦卒中、冠心病、心力衰竭和腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展。WHO和我國高血壓治療指南推薦的一線抗高血壓藥物分別是利尿劑、β “腎上腺 素受體拮抗劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑，或者由上 述藥物組成的固定劑量的復(fù)方降壓制劑。多數(shù)高血壓患者需要兩種以上的抗高血壓藥物來 達(dá)到控制血壓目標(biāo)，兩種藥物可單獨(dú)處方或?yàn)楣潭▌┝康膹?fù)方制劑(中國高血壓防治指南 起草委員會.中國高血壓防治指南.高血壓雜志，2000 ;8(1) :94 102，103 112)。國際 大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明合并用藥有其需要和價值，每種藥物的劑量不大，藥物的治療作用應(yīng) 有協(xié)同或至少相加作用，其不良作用可以相互抵消或至少不重疊或相加。在我國和美國(美國預(yù)防、檢測、評估與治療高血壓全國聯(lián)合委員會第七次報告) 高血壓的治療率分別為28. 2%和59%，控制率分別僅為8. 和34%?？梢?，高血壓的藥 物治療的降壓作用仍不能盡如人意。另外，雖然降低血壓達(dá)到目標(biāo)血壓是關(guān)鍵，但靶器官保 護(hù)是高血壓治療的最終目標(biāo)。目前用于治療高血壓的藥物主要著眼于降壓效果，而對靶器 官保護(hù)的效應(yīng)關(guān)注不夠。鈣拮抗劑用于治療高血壓已經(jīng)有30年的歷史，通過降低血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的游離 鈣濃度，使血管擴(kuò)張，血壓下降，還能抑制血小板聚集，增強(qiáng)紅細(xì)胞在缺氧的情況下的變形 能力，對脂代謝無不良影響。臨床上有效治療各種程度高血壓，尤其是老年高血壓或合并心 絞痛時。常用鈣拮抗劑分為二氫吡啶類氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、 伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平 (nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、拉西地平(Iacidipine)；和非二氫吡啶類地 爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)。血管緊張素II受體(ATI受體)拮抗劑是臨床控制高血壓最常用的藥物，主要通 過特異性地阻斷血管緊張素II與ATl受體的結(jié)合，從而阻斷血管緊張素II的血管收縮 和醛固酮分泌，達(dá)到降壓和保護(hù)靶器官的作用。厄貝沙坦(Irbesartan，依貝沙坦，伊貝沙 坦)是一種ATl受體拮抗劑，每日僅需口服一次，常用劑量為75-300mg/d，臨床廣泛用哦公 寓治療原發(fā)性高血壓。其他臨床常用的ATl受體拮抗劑包括氯沙坦(Losartan)、纈沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan/Micardis,泰米沙坦)、坎地沙坦(Candesartan,康 德沙坦)、依普沙坦(Eprosartan，依普羅沙坦)、奧美沙坦(Olmesartan Medonomil，奧美沙 坦酯)、他索沙坦(Tasosartan/Verdia)等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種在降壓療效和靶器官保護(hù)方面優(yōu)于鈣通道阻滯劑和血 管緊張素II受體(ATI受體)拮抗劑和B族維生素，而毒性不增加的藥物組合物。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種藥物組合物，包括(1)藥用劑量的鈣通道阻滯劑；(2)藥用劑量的血管緊張素II受體拮抗劑；(3) B族維生素中的一種或幾種；(4)藥劑學(xué)上可接受的載體。上述的“藥用劑量”是指具有協(xié)同、預(yù)防或治療的藥理作用的量。上述鈣通道阻滯劑選自氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、 伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索 地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、拉西地平(Iacidipine)、地爾硫卓 (diltiazem)和維拉帕米(verapamil)及其藥用前體、活性代謝產(chǎn)物或鹽類中的一種。通過試驗(yàn)研究，鈣通道阻滯劑的含量分別為氨氯地平1 20mg、非洛地平2. 5 40mg、伊拉地平2. 5 20mg、尼卡地平30 240mg、硝苯地平20 120mg、尼索地平5 60mg、尼群地平10 60mg、拉西地平2 8mg、地爾硫卓30 240mg和維拉帕米40 480mg， 上述物質(zhì)藥用前體、活性代謝產(chǎn)物或鹽類含量與相應(yīng)的上述物質(zhì)含量等同。這些藥物在本發(fā)明中更佳的含量分別為氨氯地平1 10mg、非洛地平2. 5 20mg、伊拉地平2. 5 10mg、尼卡地平60 120mg、硝苯地平20 60mg、尼索地平10 60mg、尼群地平20 60mg、拉西地平4 6mg、地爾硫卓90 420mg和維拉帕米80 360mg， 上述物質(zhì)藥用前體、活性代謝產(chǎn)物或鹽類含量與相應(yīng)的上述物質(zhì)含量等同。上述血管緊張素II受體拮抗劑選自坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦 (telmisartan)、氯沙坦(Iosartan)、繳沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、依普沙
(eprosartan)(tasosartan)(olmesartiffl)。血管緊張素II受體拮抗劑的含量分別為坎地沙坦4-64mg、替米沙坦20_160mg、 氯沙坦25-200mg、纈沙坦40-320mg、厄貝沙坦75_600mg、依普沙坦200_800mg、他索沙坦 10-300mg、奧美沙坦 20-80mg。這些藥物在本發(fā)明中更加的含量分別為坎地沙坦8_32mg、替米沙坦20_80mg、 氯沙坦50-100mg、纈沙坦80-160mg、厄貝沙坦150_300mg、依普沙坦400_800mg、他索沙坦 25-300mg、奧美沙坦 20-40mgo所述的B族維生素選自維生素B6、維生素B12、葉酸和甲酰四氫葉酸鈣中的一種或 幾種。所述維生素B6類物質(zhì)包括吡哆醇、吡哆醛、吡多胺、磷酸吡哆醛、磷酸吡多胺及上 述物質(zhì)的衍生物和可在體內(nèi)釋放/生成該類化合物的物質(zhì)。
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所述維生素B12類物質(zhì)包括鈷胺素、甲鈷胺素、5’脫氧腺苷鈷胺素、羥鈷胺素、氰 鈷胺素及其他鈷胺素的衍生物和可在體內(nèi)釋放/生成鈷胺素的物質(zhì)。所述葉酸類物質(zhì)包括葉酸、甲酰四氫葉酸鈣、L甲基葉酸、葉酸鹽、葉酸或葉酸鹽的 活性代謝物和可在體內(nèi)釋放/生成葉酸的物質(zhì)。B族維生素類物質(zhì)在本發(fā)明中的治療有效量分別為葉酸類物質(zhì)的含量為0. 2 IOmg,維生素B12類物質(zhì)含量為0. 1 2mg，維生素B6類物質(zhì)含量為0. 5 50mg。其更佳 的治療有效量分別為葉酸類物質(zhì)0. 2 5mg，維生素B12類物質(zhì)0. 25 2mg，維生素B6類 物質(zhì)5 50mg。本發(fā)明優(yōu)選由以下含量的組分作為活性成分的藥物組合物其中鈣通道阻滯劑選 自氨氯地平(1 IOmg)、尼群地平(20 60mg)、硝苯地平(20 60mg)、非洛地平(2. 5 20mg)；血管緊張素II受體拮抗劑選自氯沙坦(50-100mg)、纈沙坦(80_100mg)、厄貝沙坦 (150-300mg)、替米沙坦(20-80mg)、坎地沙坦(8_32mg) ；B族維生素選自葉酸(0. 2 5mg)、 甲酰四氫葉酸鈣(0. 2 5mg)、維生素B12 (0. 25 2mg)和維生素B6 (5 50mg)中的一種 或幾種。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選，所述氨氯地平為苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、甲磺酸氨 氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平、或甲磺酸左旋氨氯地平中的一種。氨 氯地平的含量為5 10mg，苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、苯磺酸左 旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平、或甲磺酸左旋氨氯地平的含量可以通過與氨氯地平的 換算求得。本發(fā)明提供的藥物組合物可以選自在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為氨氯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為氯沙坦，B族 維生素為葉酸，其中，氨氯地平的含量是1 10mg，氯沙坦的含量是50-100mg，葉酸的含量 是 0. 2 5mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為氨氯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為氯沙坦，B族 維生素為維生素B12，其中，氨氯地平的含量是1 10mg，氯沙坦的含量是50-100mg，維生素 B12的含量是0. 25 2mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為氨氯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為氯沙坦，B族 維生素為維生素B6，其中，氨氯地平的含量是1 10mg，氯沙坦的含量是50-100mg，維生素 B6的含量是5 50mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為氨氯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為纈沙坦，B族 維生素為葉酸，其中，氨氯地平的含量是1 10mg，纈沙坦的含量是80-100mg，葉酸的含量 是 0. 2 5mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為氨氯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為纈沙坦，B族 維生素為維生素B12，其中，氨氯地平的含量是1 10mg，纈沙坦的含量是80-100mg，維生素 B12的含量是0. 25 2mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為氨氯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為纈沙坦，B族 維生素為維生素B6，其中，氨氯地平的含量是1 10mg，纈沙坦的含量是80-100mg，維生素 B6的含量是5 50mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為氨氯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為厄貝沙坦，B
5族維生素為葉酸，其中，氨氯地平的含量是1 10mg，厄貝沙坦的含量是150-300mg，葉酸的 含量是0. 2 5mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為氨氯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為厄貝沙坦，B 族維生素為維生素B12，其中，氨氯地平的含量是1 10mg，厄貝沙坦的含量是150-300mg， 維生素B12的含量是0. 25 2mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為氨氯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為厄貝沙坦，B 族維生素為維生素B6，其中，氨氯地平的含量是1 10mg，厄貝沙坦的含量是150-300mg，維 生素B6的含量是5 50mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為氨氯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為替米沙坦，B 族維生素為葉酸，其中，氨氯地平的含量是1 10mg，替米沙坦的含量是20-80mg，葉酸的含 量是0. 2 5mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為氨氯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為替米沙坦，B 族維生素為維生素B12，其中，氨氯地平的含量是1 10mg，替米沙坦的含量是20-80mg，維 生素B12的含量是0. 25 2mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為氨氯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為替米沙坦，B 族維生素為維生素B6，其中，氨氯地平的含量是1 10mg，替米沙坦的含量是20-80mg，維生 素B6的含量是5 50mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為氨氯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為坎地沙坦，B 族維生素為葉酸，其中，氨氯地平的含量是1 10mg，坎地沙坦的含量是8-32mg，葉酸的含 量是0. 2 5mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為氨氯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為坎地沙坦，B 族維生素為維生素B12，其中，氨氯地平的含量是1 10mg，坎地沙坦的含量是8-32mg，維生 素B12的含量是0. 25 2mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為氨氯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為坎地沙坦，B 族維生素為維生素B6，其中，氨氯地平的含量是1 10mg，坎地沙坦的含量是8-32mg，維生 素B6的含量是5 50mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為硝苯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為氯沙坦，B族 維生素為葉酸，其中，硝苯地平的含量是20 60mg，氯沙坦的含量是50-100mg，葉酸的含量 是 0. 2 5mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為硝苯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為氯沙坦，B族 維生素為維生素B12，其中，硝苯地平的含量是20 60mg，氯沙坦的含量是50_100mg，維生 素B12的含量是0. 25 2mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為硝苯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為氯沙坦，B族 維生素為維生素B6，其中，硝苯地平的含量是20 60mg，氯沙坦的含量是50_100mg，維生素 B6的含量是5 50mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為硝苯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為纈沙坦，B族 維生素為葉酸，其中，硝苯地平的含量是20 60mg，纈沙坦的含量是80-100mg，葉酸的含量 是 0. 2 5mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為硝苯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為纈沙坦，B族維生素為維生素B12，其中，硝苯地平的含量是20 60mg，纈沙坦的含量是80_100mg，維生 素B12的含量是0. 25 2mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為硝苯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為纈沙坦，B族 維生素為維生素B6，其中，硝苯地平的含量是20 60mg，纈沙坦的含量是80_100mg，維生素 B6的含量是5 50mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為硝苯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為厄貝沙坦，B 族維生素為葉酸，其中，硝苯地平的含量是20 60mg，厄貝沙坦的含量是150-300mg，葉酸 的含量是0. 2 5mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為硝苯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為厄貝沙坦，B 族維生素為維生素B12，其中，硝苯地平的含量是20 60mg，厄貝沙坦的含量是150_300mg， 維生素B12的含量是0. 25 2mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為硝苯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為厄貝沙坦，B 族維生素為維生素B6，其中，硝苯地平的含量是20 60mg，厄貝沙坦的含量是150_300mg， 維生素B6的含量是5 50mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為硝苯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為替米沙坦，B 族維生素為葉酸，其中，硝苯地平的含量是20 60mg，替米沙坦的含量是20-80mg，葉酸的 含量是0. 2 5mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為硝苯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為替米沙坦，B 族維生素為維生素B12，其中，硝苯地平的含量是20 60mg，替米沙坦的含量是20_80mg，維 生素B12的含量是0. 25 2mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為硝苯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為替米沙坦，B 族維生素為維生素B6，其中，硝苯地平的含量是20 60mg，替米沙坦的含量是20_80mg，維 生素B6的含量是5 50mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為硝苯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為坎地沙坦，B 族維生素為葉酸，其中，硝苯地平的含量是20 60mg，坎地沙坦的含量是8-32mg，葉酸的含 量是0. 2 5mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為硝苯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為坎地沙坦，B 族維生素為維生素B12，其中，硝苯地平的含量是20 60mg，坎地沙坦的含量是8_32mg，維 生素B12的含量是0. 25 2mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為硝苯地平，血管緊張素II受體拮抗劑為坎地沙坦，B 族維生素為維生素B6，其中，硝苯地平的含量是20 60mg，坎地沙坦的含量是8_32mg，維生 素B6的含量是5 50mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為非洛地平，血管緊張素II受體拮抗劑為氯沙坦，B族 維生素為葉酸，其中，非洛地平的含量是2. 5 20mg，氯沙坦的含量是50-100mg，葉酸的含 量是0. 2 5mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為非洛地平，血管緊張素II受體拮抗劑為氯沙坦，B族 維生素為維生素B12，其中，非洛地平的含量是2. 5 20mg，氯沙坦的含量是50_100mg，維生 素B12的含量是0. 25 2mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為非洛地平，血管緊張素II受體拮抗劑為氯沙坦，B族維生素為維生素B6，其中，非洛地平的含量是2. 5 20mg，氯沙坦的含量是50_100mg，維生 素B6的含量是5 50mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為非洛地平，血管緊張素II受體拮抗劑為纈沙坦，B族 維生素為葉酸，其中，非洛地平的含量是2. 5 20mg，纈沙坦的含量是80-100mg，葉酸的含 量是0. 2 5mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為非洛地平，血管緊張素II受體拮抗劑為纈沙坦，B族 維生素為維生素B12，其中，非洛地平的含量是2. 5 20mg，纈沙坦的含量是80_100mg，維生 素B12的含量是0. 25 2mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為非洛地平，血管緊張素II受體拮抗劑為纈沙坦，B族 維生素為維生素B6，其中，非洛地平的含量是2. 5 20mg，纈沙坦的含量是80_100mg，維生 素B6的含量是5 50mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為非洛地平，血管緊張素II受體拮抗劑為厄貝沙坦，B 族維生素為葉酸，其中，非洛地平的含量是2. 5 20mg，厄貝沙坦的含量是150-300mg，葉酸 的含量是0. 2 5mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為非洛地平，血管緊張素II受體拮抗劑為厄貝沙 坦，B族維生素為維生素B12，其中，非洛地平的含量是2. 5 20mg，厄貝沙坦的含量是 150-300mg,維生素B12的含量是0. 25 2mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為非洛地平，血管緊張素II受體拮抗劑為厄貝沙坦，B 族維生素為維生素B6，其中，非洛地平的含量是2. 5 20mg，厄貝沙坦的含量是150-300mg， 維生素B6的含量是5 50mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為非洛地平，血管緊張素II受體拮抗劑為替米沙坦，B 族維生素為葉酸，其中，非洛地平的含量是2. 5 20mg，替米沙坦的含量是20-80mg，葉酸的 含量是0. 2 5mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為非洛地平，血管緊張素II受體拮抗劑為替米沙坦，B 族維生素為維生素B12，其中，非洛地平的含量是2. 5 20mg，替米沙坦的含量是20_80mg， 維生素B12的含量是0. 25 2mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為非洛地平，血管緊張素II受體拮抗劑為替米沙坦，B 族維生素為維生素B6，其中，非洛地平的含量是2. 5 20mg，替米沙坦的含量是20_80mg，維 生素B6的含量是5 50mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為非洛地平，血管緊張素II受體拮抗劑為坎地沙坦，B 族維生素為葉酸，其中，非洛地平的含量是2. 5 20mg，坎地沙坦的含量是8-32mg，葉酸的 含量是0. 2 5mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為非洛地平，血管緊張素II受體拮抗劑為坎地沙坦，B 族維生素為維生素B12，其中，非洛地平的含量是2. 5 20mg，坎地沙坦的含量是8_32mg，維 生素B12的含量是0. 25 2mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為非洛地平，血管緊張素II受體拮抗劑為坎地沙坦，B 族維生素為維生素B6，其中，非洛地平的含量是2. 5 20mg，坎地沙坦的含量是8_32mg，維 生素B6的含量是5 50mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為尼群地平，血管緊張素II受體拮抗劑為氯沙坦，B族維生素為葉酸，其中，尼群地平的含量是2 60mg，氯沙坦的含量是50-100mg，葉酸的含量 是 0. 2 5mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為尼群地平，血管緊張素II受體拮抗劑為氯沙坦，B族 維生素為維生素B12，其中，尼群地平的含量是2 60mg，氯沙坦的含量是50_100mg，維生素 B12的含量是0. 25 2mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為尼群地平，血管緊張素II受體拮抗劑為氯沙坦，B族 維生素為維生素B6，其中，尼群地平的含量是2 60mg，氯沙坦的含量是50_100mg，維生素 B6的含量是5 50mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為尼群地平，血管緊張素II受體拮抗劑為纈沙坦，B族 維生素為葉酸，其中，尼群地平的含量是2 60mg，纈沙坦的含量是80-100mg，葉酸的含量 是 0. 2 5mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為尼群地平，血管緊張素II受體拮抗劑為纈沙坦，B族 維生素為維生素B12，其中，尼群地平的含量是2 60mg，纈沙坦的含量是80_100mg，維生素 B12的含量是0. 25 2mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為尼群地平，血管緊張素II受體拮抗劑為纈沙坦，B族 維生素為維生素B6，其中，尼群地平的含量是2 60mg，纈沙坦的含量是80_100mg，維生素 B6的含量是5 50mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為尼群地平，血管緊張素II受體拮抗劑為厄貝沙坦，B 族維生素為葉酸，其中，尼群地平的含量是2 60mg，厄貝沙坦的含量是150-300mg，葉酸的 含量是0. 2 5mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為尼群地平，血管緊張素II受體拮抗劑為厄貝沙坦，B 族維生素為維生素B12，其中，尼群地平的含量是2 60mg，厄貝沙坦的含量是150_300mg， 維生素B12的含量是0. 25 2mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為尼群地平，血管緊張素II受體拮抗劑為厄貝沙坦，B 族維生素為維生素B6，其中，尼群地平的含量是2 60mg，厄貝沙坦的含量是150_300mg，維 生素B6的含量是5 50mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為尼群地平，血管緊張素II受體拮抗劑為替米沙坦，B 族維生素為葉酸，其中，尼群地平的含量是2 60mg，替米沙坦的含量是20-80mg，葉酸的含 量是0. 2 5mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為尼群地平，血管緊張素II受體拮抗劑為替米沙坦，B 族維生素為維生素B12，其中，尼群地平的含量是2 60mg，替米沙坦的含量是20_80mg，維 生素B12的含量是0. 25 2mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為尼群地平，血管緊張素II受體拮抗劑為替米沙坦，B 族維生素為維生素B6，其中，尼群地平的含量是2 60mg，替米沙坦的含量是20_80mg，維生 素B6的含量是5 50mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為尼群地平，血管緊張素II受體拮抗劑為坎地沙坦，B 族維生素為葉酸，其中，尼群地平的含量是2 60mg，坎地沙坦的含量是8-32mg，葉酸的含 量是0. 2 5mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為尼群地平，血管緊張素II受體拮抗劑為坎地沙坦，B
9族維生素為維生素B12，其中，尼群地平的含量是2 60mg，坎地沙坦的含量是8_32mg，維生 素B12的含量是0. 25 2mg。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑為尼群地平，血管緊張素II受體拮抗劑為坎地沙坦，B 族維生素為維生素B6，其中，尼群地平的含量是2 60mg，坎地沙坦的含量是8_32mg，維生 素B6的含量是5 50mg。本研究發(fā)現(xiàn)，B族維生素單用無明顯降壓作用，當(dāng)與鈣通道阻滯劑、血管緊張素II 受體拮抗劑合用時，能協(xié)同增強(qiáng)降壓作用。B族維生素單用對由高血壓引起的靶器官損害具 有無明顯保護(hù)作用，與鈣通道阻滯劑、血管緊張素II受體拮抗劑合用能協(xié)同增強(qiáng)其對高血 壓引起靶器官損害的保護(hù)作用。因此，本發(fā)明提供了含有藥用劑量的鈣通道阻滯劑、藥用劑 量的血管緊張素II受體拮抗劑、藥用劑量的B族維生素及藥劑學(xué)上可接受的載體的藥物組 合物在制備用于預(yù)防、治療及延緩高血壓、高血壓引起的靶器官損害及高血壓相關(guān)疾病的 藥物中的用途。高血壓引起的靶器官損害，包括左室肥厚、心絞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小 動脈性腎硬化癥、惡性小動脈性腎硬化癥、腎功能衰竭、視網(wǎng)膜動脈硬化、高血壓眼底病變、 腦卒中。所述高血壓密切相關(guān)的疾病，包括動脈粥樣硬化、高血脂、肥胖、冠心病、主動脈夾 層和高血糖、糖耐量異常、代謝綜合征、糖尿病。進(jìn)一步，在實(shí)驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)，藥用劑量的鈣通道阻滯劑、藥用劑量的血管緊張素 II受體拮抗劑和藥用劑量的B族維生素組成的藥物組合物對治療高血壓合并高血脂有令 人驚奇的效果本發(fā)明提供的藥物組合物具有明顯協(xié)同作用，其協(xié)同作用之一在于協(xié)同降 血壓作用，其降壓幅度大于鈣通道阻滯劑或血管緊張素II受體拮抗劑的降壓幅度；其協(xié)同 作用之二在于協(xié)同改善由高血壓合并高血脂引起的血管的順應(yīng)性變化；另外協(xié)同作用還表 現(xiàn)在協(xié)同預(yù)防或延緩由高血壓合并高血脂引起的靶器官的損害。因此，本發(fā)明提供了上述藥用劑量的鈣通道阻滯劑、藥用劑量的血管緊張素II受 體拮抗劑和藥用劑量的B族維生素組成的藥物組合物在制備用于降血壓，和/或改變血管 的順應(yīng)性，和/或延緩靶器官損害的藥物中的應(yīng)用。進(jìn)一步，本發(fā)明還提供了上述藥用劑量的鈣通道阻滯劑、藥用劑量的血管緊張素 II受體拮抗劑和藥用劑量的B族維生素組成的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療及延緩高 血壓合并高血脂的藥物中的應(yīng)用。該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、三層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單 室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒 劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微 丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的PH依賴型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑或貼劑等劑型， 應(yīng)該特別指出的是，將含有苯氧酸類藥物和ACEI的藥物組合物制成片劑、膠囊或顆粒劑。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片 劑、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配 制成藥用制劑的賦形劑和輔藥，如淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡 萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常 識。本發(fā)明制劑可以同時使用或以任何順序順次使用，最佳的以同時使用。上述同時
10使用中包括以固定組合和非固定組合，最佳的以固定組合使用。本發(fā)明制劑可以每天服用一次或兩次，或者以緩釋或控釋方式每天或隔天或間隔 數(shù)日服用一次。其中優(yōu)選每日服用一次。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供的藥物組合物具有明顯協(xié)同作用，其協(xié)同作用 在于協(xié)同降血壓、協(xié)同改善血管的順應(yīng)性，及協(xié)同預(yù)防或延緩靶器官的損害。因此，本發(fā)明 提供了含有藥用劑量的鈣通道阻滯劑、藥用劑量的血管緊張素II受體拮抗劑、藥用劑量的 B族維生素及藥劑學(xué)上可接受的載體的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療及延緩高血壓、高 血壓引起的靶器官損害及高血壓相關(guān)疾病的藥物中的用途；進(jìn)一步，本發(fā)明還提供了上述 上述藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療及延緩高血壓合并高血脂的藥物中的應(yīng)用。通過本 發(fā)明的實(shí)施，提供給患者這種特定用途的藥物組合物可以提高患者依從性，使患者服藥方 便，降低醫(yī)療費(fèi)用，具有較好市場前景。下面結(jié)合附圖
和具體實(shí)施方式
對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，藥理作用的實(shí)驗(yàn)支持詳見 以下具體實(shí)施方式
。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1復(fù)方氨氯地平氯沙坦葉酸片制備
配方苯磺酸氨氯地平5g
氯沙坦50g
葉酸0. 4g
乳糖50g
微晶纖維素50g
淀粉IOg
羧甲基淀粉鈉30g
10%聚維酮乙醇溶液適量
硬脂酸鎂適量
制備方法將5g苯磺酸氨氯地平、50g氯沙坦、0. 4g葉酸、50g乳糖、50g維
素、IOg淀粉粉碎，過120目篩，按照等量遞加法混合均勻，用適量的10%聚維酮乙醇溶液制 成軟材，制粒、干燥、整粒，將含水量為3%左右的顆粒與與適量的硬脂酸鎂混合均勻，按常 規(guī)方法壓制成1000片即得。實(shí)施例2復(fù)方左旋氨氯地平替米沙坦葉酸片制備配方苯磺酸左旋氨氯地平 IOg替米沙坦20g葉酸Ig微晶纖維素20g淀粉80g羧甲基淀粉鈉40聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂適量 制備方法與實(shí)施例1相同，制成每片含有左旋氨氯地平10mg，替米沙坦20mg，葉酸lmg，其質(zhì)量比為10 20 1。
0121]實(shí)施例3復(fù)方氨氯地平厄貝沙坦葉酸片制備0122]配方苯磺酸氨氯地平5g0123]厄貝沙坦150g0124]葉酸5g0125]乳糖50g0126]微晶纖維素50g0127]淀粉IOg0128]羧甲基淀粉鈉30g0129]10%聚維酮乙醇溶液適量0130]硬脂酸鎂適量0131]制備方法同實(shí)施例1，制成每片含苯磺酸氨氯地平5mg、厄貝沙坦150mg、葉酸5mg。0132]實(shí)施例4復(fù)方氨氯地平纈沙坦葉酸片制備0133]配方苯磺酸氨氯地平5g0134]纈沙坦IOOg0135]葉酸O. 8g0136]乳糖50g0137]微晶纖維素50g0138]淀粉IOg0139]羧甲基淀粉鈉30g0140]10%聚維酮乙醇溶液適量0141]硬脂酸鎂適量0142]制備方法同實(shí)施例1，制成每片含氨氯地平5mg、纈沙坦lOOmg、葉酸0. Smgo0143]實(shí)施例5復(fù)方硝苯地平厄貝沙坦葉酸片制備0144]配方硝苯地平30g0145]厄貝沙坦150g0146]葉酸5g0147]乳糖50g0148]微晶纖維素50g0149]淀粉IOg0150]羧甲基淀粉鈉30g0151]10%聚維酮乙醇溶液適量0152]硬脂酸鎂適量0153]制備方法同實(shí)施例1，每片含硝苯地平30mg，厄貝沙坦120mg，葉酸5mg。0154]實(shí)施例6復(fù)方非洛地平纈沙坦葉酸片制備0155]配方非洛地平5g0156]纈沙坦80g0157]葉酸0. 8g0158]乳糖50g
微晶纖維素50g
淀粉lOg
羧甲基淀粉鈉30g
10；聚維酮乙醇溶液適量
更脂酸鎂適量
60備方法同實(shí)施例l。
實(shí)施例7復(fù)方尼群地平替米沙坦葉酸片制備
配方尼群地平20g
替米沙20g
十酸o．4g
乳糖50g[o1070] 微晶纖維素50g
淀粉lOg
羧甲基淀粉鈉30g
10；聚維酮乙醇溶液適量
更脂酸鎂適量
60備方法同實(shí)施例l。每片含尼群地平20mg，替米沙~20mg，葉酸o．4mg實(shí)施例8復(fù)方甲磺酸氨氯地平厄貝沙坦B6片制備
配方甲磺酸氨氯地平5g
厄貝沙150g
維生素]365g[o1079] 直壓型微晶纖維素60g[o1080] 預(yù)膠化淀粉zlOg
聚維酮20
更脂酸鎂適量
60備方法與實(shí)施例l相同，制成每片含有甲磺酸氨氯地平5mg，厄貝沙~150mg，維生素B65mg。
實(shí)施例9復(fù)方氨氯地平B12膠囊制備
配方苯磺酸氨氯地平5g
厄貝沙150g
維生素B121．og[o1088] 微晶纖維素15g
淀粉35g
羧甲基淀粉鈉20g
]’VP水溶液適量
60備方法將5g苯磺酸氨氯地平、150g)~貝沙坦，維生素B12 I．o臥15g維晶纖維素、35g淀粉粉碎、過篩后混合均勻，與適量的聚維酮水溶液混合制成軟材后制粒、干燥、加入約1％的硬脂酸鎂混合均勻，按常規(guī)方法裝膠囊1000粒即得。
實(shí)施例lo復(fù)方硝苯地平厄貝沙坦葉酸緩釋膠囊制備
1)含藥量硝苯地平厄貝沙坦葉酸
30g 150g 0. 8g2)制備空白丸芯稱取微晶纖維素(CP2000)500g置離心包衣造粒機(jī)內(nèi)，以 蒸餾水為粘合劑，按下列參數(shù)開動離心包衣造粒機(jī)主機(jī)轉(zhuǎn)速200r · min-1,鼓風(fēng)流量 400L ·π η-1，噴氣壓力0. 1 0. 3MPa，噴氣流量15 20L · min-1，噴漿流量隨造粒時間而 變化，調(diào)節(jié)噴漿泵轉(zhuǎn)速為50r · min-1，持續(xù)5min，再減小噴漿流量至20r · min-1，直至物料 呈絮狀流動狀態(tài)；然后為供粉階段，控制粉漿比，維持物料呈絮狀流動狀態(tài)，此過程進(jìn)行至 起模長大成目標(biāo)丸核，停止供粉，將噴漿泵轉(zhuǎn)速減少至2r ·π η-1，拋光4min。開啟出料口， 取出成品，室溫晾至近干，再于60°C烘干2h，篩分選取目標(biāo)空白丸核。3)制備含藥丸芯用離心造粒法制備含藥微丸，以500g MCC空白微丸為母核，蒸 餾水為粘合劑，采用粉末層積法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。處方中以MCC(CP2000)為稀釋劑，SDS為表面活 性劑，藥物占混合粉末總量的80%。固定主機(jī)轉(zhuǎn)速200r ·π η-1，噴氣流量 20L ·π η-1，噴 氣壓力0. 1 0. 3MPa，鼓風(fēng)流量400L ·π η-1，噴漿泵轉(zhuǎn)速16r ·π η-1，供粉速度8r ·π η-1。 供粉完畢后使微丸在鍋中拋光4min，取出成品，自然陰干，再于40°C烘干2h，篩分即得。4)含藥丸芯的包衣包衣配方1為含藥丸芯20gNE30D15g滑石粉2gSDS0. 06g水12ml包衣液的配制將滑石粉及SDS加入水中，攪拌10分鐘使均勻，將Eudragit NE30D慢慢倒入上述混懸液中，攪勻。經(jīng)80目過篩。在包衣過程中持續(xù)攪拌。按此包衣液處 方進(jìn)行包衣，包衣工藝條件如下鼓風(fēng)流量通過鼓風(fēng)機(jī)選擇頻率為40Hz，噴氣壓力0. IMpa, 將恒流泵轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為0. 8 1. 2ml · min-1，包衣溫度約為25°C。包衣配方2為含藥丸芯 20gRS30D6g滑石粉0. 8gPEG60000. IgTEC0. 3gSDS0. Olg水IOml包衣液的配制將PEG6000加入水中(適當(dāng)加熱使溶)，然后加入滑石粉及其他添 加劑，攪拌10分鐘，將Eudragit RS30D慢慢倒入上述混懸液中，攪勻。經(jīng)80目過篩。在包 衣過程中持續(xù)攪拌。5)按照處方量的藥物，在膠囊中裝入硝苯地平藥物粉末、厄貝沙坦粉末和葉酸微 丸，即得。實(shí)施例11.氨氯地平、厄貝沙坦和B族維生素對自發(fā)性高血壓大鼠的協(xié)同降壓和靶器官保護(hù)作用自發(fā)性高血壓大鼠購自中國科學(xué)院上海實(shí)驗(yàn)動物中心，8周齡后大鼠血壓升高，13 周齡后顯著升高，測定大鼠血壓1周(第1、6天)，取血壓穩(wěn)定的大鼠用于實(shí)驗(yàn)。高血壓大 鼠分組和給藥劑量見表1。另設(shè)正常對照組(η = 12)。灌胃給藥，每天1次，連續(xù)13周。分 別測定給藥前、給藥后不同時間大鼠血壓(用179型非損傷性小動物血壓測定儀，美國IITC Life Science Inc.生產(chǎn))，末次給藥后分別測定24h尿α 微球蛋白。結(jié)果見表1。表1苯磺酸氨氯地平、厄貝沙坦和B族維生素灌胃給藥連續(xù)13周對自發(fā)性高血壓 大鼠的協(xié)同降壓和靶器官保護(hù)作用(X士 S)實(shí)施例12.尼群地平、纈沙坦和B族維生素對二腎一夾型高血壓大鼠的協(xié)同降壓 和靶器官保護(hù)作用用0. 2mm銀夾狹窄Wistar大鼠左腎動脈，8 10周后大鼠血壓升高超過150mmHg 以上為高血壓動脈模型。高血壓大鼠隨機(jī)分組與給藥見表2，另設(shè)正常對照組(η = 12)。灌 胃給藥，連續(xù)13周。分別測定給藥前和給藥后不同時間血壓(用179型非損傷性小動物血 壓測定儀，美國IITC Life Science Inc.生產(chǎn))。末次給藥后分別測定24h尿α 1微球蛋白。結(jié)果見表2。表2尼群地平、纈沙坦和B族維生素灌胃給藥連續(xù)13周對二腎一夾型高血壓大鼠 的協(xié)同降壓和靶器官保護(hù)作用(X士 S)實(shí)施例13.硝苯地平、氯沙坦和葉酸對自發(fā)性高血壓大鼠的協(xié)同降壓作用自發(fā)性高血壓大鼠購自中國科學(xué)院上海實(shí)驗(yàn)動物中心，8周齡后大鼠血壓升高，10 周齡后顯著升高，測定大鼠血壓1周(第1、6天)，取血壓穩(wěn)定的大鼠用于實(shí)驗(yàn)。高血壓大鼠 分組和給藥劑量見表3。另設(shè)正常對照組(η = 12)。灌胃給藥，每天1次，連續(xù)2周。分別 測定給藥前、末次給藥后大鼠血壓(用179型非損傷性小動物血壓測定儀，美國IITC Life Science Inc.生產(chǎn))。結(jié)果見表3。表3硝苯地平、氯沙坦和葉酸灌胃給藥連續(xù)2周對自發(fā)性高血壓大鼠的降壓作用
(χ 士 S)實(shí)施例14.氨氯地平、厄貝沙坦和葉酸對高血壓大鼠的協(xié)同降壓作用和協(xié)同靶器 官保護(hù)作用1實(shí)驗(yàn)材料1. 1動物Wistar大鼠，雌雄各半，150 180g，雌雄各半，由河南省實(shí)驗(yàn)動物中心供 應(yīng)，合格證為河南省醫(yī)動字第02001號；動物飼料購自南京安立默科技有限公司。1. 2主要試劑尿蛋白試劑盒、肌酐試劑盒、尿素氮試劑盒購自上海榮盛生物技術(shù)有 限公司；NO檢測試劑盒購自南京建成生物技術(shù)研究所；α 1微球蛋白試劑盒，購自北京北方 生物技術(shù)研究所。
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1.3主要儀器179型非損傷性小動物血壓測定儀，美國IITC Life Science Inc.生產(chǎn)。RM6240BD型多導(dǎo)生理信號采集處理系統(tǒng)，成都儀器廠；GC-911型r放免計(jì)數(shù)器，中 國科學(xué)技術(shù)大學(xué)科技實(shí)業(yè)總公司；TU-1901型雙光束紫外分光光度計(jì)，北京普析通用儀器 有限公司。2 方法2. 1腎性高血壓動物模型制備水合氯醛(320mg/kg)腹腔注射麻醉大鼠，沿腹正中 線打開腹腔，分離左腎動脈，0. 2mm銀夾狹窄Wistar大鼠左腎動脈，術(shù)后8 10周，取收縮 壓> HOmmHg者大鼠為高血壓大鼠。2. 2分組及給藥取腎性高血壓大鼠均分8組，每組14只。設(shè)高血壓組，氨氯地 平(0. 5mg/kg)組、厄貝沙坦(15mg/kg)組、氨氯地平+厄貝沙坦(0. 5+15mg/kg)組、氨氯 地平+葉酸(0. 5+0. 04mg/kg)組、氨氯地平+葉酸(0. 5+0. 08mg/kg)組、厄貝沙坦+葉酸 (15+0. 04mg/kg)組、厄貝沙坦 + 葉酸(15+0. 08mg/kg)組、葉酸(0. 08mg/kg)組，另取 14 只 正常大鼠作為正常對照組。每日灌胃給藥一次，容量lml/100g，正常對照組、高血壓組給予 等容量蒸餾水。每周稱重一次，根據(jù)體重調(diào)整藥量，連續(xù)給藥6個月(共26周)。2. 3檢測指標(biāo)2.3. 1血壓值采用尾套法，分別測定給藥前、給藥第1、5、9、13、18、22、26周大鼠血
壓，每次測定3次，取平均值。2. 3. 2內(nèi)皮系統(tǒng)功能26周末，取血按試劑盒說明書，測定血漿一氧化氮(NO)、內(nèi)皮 素(ET)水平。2. 3. 3腎功能26周末，收集尿液，測24h尿肌酐(Scr)、尿蛋白、24h尿α 1微球蛋 白；取血，測定血肌酐、血尿素氮(BUN)，血清計(jì)算肌酐清除率(Ccr)。2. 3. 4血流動力學(xué)指標(biāo)末次給藥前，20%烏拉坦(lg/kg ip)麻醉，仰位固定，分離 右側(cè)頸總動脈，插入一充滿肝素生理鹽水導(dǎo)管至左心室，通過壓力換能器，連接RM6240BD 型多導(dǎo)生理信號采集處理系統(tǒng)，穩(wěn)定lOmin，ig給藥，分別記錄末次給藥前、藥后3小時左室 峰壓平均值(LVSP)、左室最大變化速率(士 dp/dtmax)、左室舒張期末壓(LVEDP)。2. 3. 5病理檢查取心、腎、脾、腦等臟器，10%福爾馬林固定，石蠟包埋，切片，HE染 色，光鏡檢查。2. 3. 6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析分別計(jì)算各組均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差(I士s)，給藥組與對照組進(jìn)行t檢驗(yàn)。3.結(jié)果3. 1氨氯地平、厄貝沙坦和葉酸對腎性高血壓大鼠血壓的影響試驗(yàn)表明葉酸單用 有輕度降壓作用，氨氯地平灌胃能顯著降低腎性高血壓大鼠血壓，厄貝沙坦能腎性高血壓 大鼠血壓。葉酸與氨氯地平長期合用，對腎性高血壓大鼠的降壓作用進(jìn)一步增強(qiáng)。葉酸與 厄貝沙坦合用，對腎性高血壓大鼠的降壓作用進(jìn)一步增強(qiáng)。厄貝沙坦與氨氯地平合用，對腎 性高血壓大鼠的降壓作用進(jìn)一步增強(qiáng)。氨氯地平、厄貝沙坦和葉酸合用，對腎性高血壓大鼠 的降壓作用最強(qiáng)。3. 2氨氯地平、厄貝沙坦和葉酸對腎性高血壓大鼠血漿NO、ET水平的影響與正常 組大鼠比較，高血壓組大鼠血漿NO水平顯著降低，ET水平顯著升高。與高血壓組比較，葉酸組、氨氯地平組、厄貝沙坦組大鼠血漿NO升高、ET降低。表明腎性高血壓大鼠出現(xiàn)顯著 的內(nèi)皮細(xì)胞功能降低，氨氯地平、厄貝沙坦和葉酸合用對內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用顯著增強(qiáng)。見 表5。3. 3氨氯地平、厄貝沙坦和葉酸對腎性高血壓大鼠腎功能的影響與正常組大鼠比 較，高血壓組大鼠尿24h Ci1-微球蛋白、尿蛋白顯著升高，Ccr明顯降低。表明腎性高血壓 大鼠出現(xiàn)早期腎功能損害，氨氯地平、厄貝沙坦和葉酸合用對腎性高血壓大鼠的腎功能保 護(hù)作用顯著增強(qiáng)。見表6 8。表6氨氯地平、厄貝沙坦和葉酸連續(xù)給藥26周對腎性高血壓大鼠尿α r微球蛋 白的影響(X士SD)表7氨氯地平、厄貝沙坦和葉酸連續(xù)給藥26周對腎性高血壓大鼠尿白蛋白的影響 (X 士 SD)3. 4氨氯地平、厄貝沙坦和葉酸對腎性高血壓大鼠血流動力學(xué)的影響與正常組大 鼠比較，高血壓組大鼠LVSP、LVEDP顯著升高。表明腎性高血壓大鼠心臟前負(fù)荷、后負(fù)荷增 加，心臟收縮、舒張功能障礙，氨氯地平、厄貝沙坦和葉酸合用對腎性高血壓大鼠的心功能 保護(hù)作用顯著增強(qiáng)。見表9。3. 5組織病理學(xué)檢查正常組大鼠心、腎、腦、脾均未見明顯改變。高血壓組大鼠心肌 細(xì)胞肥大，變粗，變長，核大而深染，部分心肌細(xì)胞有細(xì)胞水腫(表現(xiàn)為濁腫或水樣變性)， 少數(shù)動物冠狀動脈硬化；受夾的腎臟大部分腎小球纖維化，玻璃樣變或毛細(xì)血管球呈分葉 狀，球囊壁層上皮增生，相應(yīng)腎小管萎縮，甚至消失；部分腎小球代償性肥大，腎小管擴(kuò)張； 細(xì)動脈及小動脈硬化，間質(zhì)纖維組織增生，淋巴細(xì)胞浸潤；另一側(cè)腎病變不明顯，腎小球略 肥大；脾臟中央動脈玻璃樣變；部分動物的腦小動脈硬化，少數(shù)見有微血管增生。給藥組大 鼠上述病變均有不同程度減輕。見表10 11。結(jié)果顯示單用葉酸對腎性高血壓大鼠的靶 器官損害有輕度保護(hù)作用。氨氯地平、厄貝沙坦和葉酸合用對腎性高血壓大鼠的靶器官保 護(hù)作用進(jìn)一步增強(qiáng)。
1權(quán)利要求
一種藥物組合物，包括(1)藥用劑量的鈣通道阻滯劑；(2)藥用劑量的血管緊張素II受體拮抗劑；(3)藥用劑量的B族維生素中的一種或幾種；(4)藥劑學(xué)上可接受的載體；其中，所述鈣通道阻滯劑選自氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、地爾硫卓或維拉帕米；所述血管緊張素II受體拮抗劑選自地沙坦、替米沙坦、氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、依普沙坦、他索沙坦或奧美沙坦；所述B族維生素選自維生素B6、維生素B12、葉酸和甲酰四氫葉酸鈣中的一種或幾種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥用劑量的鈣通道阻滯劑選 自1 20mg氨氯地平、2. 5 20mg伊拉地平、30 240mg尼卡地平、5 60mg尼索地平、 20 60mg尼群地平、2 8mg拉西地平、30 240mg地爾硫卓、40 480mg維拉帕米、20 120mg硝苯地平和2. 5 40mg非洛地平中的一種；所述藥用劑量的血管緊張素II受體拮抗 劑選自4-64mg坎地沙坦、20-160mg替米沙坦、25-200mg氯沙坦、40-320mg纈沙坦、75-600mg 厄貝沙坦、200-800mg依普沙坦、10-300mg他索沙坦和20_80mg奧美沙坦；所述藥用劑量的 B族維生素選自0. 2 IOmg葉酸、0. 2 IOmg甲酰四氫葉酸鈣、0. 5 50mg維生素B6和 0. 1 2mg維生素B12中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述藥用劑量的鈣通道阻滯劑選 自1 IOmg氨氯地平、2. 5 20mg非洛地平、2. 5 IOmg伊拉地平、60 120mg尼卡地平、 20 60mg硝苯地平、10 60mg尼索地平、20 60mg尼群地平、4 6mg拉西地平、90 420mg地爾硫卓和80 360mg維拉帕米；所述藥用劑量的血管緊張素II受體拮抗劑選自 8-32mg坎地沙坦、20-80mg替米沙坦、50_100mg氯沙坦、80_160mg纈沙坦、150_300mg厄貝沙 坦、400-800mg依普沙坦、25-300mg他索沙坦和20_40mg奧美沙坦。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥用劑量的鈣通道阻滯劑為 氨氯地平，含量為5 IOmg ；所述藥用劑量的血管緊張素II受體拮抗劑為厄貝沙坦，含量 為150-300mg，所述藥用劑量的B族維生素為葉酸或甲酰四氫葉酸鈣，含量為0.4 1.6mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的制藥 劑型為口服制劑，包括片劑、膠囊或顆粒劑。
6.權(quán)利要求1 5中任一所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療及延緩高血壓、高血 壓引起的靶器官損害及高血壓相關(guān)疾病的藥物中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于所述高血壓引起的靶器官損害，包括左 室肥厚、心絞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小動脈性腎硬化癥、惡性小動脈性腎硬化癥、 腎功能衰竭、視網(wǎng)膜動脈硬化、高血壓眼底病變、腦卒中；所述高血壓密切相關(guān)的疾病，包括 動脈粥樣硬化、高血脂、肥胖、冠心病、主動脈夾層和高血糖、糖耐量異常、代謝綜合征、糖尿 病。
8.權(quán)利要求1 5中任一所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療及延緩高血壓合并 高血脂的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1 5中任一所述的藥物組合物在制備具有協(xié)同降血壓、或/和協(xié)同改變 血管的順應(yīng)性，或/和協(xié)同延緩靶器官損害作用的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包括(1)藥用劑量的鈣通道阻滯劑；(2)藥用劑量的血管緊張素II受體拮抗劑；(3)藥用劑量的B族維生素中的一種或幾種；(4)藥劑學(xué)上可接受的載體；其中，所述鈣通道阻滯劑選自氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、地爾硫卓或維拉帕米；所述血管緊張素II受體拮抗劑選自地沙坦、替米沙坦、氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、依普沙坦、他索沙坦或奧美沙坦；所述B族維生素選自維生素B6、維生素B12、葉酸和甲酰四氫葉酸鈣中的一種或幾種。本發(fā)明的有益效果是該藥物組合物可以提高降壓藥的療效，增強(qiáng)降壓藥的靶器官保護(hù)作用，減少心絞痛、心肌梗死等并發(fā)癥的發(fā)生率。
文檔編號A61P9/04GK101890165SQ20091008544
公開日2010年11月24日 申請日期2009年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月22日
發(fā)明者于多, 徐希平, 陳光亮 申請人:北京奧薩醫(yī)藥研究中心有限公司;深圳奧薩醫(yī)藥有限公司