專利名稱：一種以s-酮洛芬和奧美拉唑為活性成分的腸溶緩釋制劑及其制備方法、用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有S-酮洛芬和奧美拉唑的復(fù)方腸溶緩釋制劑及制備方法，屬 于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
酮洛芬(Ketoprofen)是2_芳基丙酸類非留體解熱鎮(zhèn)痛和抗炎藥物，臨床主要用 于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等以及急性扭傷或軟組 織挫傷等疼痛癥狀的治療。酮洛芬分子中具有一個手性碳原子，長期以來，該藥物一般都以 外消旋體的形式供臨床使用。經(jīng)光學(xué)異構(gòu)體分離發(fā)現(xiàn)，酮洛芬的左旋體幾乎無活性，主要是 右旋體發(fā)揮抗炎抗風(fēng)濕和鎮(zhèn)痛治療作用，酮洛芬右旋體的抗炎作用約為酮洛芬的2倍奧美拉唑(proton pump inhibitor，PPIs)為苯并咪唑類衍生物，作用于H+/ K+-ATP酶，能抑制基礎(chǔ)胃酸的分泌及組胺、進(jìn)食等多種刺激引起的胃酸分泌，具有起效 快，作用強(qiáng)和持續(xù)時間長的特點(diǎn)，是治療酸相關(guān)性疾病的首選藥物，在根除幽門螺桿菌 (Helicobacter pylori, HP)感染聯(lián)合治療中發(fā)揮重要作用。右旋酮洛芬(S-酮洛芬)與奧美拉唑聯(lián)合應(yīng)用，能更好地發(fā)揮其對胃腸道潰瘍的 治療作用。如果將兩種藥物制成復(fù)方制劑來應(yīng)用，將會更有利于臨床選擇與應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所描述的技術(shù)涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體是指以S-酮洛芬、奧美拉唑為活性成分 的腸溶緩釋制劑及其制備方法。該制劑經(jīng)過科學(xué)設(shè)計，能更好地發(fā)揮其對胃腸道潰瘍的治 療作用，明顯減少病人服用次數(shù)，方便使用。本發(fā)明為一種含有活性成分S-酮洛芬和奧美拉唑的腸溶緩釋制劑，其特征在于， 其中活性成分S-酮洛芬，包括其原型及各種藥用鹽，如氨丁三醇鹽、葡辛胺鹽、賴氨酸鹽、 精氨酸鹽等。所述腸溶緩釋制劑，單位劑量中含活性成分S-酮洛芬的量為5 100mg，優(yōu)選為 10 50mg，含奧美拉唑的量為20 40mg。所述的S-酮洛芬為緩釋微丸或顆粒，奧美拉唑為腸溶微丸。其最終劑型可以是片 劑、顆粒劑、膠囊。本專利所述制劑工藝為S-酮洛芬與適當(dāng)緩釋材料制備成顆?；蛐⊥?，奧美拉唑 為經(jīng)過特殊工藝包裹在固定丸芯材料上，然后依次包裹適當(dāng)隔離層、腸溶衣，二者以適當(dāng)比 例混合，加入助流劑壓片或裝膠囊。所述制劑中，用于制備S-酮洛芬的緩釋微丸的主要材料包括但不限于各種規(guī)格 的羥丙甲基纖維，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山崳酸甘 油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多 糖，各種型號聚甲基丙烯酸樹脂等緩釋材料中的一種或幾種。
所述制劑中，用于制備奧美拉唑小丸的丸芯材料包括但不限于蔗糖，乳糖，糖粉， 淀粉，微晶纖維素，無水非膠態(tài)二氧化硅。用于制備奧美拉唑小丸的隔離層材料包括但不限 于羥丙甲基纖維素及其水分散體。用于制備奧美拉唑小丸的腸溶衣材料主要包括乙基纖維 素及其水分散體、丙烯酸樹脂類(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)中的一種或幾種。所述制劑可用于由于胃酸過多所引起的胃及十二指腸潰瘍所導(dǎo)致的疼痛的治療。 通過以下藥理實驗來進(jìn)一步說明本發(fā)明藥物組合方式的可行性取禁食40h的大鼠30只，隨機(jī)分3組。乙醚麻醉下行幽門結(jié)扎術(shù)，術(shù)時經(jīng)十二指 腸分別給予不同劑量的S-酮洛芬奧美拉唑、奧美拉唑和5%阿拉伯膠(對照)，術(shù)后24h處 死動物。1、潰瘍指數(shù)測定處死動物后取出胃，注入3 %的甲醛溶液IOml，置于3 %的甲醛溶液中固定后，剪 開胃，測量前胃部潰瘍面積。計算方法如下潰瘍面積1 12mm2潰瘍指數(shù)為1 ;13 25mm2 為 2 ;26 37mm2 為 3 ；38-50mm2 為 4 ;> 50mm2 為 5。結(jié)果大鼠給予奧美拉唑及S-酮洛芬奧美拉唑后，與對照組相比較，潰瘍明顯減 輕(P <0.05)。對幽門結(jié)扎引起的潰瘍模型有明顯的保護(hù)作用。與奧美拉唑組相比，S-酮 洛芬奧美拉唑組的作用略為顯著，但并沒有顯著性差異(P >0.05)。見表1。表1各組對大鼠幽門結(jié)扎潰瘍模型的影響(η = 10) 2、痛閾測定采用熱測痛儀測痛閾(抬腿時間的均值)。先測大鼠正常(造模前)痛閾，后測潰 瘍形成后的痛閾從給藥后4h開始，每5h測一次至24h止。結(jié)果給藥前各組痛閾均無明顯差異。在給藥后4h動物痛閾均有下降，對照組下 降明顯，與各治療組差異顯著(P < 0. 05)。各治療組能有效地控制痛閾的降低，其中以S-酮 洛芬奧美拉唑組作業(yè)最為顯著穩(wěn)定，與奧美拉唑組比較，有顯著性差異(P <0.05)。見表 2。表2各組對潰瘍大鼠痛閾的改變(X士 SD)
具體實施例方式通過以下實例來對本發(fā)明的復(fù)方腸溶緩釋制劑及其制備方法做進(jìn)一步具體說明， 但并不僅限于以下實例。實施例1復(fù)方S-酮洛芬奧美拉唑腸溶緩釋膠囊處方




尤特奇L30D-55
60g

ι 膠囊填充助流劑 I原輔料用量膠態(tài)二氧化硅4g制備工藝1.取奧美拉唑、淀粉、蔗糖分別過80目篩，采用等量遞加法充分混合均勻，備用。 將空白蔗糖_淀粉丸芯加入到包衣鍋中，噴入粘合劑，并撒入上述藥粉，吹干粘合劑的水 份，即采用層積法將奧美拉唑包覆在空白丸芯表面制備含藥丸芯。2.取隔離層各個組份，按處方配制成包衣液，通過流化包衣技術(shù)，將其包覆在含藥 丸芯表面，包衣增重2%。 3.取腸溶包衣層各個組份，按處方配制成混懸溶液，通過流化包衣技術(shù)，將其進(jìn)一 步包覆在隔離層表面，包衣增重30%。形成載藥奧美拉唑腸溶微丸，直徑約為0. 9mm。4.取S-酮洛芬緩釋顆粒各固體組份粉碎，過80篩，采用等量遞增法混合均勻，以 聚丙烯酸脂30%水分散體做粘合劑，制軟材，18目制粒，50°C干燥。24目篩整粒。得S-酮 洛芬緩釋顆粒。5.取上述載藥奧美拉唑腸溶微丸，S-酮洛芬緩釋顆粒，加入膠態(tài)二氧化硅，裝 膠囊即得。實施例2復(fù)方S-酮洛芬奧美拉唑腸溶緩釋膠囊處方奧美拉唑微丸組份
6 1.取奧美拉唑、淀粉、蔗糖分別過80目篩，采用等量遞加法充分混合均勻，備用。 將空白蔗糖_淀粉丸芯加入到包衣鍋中，噴入粘合劑，并撒入上述藥粉，吹干粘合劑的水 份，即采用層積法將奧美拉唑包覆在空白丸芯表面制備含藥丸芯。2.取隔離層各個組份，按處方配制成包衣液，通過流化包衣技術(shù)，將其包覆在含藥 丸芯表面，包衣增重2%。3.取腸溶包衣層各個組份，按處方配制成混懸溶液，通過流化包衣技術(shù)，將其進(jìn)一 步包覆在隔離層表面，包衣增重30%。形成載藥奧美拉唑腸溶微丸，直徑約為0. 9mm。4.取S-酮洛芬緩釋顆粒各固體組份粉碎，過80篩，采用等量遞增法混合均勻，以 聚丙烯酸脂30%水分散體做粘合劑，制軟材，18目制粒，50°C干燥。24目篩整粒。得S-酮
洛芬緩釋顆粒。
5.取上述載藥奧美拉唑腸溶微丸，S-酮洛芬緩釋顆粒，加入膠態(tài)二氧化硅:膠囊即得。
實施例3復(fù)方S-酮洛芬奧美拉唑腸i容緩釋膠囊
處方
枸櫞酸三乙酯Ig純化水q. s. 100 mL
奧美拉唑微丸腸溶包衣層組份
原輔料用量尤特奇L30D-5560g滑石粉30g
吐溫806g二甲硅油乳0. 2g (以二甲硅油計)純化水q. s. 2000 mL
8
制備工藝1.取奧美拉唑、淀粉、蔗糖分別過80目篩，采用等量遞加法充分混合均勻，備用。 將空白蔗糖_淀粉丸芯加入到包衣鍋中，噴入粘合劑，并撒入上述藥粉，吹干粘合劑的水 份，即采用層積法將奧美拉唑包覆在空白丸芯表面制備含藥丸芯。2.取隔離層各個組份，按處方配制成包衣液，通過流化包衣技術(shù)，將其包覆在含藥 丸芯表面，包衣增重2%。3.取腸溶包衣層各個組份，按處方配制成混懸溶液，通過流化包衣技術(shù)，將其進(jìn)一 步包覆在隔離層表面，包衣增重30%。形成載藥奧美拉唑腸溶微丸，直徑約為0. 9mm。4.取S-酮洛芬緩釋顆粒各固體組份粉碎，過80篩，采用等量遞增法混合均勻，以 聚丙烯酸脂30%水分散體做粘合劑，制軟材，18目制粒，50°C干燥。24目篩整粒。得S-酮 洛芬緩釋顆粒。5.取上述載藥奧美拉唑腸溶微丸，S-酮洛芬緩釋顆粒，加入膠態(tài)二氧化硅，裝 膠囊即得。
權(quán)利要求
一種含有活性成分S 酮洛芬和奧美拉唑的腸溶緩釋制劑，其特征在于，其中活性成分S 酮洛芬，包括其原型及各種藥用鹽，如氨丁三醇鹽、葡辛胺鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽等。
2.權(quán)利要求1的腸溶緩釋制劑，單位劑量中含活性成分S-酮洛芬的量為5 lOOmg。 優(yōu)選為10 50mg。奧美拉唑的量為20 40mg。
3.權(quán)利要求1的腸溶緩釋制劑，其特征在于，所述的S-酮洛芬為緩釋微丸或顆粒，奧美 拉唑為腸溶微丸。
4.權(quán)利要求1 3所述的任一腸溶緩釋制劑，其特征在于，可以是片劑、顆粒劑、膠囊。
5.權(quán)利要求1 4所述的任一腸溶緩釋制劑，其特征在于，S-酮洛芬與適當(dāng)緩釋材料 制備成顆?；蛐⊥?，奧美拉唑為經(jīng)過特殊工藝包裹在固定丸芯材料上，然后依次包裹適當(dāng) 隔離層、腸溶衣，二者以適當(dāng)比例混合，加入助流劑壓片或裝膠囊。
6.權(quán)利要求5所述的腸溶緩釋制劑，其特征在于，用于制備S-酮洛芬的緩釋微丸的 主要材料包括但不限于各種規(guī)格的羥丙甲基纖維，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖 維素、十六醇、十八醇、山崳酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素 鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖，各種型號聚甲基丙烯酸樹脂等緩釋材料中的一種或幾種。
7.權(quán)利要求5所述的腸溶緩釋制劑，其特征在于，用于制備奧美拉唑小丸的丸芯材料 包括但不限于蔗糖，乳糖，糖粉，淀粉，微晶纖維素，無水非膠態(tài)二氧化硅。
8.權(quán)利要求5所述的腸溶緩釋制劑，其特征在于，用于制備奧美拉唑小丸的隔離層材 料包括但不限于羥丙甲基纖維素及其水分散體。
9.權(quán)利要求5所述的腸溶緩釋制劑，其特征在于，用于制備奧美拉唑小丸的腸溶衣材 料主要包括乙基纖維素及其水分散體、丙烯酸樹脂類(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、 NE30D)中的一種或幾種。
10.權(quán)利要求2 9所述的腸溶緩釋制劑，可用于由于胃酸過多所引起的胃及十二指腸 潰瘍所導(dǎo)致的疼痛的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以S-酮洛芬和奧美拉唑為活性成分的腸溶緩釋制劑及其制備方法、用途。奧美拉唑為腸溶小丸，S-酮洛芬通過緩釋骨架釋放藥物。本發(fā)明公開了該腸溶緩釋制劑的制備方法、用途。
文檔編號A61K9/52GK101919850SQ20091008646
公開日2010年12月22日 申請日期2009年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月15日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請人:北京潤德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司