專利名稱：基于微針陣列柔性芯片的經(jīng)皮給藥貼片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)療和美容器械技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及 一 種微針陣列 柔性芯片和基于此種芯片的經(jīng)皮給藥貼片及制備方法。
背景技術(shù)：
人體的皮膚有三層組織角質(zhì)層、活性表皮層和真皮層。最外層 的角質(zhì)層厚度約為30-50微米，由致密的角質(zhì)細(xì)胞組成，其對絕大多 數(shù)藥物的滲透率很低，是這些藥物經(jīng)皮輸送的主要障礙；角質(zhì)層以下 是表皮層，厚度約為50-100微米，含有活性細(xì)胞和很少量的神經(jīng)組織， 但是沒有血管；表皮層以下是真皮層，其為皮膚的主要組成部分，含 有大量的活細(xì)胞、神經(jīng)組織和血管組織。傳統(tǒng)皮下注射法使用的針頭 外徑一般為0.4-3.4毫米，注射時必須將針頭穿透皮膚深入到肌肉中， 無疑將會觸及血管并損傷大量神經(jīng)組織，因此除了會出血外，患者往 往會感受到較為劇烈的疼痛。
經(jīng)皮給藥系統(tǒng)又稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)，是指藥物以 一定的速率通過皮 膚經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)而產(chǎn)生藥效的一類制劑。與傳統(tǒng)的給藥 方式相比，經(jīng)皮給藥有許多優(yōu)點可產(chǎn)生持久、恒定和可控的血藥濃 度，使因為體內(nèi)新陳代謝迅速而半衰期很短的藥物活性明顯提高，避 免了肝臟的首過效應(yīng)與胃腸道因素的干擾，將毒副作用降到最??；具 有無痛、無創(chuàng)或微創(chuàng)性，患者可自己用藥，也可隨時中斷給藥，使用 方便。雖然經(jīng)皮給藥非常誘人，但是當(dāng)前進(jìn)入世界經(jīng)皮給藥巿場的藥 物只有二十種左右，這主要是因為皮膚角質(zhì)層的阻擋作用導(dǎo)致絕大多 數(shù)藥物的經(jīng)皮滲透速度太低，不能滿足治療的需要。現(xiàn)在能夠經(jīng)皮給 藥的藥物受到許多限制，例如分子量小于500D、高脂溶性、熔點小 于15(TC、治療劑量小于20亳克/日等，高分子以及極性藥物難以實現(xiàn)被動經(jīng)皮給藥。
為了增加皮膚的滲透性，人們釆用了化學(xué)促滲劑、離子電滲法和 電致孔法等多種方法。這些方法對所傳輸?shù)乃幬锒即嬖诓煌潭鹊木?br> 限性，有些可能還會引起較大的毒副作用。1998年，美國Prausnitz-教 授課題組首次將微機電系統(tǒng)(MEMS)技術(shù)制備的微型實心硅針陣列 用于經(jīng)皮給藥領(lǐng)域，發(fā)現(xiàn)其可以將生物高分子模型藥物鉤黃綠素的經(jīng) 皮滲透性提高4個數(shù)量級，從此在國際上掀起了微針經(jīng)皮給藥研究的 浪潮。采用MEMS技術(shù)可以低成本、大批量制造出短小而鋒利的微針 陣列，通過按壓施針的方式能夠瞬間在皮膚角質(zhì)層和表皮層產(chǎn)生大量 微米量級大小的孔道來明顯提高藥物的滲透性，理論上應(yīng)該適用于包 括生物大分子藥物在內(nèi)的任何藥物而不受分子量大小、藥物極性、熔 點等的限制。由于微針給藥部位在體表并沒有觸及神經(jīng)組織和血管， 因此不會產(chǎn)生疼痛和出血現(xiàn)象；采用微針給藥不需要專業(yè)人員進(jìn)行操 作，使用靈活方便，可隨時中斷給藥，所以更容易被患者所接受。
與經(jīng)皮給藥同理，由于角質(zhì)層的阻擋作用，釆用一般傳統(tǒng)的方法 使用美容護(hù)膚品，其中的絕大部分活性養(yǎng)分難以進(jìn)入活性表皮層和真 皮層，所以美容效果并不顯著。如果將表面涂敷有美容護(hù)膚品的微針 陣列刺入皮膚，或微針陣列刺入皮膚后移開再涂敷美容護(hù)膚品，均會 明顯提高活性養(yǎng)分穿越角質(zhì)層進(jìn)入表皮層及真皮層細(xì)胞的滲透能力， 從而顯著提高美容養(yǎng)顏效果。
微針有實心針和空心針兩種類型。在使用過程中，對于實心微針 通常采用如下兩種給藥方式1)先將微針陣列刺入皮膚形成孔洞， 再將含藥貼劑敷在治療部位上；2)在微針陣列表面涂覆藥物后，刺 入皮膚持續(xù)釋藥。對于空心微針通常是釆用微注射的形式輸送藥物， 適用于液態(tài)和治療劑量要求更大的藥物。要求微針結(jié)構(gòu)堅固，使用過 程中不易斷裂、刺入力小、無痛、微創(chuàng)。
制造微針的材料有聚合物、單晶硅和金屬等?，F(xiàn)有聚合物微針存
8在的一個突出問題是材料強度不夠，不易刺穿皮膚的角質(zhì)層。單晶硅 材質(zhì)堅硬、易脆斷，雖然有文獻(xiàn)報道其具有較好的生物兼容性，但現(xiàn) 在還不屬于常規(guī)的醫(yī)用材料，是否能夠適用于生物醫(yī)藥方面還有待進(jìn) 一步考證。金屬用于制造針灸針或注射針頭已有千百年歷史，其使用 的安全性毋庸置疑。目前，國內(nèi)外已經(jīng)報道了一些實心金屬微針陣列 芯片結(jié)構(gòu)及其制造方法，這些技術(shù)都是在一塊金屬上形成各種形狀的 微針陣列和垂直于其的基板，制備方法包括以下幾種l)釆用化學(xué) 腐蝕或激光切割等方式切割金屬板并在其上形成各種平面微針圖形，
然后利用沖壓等方法將這些平面微針翹起并最終與該金屬板垂直；2) 對金屬板表面進(jìn)行選擇性的電解或電化學(xué)腐蝕以形成凸起的微針。但 是，釆用金屬基板的微針陣列芯片不易貼合皮膚的形狀，使用感覺不 夠舒適、方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供一種能夠克服現(xiàn)有技術(shù)中不足之處的 微針陣列柔性芯片。
為達(dá)到上述目的，提供一種微針陣列柔性芯片結(jié)構(gòu)，包括柔性襯 底，以及兩個或兩個以上、按一定間距排列于所述柔性襯底上的微針， 所述微針包括針桿和位于針桿頂端的針尖，所述微針通過針桿的下部 固定在所述柔性襯底上。
優(yōu)選地，微針的針桿為圓柱體或圓錐體。
優(yōu)選地，所述微針的針尖為圓錐形、棱錐形或楔形。
優(yōu)選地，所述針尖具有與柔性襯底平行或傾斜一定角度的上表 面，所述上表面為橢圓形平面。
優(yōu)選地，所述橢圓形平面上具有若干凹坑。
優(yōu)選地，所述針尖的橢圓形平面至少被切去一段圓弧面使其存在 更多的棱角。
優(yōu)選地，所述柔性襯底包括疊加在一起的上層襯底和下層襯底，所述微針的下部沿一定角度穿透所述上層襯底。
優(yōu)選地，所述上層襯底和下層襯底之間設(shè)置有若干針座，所述微 針的下部通過針座固定在所述柔性襯底上，所述每個針座固定一個或 一個以上微針。
優(yōu)選地，所述微針的下部與所述柔性襯底所呈的角度為15°-90°。 優(yōu)選地，所述微針的上部與所述柔性襯底所呈的角度為
15。曙歸。。
優(yōu)選地，所述微針釆用的材料是金屬或合金，可以是鈦、銅、鋁、 鐵、鎳、鎢、不銹鋼、鈦合金、鋁合金、鎳合金、銅合金或其他金屬 或合金中的任意一種。
優(yōu)選地，所述微針的表面光滑或者具有溝槽或凹坑。
優(yōu)選地，微針表面覆蓋有一層或若干層介質(zhì)材料薄膜或金、鈦、 鎳、鉑薄膜或其他金屬或合金薄膜。
優(yōu)選地，所述微針的針尖曲率半徑或等效曲率半徑為 lnm-800[im,針桿外徑為5jim-800jim,高度為10nm-9000nm。
優(yōu)選地，所述柔性襯底由純棉纖維或彈性纖維的織布或無紡布、 橡膠、乳膠、硅橡膠、塑料、聚合物中的一種或幾種分層組合而成， 各層之間通過熔合、鍵合、粘結(jié)劑、防滲劑或固定結(jié)構(gòu)連接。
優(yōu)選地，所述上層襯底和下層襯底的厚度均為lpm-8000^im。
優(yōu)選地，所述針座釆用的材料是金屬或合金、樹脂、塑料、橡膠、 乳膠、硅橡膠或聚合物中的一種或幾種的結(jié)合。
優(yōu)選地，所述針座厚度為0.1pm-500(Him。
本發(fā)明的另 一個目的是提供一種微針陣列柔性芯片的制備方法。
為達(dá)到上述目的，提供一種依照本發(fā)明實施方式的微針陣列柔性 芯片，所述方法包括步驟
Sl，將若干金屬針或金屬棒按照一定間距垂直或呈一定角度穿透 上層柔性襯底；S2，將所述金屬針或金屬棒切斷至預(yù)定長度形成微針陣列柔性芯 片雛形；
S3，將下層柔性襯底與上層柔性襯底固定為一體。
優(yōu)選地，在步驟S2之后，所述方法還包括步驟 S2-l，利用圖形轉(zhuǎn)移或絲網(wǎng)印刷技術(shù)在上層襯底的下側(cè)制備針座 陣列。
優(yōu)選地，在所述步驟S2中，切斷金屬針或金屬棒后，將斷口表 面沿與襯底平行或傾斜的方向制作具有橢圓形平面的針尖。 優(yōu)選地，在所述步驟S2后還包括步驟
S2-2，在固定有金屬針或金屬棒的柔性襯底一側(cè)制備掩蔽膜，利 用圖形轉(zhuǎn)移或絲網(wǎng)印刷技術(shù)在金屬棒的一端形成設(shè)計的掩蔽膜圖案；
S2-3,化學(xué)或電化學(xué)腐蝕、拋光未被掩蔽膜保護(hù)的金屬棒，制備 出針頭具有多個棱角和凹坑的金屬微針后，去除掩蔽膜。
本發(fā)明還提供一種經(jīng)皮給藥貼片，所述經(jīng)皮給藥貼片包括微針陣 列柔性芯片，以及覆蓋于所述微針陣列柔性芯片之上的經(jīng)皮貼劑，所 述經(jīng)皮貼劑含有一種或多種藥物或美容護(hù)膚品。
優(yōu)選地，所述經(jīng)皮貼劑還包括橡膠基質(zhì)、壓敏膠基質(zhì)、水凝膠基 質(zhì)或其他膠基質(zhì)中的一種或幾種。
優(yōu)選地，在所述經(jīng)皮給藥貼片邊緣的微針陣列柔性芯片的柔性襯 底上表面凸出有不高于微針高度的柔性或彈性防滲墊圈。
優(yōu)選地，所述防滲墊圈的制作材料為純棉纖維或彈性纖維的織布 或無紡布、橡膠、硅橡膠、乳膠、溶膠、凝膠、塑料、聚合物中的一 種或幾種。
優(yōu)選地，在所述經(jīng)皮給藥貼片的微針一側(cè)表面覆蓋有防粘層以保 護(hù)微針和貼劑。
優(yōu)選地，在所述經(jīng)皮給藥貼片上分布有通孔區(qū)和/或無針區(qū)，所 述通孔區(qū)和無針區(qū)分別為圓形或橢圓形或多邊形或其他形狀。
ii優(yōu)選地，在通孔區(qū)或無針區(qū)的邊緣貼片上設(shè)置有柔性或彈性防滲 墊圈，其材料為純棉纖維或彈性纖維的織布或無紡布、橡膠或硅橡膠、 乳膠、溶膠、凝膠、塑料、聚合物中的任意一種或幾種。
本發(fā)明還提供一種經(jīng)皮給藥貼片的制備方法，包括步驟
Sl，在依照如權(quán)利要求19所述的微針陣列柔性芯片的制備方法
所制備的微針陣列柔性芯片上覆蓋經(jīng)皮貼劑；
S2,在微針陣列柔性芯片的微針一側(cè)覆蓋有可剝離的防粘層。 優(yōu)選地，在步驟S1中，通過浸沾、涂覆、物理性或化學(xué)性淀積
的方法在微針陣列柔性芯片上覆蓋經(jīng)皮貼劑。
優(yōu)選地，在所述步驟S1之前，所述制備方法還包括步驟
SA,在微針陣列柔性芯片的柔性襯底邊緣制備出凸出的柔性或
彈性防滲墊圈。
優(yōu)選地，所述經(jīng)皮貼劑含有一種或多種藥物或美容護(hù)膚品。 優(yōu)選地，所述經(jīng)皮貼劑還包括橡膠基質(zhì)、壓敏膠基質(zhì)、水凝膠基
質(zhì)或其他膠基質(zhì)中的一種或幾種。
優(yōu)選地，所述防滲墊圏的制作材料為純棉纖維或彈性纖維的織布
或無紡布、橡膠、硅橡膠、乳膠、溶膠、凝膠、塑料、聚合物中的一
種或幾種。
本發(fā)明釆用目前常規(guī)的醫(yī)用材料制造基于金屬微針陣列柔性芯 片的柔性經(jīng)皮給藥貼片、美容貼片，通過微針陣列與柔性襯底的有機 結(jié)合能夠使藥物或美容護(hù)膚品迅速通過角質(zhì)層進(jìn)入表皮層及真皮層， 從而明顯提高藥效或美容養(yǎng)顏效果，并利用成熟的加工工藝實現(xiàn)其低 成本、高成品率、高重復(fù)性的批量制造；由于釆用的柔性襯底易與皮 膚共形，使用起來感覺更為舒適、方便；微針結(jié)構(gòu)堅固、針尖鋒利、 便于穿刺；陣列中的微針一致性好，使用時無痛感、不見血，使用后 微創(chuàng)的皮膚會迅速自愈，安全可靠；可以免除或減小化學(xué)促滲劑的使 用，不僅可以顯著提高現(xiàn)有藥物的經(jīng)皮滲透率，還可以擴展適用藥物的種類，開發(fā)出更多藥物和化妝品的經(jīng)皮輸運產(chǎn)品。


圖l為本發(fā)明實施例中圓錐形針垂直于柔性襯底的 一種微針陣列
柔性芯片結(jié)構(gòu)示意圖2為本發(fā)明實施例中圓錐形針垂直于柔性襯底的另 一種微針陣 列柔性芯片結(jié)構(gòu)示意圖3為本發(fā)明實施例中圓柱形針垂直于柔性襯底的 一 種微針陣列 柔性芯片結(jié)構(gòu)示意圖4為本發(fā)明實施例中針尖的橢圓形平面與柔性襯底平行的一種 微針陣列柔性芯片結(jié)構(gòu)示意圖5為本發(fā)明實施例中針尖的橢圓形平面傾斜于柔性襯底的一種 微針陣列柔性芯片結(jié)構(gòu)示意圖6為本發(fā)明實施例中針尖的橢圓形平面與柔性襯底平行且存 在棱角的一種微針陣列柔性芯片結(jié)構(gòu)示意圖7為本發(fā)明實施例中針尖的橢圓形平面傾斜于柔性襯底且存 在棱角的 一種微針陣列柔性芯片結(jié)構(gòu)示意圖8為本發(fā)明實施例中上部針桿和下部針桿均垂直于柔性襯底 的 一種微針陣列柔性芯片結(jié)構(gòu)剖視圖9為本發(fā)明實施例中針桿的上部和下部針桿分別相對于柔性 襯底傾斜的 一 種微針陣列柔性芯片結(jié)構(gòu)剖視圖10為本發(fā)明實施例中上部針桿和下部針桿均垂直于柔性襯底 且每根針具有一個針座的一種微針陣列柔性芯片結(jié)構(gòu)剖視圖11為本發(fā)明實施例中上部針桿和下部針桿均垂直于柔性襯底 且每兩根針共享 一個針座的 一種微針陣列柔性芯片結(jié)構(gòu)剖視圖12為本發(fā)明實施例中針桿的上部和下部分別相對于柔性襯底 傾斜且每根針具有 一個針座的 一種微針陣列柔性芯片結(jié)構(gòu)剖視圖13A 圖13D為本發(fā)明實施例中一種有針座的微針陣列柔性芯
13片的制備工藝流程示意圖14A 圖14F為本發(fā)明實施例中一種無針座但需選擇性腐蝕制 造針尖的微針陣列柔性芯片的制備工藝流程示意圖15為本發(fā)明實施例中一種具有柔性防滲墊圈的微針經(jīng)皮給藥
貼片或美容貼片的結(jié)構(gòu)剖視圖16為本發(fā)明實施例中一種基于微針陣列柔性芯片的經(jīng)皮給藥
貼片或美容貼片結(jié)構(gòu)示意圖17為本發(fā)明實施例中一種基于微針陣列柔性芯片且具有柔性
防滲墊圈的經(jīng)皮給藥貼片或美容貼片結(jié)構(gòu)示意圖18為本發(fā)明實施例中一種基于微針陣列柔性芯片且具有內(nèi)外 柔性防滲墊圈、中間有通孔的經(jīng)皮給藥貼片或美容貼片結(jié)構(gòu)示意圖19為本發(fā)明實施例中一種基于微針陣列柔性芯片且具有內(nèi)外 柔性防滲墊圏、中間無通孔的經(jīng)皮給藥貼片或美容貼片結(jié)構(gòu)示意圖。
其中，1:柔性襯底；2:微針；3:針桿；4:針尖；5:上層襯 底；6:下層襯底；7:上表面；8:棱角；9:凹坑；10:針座；11: 掩蔽膜；12:防滲墊圈。
具體實施例方式
下面結(jié)合附圖和實施例，對本發(fā)明的具體實施方式
作進(jìn)一步詳細(xì) 描述。以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。 實施例l
圖1-圖12示出了本發(fā)明所提供的微針陣列柔性芯片，所述微針陣 列柔性芯片包括柔性襯底1和排列于所述柔性襯底1上的若干微針2， 所述若干微針2按一定間距組成微針陣列，所述微針2包括針桿3和位 于針桿3頂端的針尖4，所述微針2通過針桿3的下部固定在所述柔性襯 底1上。所述柔性襯底1可以包括疊加在一起的上層襯底5和下層襯底 6,所述微針2的下部至少穿透所述上層襯底5。所述微針2可以垂直于 所述柔性襯底l布置，也可以傾斜一定角度布置于所述柔性襯底l上，所述角度優(yōu)選15°-90°。
圖1和圖2分別為本發(fā)明實施例中圓錐形針垂直于柔性襯底的一
種微針陣列柔性芯片結(jié)構(gòu)示意圖，圖3為本發(fā)明實施例中圓柱形針垂
直于柔性襯底的一種微針陣列柔性芯片結(jié)構(gòu)示意圖。優(yōu)選地，所述柔 性襯底由純棉纖維或彈性纖維的織布或無紡布、皮革或人造革、橡膠、 乳膠、硅橡膠、塑料、聚合物中的一種或幾種分層組合而成，各層之 間通過熔合、鍵合、粘結(jié)劑、防滲劑或固定結(jié)構(gòu)連接。優(yōu)選地，所述
上層襯底和下層襯底的厚度均為1^im-8000^im。
所述微針2的針尖4可為各種帶有尖部的立體形狀，優(yōu)選圓錐形、 棱錐形或楔形，所述針尖4具有與所述柔性襯底1平行或傾斜一定角度 的上表面7，所述上表面7為橢圓形平面，或?qū)υ摍E圓形平面進(jìn)一步處 理而使其存在更多棱角8和/或凹坑9。圖4為本發(fā)明實施例中針尖4的 橢圓形平面與柔性襯底1平行的 一種微針陣列柔性芯片結(jié)構(gòu)示意圖； 圖5為本發(fā)明實施例中針尖4的橢圓形平面傾斜于柔性襯底1的一種微 針陣列柔性芯片結(jié)構(gòu)示意圖；圖6為本發(fā)明實施例中針尖4的橢圓形平
面存在棱角且與柔性襯底l平行的微針陣列柔性芯片結(jié)構(gòu)示意圖；圖7 為本發(fā)明實施例中針尖4的橢圓形平面存在棱角且傾斜于柔性襯底1
的一種微針陣列柔性芯片結(jié)構(gòu)示意圖。其中，橢圓形平面相對于柔性 襯底的傾斜角度優(yōu)選范圍為0°-90°。
優(yōu)選地，針桿3的上部和下部可以分別向柔性襯底l傾斜各自的設(shè) 定角度。所述針桿3的下部與所述柔性襯底1所呈的角度優(yōu)選15°-90°, 所述針桿3的上部與所述柔性襯底1所呈的角度優(yōu)選45。-135。。圖8為本 發(fā)明實施例中針桿3的上部和下部均垂直于柔性襯底1的一種微針陣 列柔性芯片結(jié)構(gòu)剖視圖；圖9為本發(fā)明實施例中針桿3的上部和下部分 別相對于柔性襯底l傾斜的 一種微針陣列柔性芯片結(jié)構(gòu)剖視圖。
優(yōu)選地，所述上層襯底5和下層襯底6之間設(shè)置有若干針座10, 所述針桿3的下部通過針座10固定在所述柔性襯底1上，所述每個
15針座10固定一個或一個以上微針2。優(yōu)選地，所述針座厚度為0.1pm -5000^im。優(yōu)選地，所述針座采用金屬或合金、樹脂、塑料、橡膠、 硅橡膠或聚合物中的一種或幾種的結(jié)合。圖IO為本發(fā)明實施例中針 桿3的上部和下部均垂直于柔性襯底且每根微針2具有一個針座的一 種微針陣列柔性芯片結(jié)構(gòu)剖視圖；圖11為本發(fā)明實施例中針桿3的 上部和下部針桿均垂直于柔性襯底1且每兩根微針2共享一個針座 IO的一種微針陣列柔性芯片結(jié)構(gòu)剖視圖；圖12為本發(fā)明實施例中針 桿的上部和下部分別相對于柔性襯底1傾斜且每根微針2具有一個針 座10的一種微針陣列柔性芯片結(jié)構(gòu)剖視圖。
優(yōu)選地，所述微針釆用金屬或合金，例如鈦、不銹鋼、鈦合金、 鋁合金、銅合金、錫中的任意一種。所述微針的表面光滑或者具有溝 槽或凹坑。微針表面可以覆蓋有一層或若干層介質(zhì)材料薄膜或金屬薄 膜，所述金屬薄膜優(yōu)選金、鈥、鎳、鉑薄膜。所述微針的針尖曲率半 徑或等效曲率半徑為lnm-800pm，針桿外徑為5frni-800|iim，高度為 10pm-9000(am。
根據(jù)針尖是否存在含橢圓形平面的上表面7和柔性襯底內(nèi)有無針 座10可以粗略分為非橢圓針尖且無針座的微針陣列柔性芯片、非橢圓 針尖且有針座的微針陣列柔性芯片、橢圓針尖且無針座的微針陣列柔 性芯片、橢圓針尖且有針座的微針陣列柔性芯片。下面詳述這四種微 針陣列柔性芯片的結(jié)構(gòu)及其制備方法。
1)非橢圓針尖且無針座微針陣列柔性芯片
本實施例中，微針2的針桿3的上部和下部與柔性襯底的夾角分別 為15°-160°和15°-90°，所述微針2為圓柱體或圓錐體。微針2的針尖4 為圓錐形或棱錐形或楔形；柔性襯底1由上層襯底5和下層襯底6組合 而成；微針通過下部針桿3固定在柔性襯底上。
上述芯片的制備方法包括步驟-.
Sl，將具有圓錐形或棱錐形或楔形針尖4的金屬針垂直或沿一定角度傾斜穿透上層柔性襯底5;
S2，切斷金屬針后形成微針陣列柔性芯片雛形； S3，將下層襯底6與上層襯底5進(jìn)行粘接；
54, 當(dāng)設(shè)計的針桿3的上部和下部存在不同的夾角時，可利用擋 板推動針桿3的上部進(jìn)一步調(diào)整微針傾斜角度。
2) 非橢圓針尖且有針座的微針陣列柔性芯片 本實施例中，針桿3的上部和下部與柔性襯底1的夾角分別為
15°-160°和15°-90°,所述微針2為圓柱體或圓錐體。微針2的針尖4為 圓錐形或棱錐形或楔形；柔性襯底由上層襯底5和下層襯底6組合而 成，其間嵌入著針座10陣列；微針2通過針桿3的下部和針座10固定在 柔性襯底1上。
上述芯片的制備方法包括步驟
Sl，將具有圓錐形或棱錐形或楔形針尖4的金屬針垂直或沿一定
角度傾斜穿透上層襯底5;
S2,切斷金屬針后形成微針陣列柔性芯片雛形； S3，在金屬針的斷口處利用圖形轉(zhuǎn)移或絲網(wǎng)印刷技術(shù)制作出針座
IO陣列；
S4，將下層襯底6與上層襯底5、針座7進(jìn)行粘接；
55, 當(dāng)設(shè)計的針桿3的上部和下部存在不同的夾角時，可利用擋 板推動針桿3的上部進(jìn)一步調(diào)整微針2的傾斜角度。
3) 橢圓針尖且無針座的微針陣列柔性芯片
本實施例中，針桿3的上部和下部與柔性襯底1的夾角分別為 15°-160°和15。-90°，所述微針2為圓柱體或圓錐體。針尖4上表面為與 柔性襯底平行或傾斜設(shè)定銳角的橢圓形平面7;或該平面7至少被去除 一段圓弧面使其存在更多的棱角8，在橢圓形平面中間也可以同時被 去除一部分形成凹坑9。柔性襯底1由上層柔性襯底5和下層柔性襯底6 組合而成；微針2通過針桿3的下部固定在柔性襯底1上。上述芯片的制備方法包括步驟
Sl，將圓柱形或圓錐形金屬棒沿一定角度傾斜穿透上層襯底5;
S2,沿與上層襯底5平行的方向分別在上層襯底5的上方和下方 切斷金屬棒并對斷口研磨拋光形成針尖4上的橢圓形平面7;或進(jìn)一 步在柔性襯底1的上方一側(cè)涂覆掩蔽膜，利用圖形轉(zhuǎn)移或絲網(wǎng)印刷技 術(shù)在金屬棒的一端形成設(shè)計的掩蔽膜圖案；化學(xué)或電化學(xué)腐蝕未被掩 蔽膜保護(hù)的金屬棒，形成所需的針頭后去除掩蔽膜，制備出具有更多 棱角8和凹坑9的針尖4;
S3，將下層襯底6與上層襯底5進(jìn)行粘接；
S4，當(dāng)設(shè)計的針桿3的上部和下部存在不同的夾角時，可利用擋 板推動上部進(jìn)一步調(diào)整微針2的傾斜角度。
4)橢圓針尖且有針座的微針陣列柔性芯片
本實施例中，針桿3的上部和下部與柔性襯底1的夾角分別為 15°-160°和15°-90°,所述微針2為圓柱體或圓錐體。 一種微針2的針尖 4上表面為與柔性襯底1平行或傾斜設(shè)定銳角的橢圓形平面7;或該平 面至少被去除一段圓弧面使其存在更多的棱角8，在橢圓形平面中間 也可以同時被去除一部分形成凹坑9。柔性襯底1由上層襯底5和下層 襯底6組合而成，其間嵌入著針座10的陣列；微針2通過針桿3的下部 和針座10固定在柔性襯底1上。
上述芯片的制備方法包括步驟
51, 將圓柱形或圓錐形金屬棒沿一定角度傾斜穿透上層襯底5;
52, 沿與襯底平行的方向分別在襯底的上方和下方切斷金屬棒并 對斷口研磨拋光形成針尖4上的上表面(橢圓形平面)7;或進(jìn)一步 在柔性襯底1的上方一側(cè)制備掩蔽膜，利用圖形轉(zhuǎn)移或絲網(wǎng)印刷技術(shù) 在金屬棒的一端形成設(shè)計的掩蔽膜圖案；化學(xué)或電化學(xué)腐蝕未被掩蔽 膜保護(hù)的金屬棒，形成所需的針尖后去除掩蔽膜，制備出具有更多棱 角8和凹坑9的針尖4;
18S3，在上層襯底5下方金屬棒的斷口處利用圖形轉(zhuǎn)移或絲網(wǎng)印刷
技術(shù)制作出針座10陣列；
S4,將下層襯底6與上層襯底5、針座10進(jìn)行粘接；
S5，當(dāng)設(shè)計的針桿3的上部和下部存在不同的夾角時，可利用擋 板推動針桿3的上部進(jìn)一步調(diào)整微針2的傾斜角度。
為了便于說明，上面只是粗略劃分出了四種制造微針陣列柔性芯 片的方法。如果釆用合適的掩蔽膜圖案，利用制備橢圓針尖柔性芯片 的方法也能夠制備出非橢圓針尖柔性芯片。
制造柔性襯底釆用的材料為柔性或彈性材料，可以是純棉纖維或 彈性纖維的織布或無紡布、皮革或人造革、橡膠、乳膠、硅橡膠、塑 料、聚合物，由其中一種材料分層組合而成或由其中幾種材料分層組 合而成，各層之間有粘結(jié)劑或防滲劑或固定結(jié)構(gòu)。
實施例2
不銹鋼微針陣列柔性芯片的制造方法
在通孔陣列模具的每個孔中插入一根外徑為150微米的不銹鋼 針，將這些不銹鋼針垂直穿透一塊無紡布5后，用切割機在距離該布 約lmm處切斷這些不銹鋼針。釆用絲網(wǎng)印刷的方法在不銹鋼針斷口處 涂覆環(huán)氧樹脂固化后形成針座10陣列，最后將另一塊無紡布6和上述 無紡布5、針座10進(jìn)行粘接，從而形成不銹鋼微針陣列柔性芯片。
實施例3
不銹鋼微針陣列柔性芯片的制造方法
在通孔陣列模具的每個孔中插入一根外徑為150微米的不銹鋼絲 棒，然后將這些絲棒沿一定角度穿透厚度約為lmm的上層襯底(硅橡 膠層)5。釆用切割機切斷這些絲棒，并將斷口表面沿與襯底平行或 傾斜的方向研磨拋光形成具有橢圓形平面的針尖4，如圖13A所示。 在零下10(TC冷凍后，利用擋板推動針桿的上部可以進(jìn)一步調(diào)整微針 傾斜角度，如圖13B所示。釆用絲網(wǎng)印刷的方法在針桿下部斷口處涂覆環(huán)氧樹脂固化后形成針座10陣列，如圖13C所示。最后將另一塊下
層襯底(硅橡膠層)6和上述上層襯底(硅橡膠層)5、針座10進(jìn)行粘 接，如圖13D所示，從而形成不銹鋼微針陣列柔性芯片。 實施例4
不銹鋼微針陣列柔性芯片的制造
在通孔陣列模具的每個孔中插入一根外徑為150微米的不銹鋼絲 棒，然后將這些絲棒沿一定角度穿透厚度約為lmm的上層襯底(硅橡 膠層)5。采用切割機切斷這些絲棒，并將斷口表面沿與襯底平行或 傾斜的方向研磨拋光形成具有橢圓形平面的針尖4，如圖14A所示。 在上述芯片的絲棒陣列一側(cè)涂覆一層如圖14B所示的光刻膠作為掩蔽 膜ll，并利用常規(guī)微電子工藝中的圖形轉(zhuǎn)移技術(shù)對掩蔽膜ll進(jìn)行選擇 性的曝光和顯影，從而在針尖4的橢圓形平面上形成設(shè)計的掩蔽膜圖 形，如圖14C所示。利用掩蔽膜10對芯片上的絲棒進(jìn)行選擇性的化學(xué) 或電化學(xué)腐蝕，從而在針尖4的橢圓形平面上形成具有棱角的針尖4 和凹坑9。使用的化學(xué)腐蝕液是波美度為35 45的三氯化鐵溶液，腐 蝕時間為20 60min。電化學(xué)腐蝕時，需將芯片襯底的微針陣列一側(cè) 浸入電化學(xué)腐蝕液中，該腐蝕液包含16 38wtQ/。三氯化鐵1000mL、 1 10vol。/。鹽酸，l-10vol。/。硝酸、0.1~0.5 wt。/。重鉻酸鉀；將芯片襯 底的另 一側(cè)浸入包含有0.1 0.5wt。/。NaCl的導(dǎo)電水溶液中；上述兩個溶 液中都接入石墨電極，其間加5 25伏直流電壓，首先在腐蝕液的電極 中接正電位2 10分鐘，然后將其接負(fù)電位20-50分鐘。釆用丙酮去除 掩蔽膜后如圖14D所示，再將芯片浸入不銹鋼化學(xué)拋光液或電化學(xué)拋 光液中進(jìn)行拋光2 10分鐘。化學(xué)拋光液中包含80 120g/L鹽酸、 50 60g/L硝酸和150 200g/L磷酸。電化學(xué)拋光液中包含600mL/L磷酸 和300mL/L硫酸。電化學(xué)拋光時，需將芯片襯底的微針陣列一側(cè)浸入 接有鉛正電極的電化學(xué)拋光液中，芯片襯底的另 一側(cè)浸入接有鉛負(fù)電 極的0.1 0.5wt。/。NaCl導(dǎo)電水溶液中，在兩電極間加8 10V直流電壓。
20在零下10(TC冷凍后，利用擋板推動針桿3的上部可以進(jìn)一步調(diào)整微針
2的傾斜角度，如圖14E所示。最后將另一塊下層襯底(硅橡膠層)6 和上述上層襯底(硅橡膠層)5進(jìn)行粘接，如圖14F所示，從而形成不 銹鋼微針陣列柔性芯片。 實施例5
該實施例提供一種基于金屬微針陣列柔性芯片的經(jīng)皮給藥貼片 或美容貼片，它由金屬微針陣列柔性芯片和應(yīng)用其表面上的經(jīng)皮給藥 貼劑或美容貼劑組成。其中，經(jīng)皮給藥貼劑或美容貼劑由一層或多層
包含一種或多種物質(zhì)的薄膜構(gòu)成；所述物質(zhì)中至少包含有一種具有治 療、診斷或預(yù)防作用的藥物或具有護(hù)膚、養(yǎng)顏、美白作用的美容護(hù)膚 品，所述物質(zhì)中還可以包含有橡膠基質(zhì)或壓敏膠基質(zhì)或水凝膠基質(zhì)或 其它新型貼劑膠黏劑材料；所述物質(zhì)為固體、液體、微粒、軟膏、硬 膏、乳膏、膠體、溶膠、凝膠或其中幾種的混合體。如果只有液體或 軟膏，可以直接將浸潤液體或軟膏的微針貼片覆在皮膚上，該貼片與 其中液體或軟膏平時可密封在一個小塑料袋子里備用；或先將液體或 軟膏涂覆在皮膚上后，再覆上微針貼片，平時貼劑與貼片可分開密封 儲存?zhèn)溆?。在貼片邊緣的柔性芯片襯底上凸出有不高于微針高度的如 圖15、圖17所示的柔性或彈性防滲墊圈12，其材料為純棉纖維或彈 性纖維的織布或無紡布、皮革或人造革、橡膠或硅橡膠、乳膠、溶膠、 凝膠、塑料、聚合物。另外，在經(jīng)皮給藥貼片或美容貼片的微針一惻 表面可以覆蓋有一層防粘紙或其它防粘層材料以保護(hù)微針和貼劑，在 將貼片施用于皮膚時可以將其剝離。貼片為圓形或橢圓形或多邊形或 其它所需形狀，比如與施用部位相配合的形狀。貼片上分布有圓形或 橢圓形或多邊形或其它形狀的通孔區(qū)或通孔陣列區(qū)；或貼片上的微針 陣列柔性襯底表面分布有圓形或橢圓形或多邊形或其它形狀的無針 區(qū)或無針陣列區(qū)；或貼片上同時分布有上述通孔區(qū)和無針區(qū)。在通孔 區(qū)和無針區(qū)的邊緣貼片上可以有柔性或彈性防滲墊圈12,如圖18、19所示。在貼片的無針區(qū)內(nèi)外可以分別涂覆有相同或不同材料與功 能的經(jīng)皮給藥貼劑或美容貼劑。
實施例6
該實施例提供一種基于微針陣列柔性芯片的經(jīng)皮給藥貼片、美容 貼片的制備方法。所述方法釆用粘接、熔合、鍵合或其它方法在柔性 芯片襯底的邊緣制備出凸出的柔性或彈性防滲墊圈。通過浸沾、涂覆、 物理性或化學(xué)性淀積或其它方法在微針陣列甚至柔性襯底和防滲墊
圈上覆蓋經(jīng)皮給藥貼劑或美容貼劑；在給藥貼片或美容貼片的微針一 側(cè)覆蓋一層防粘紙或其它防粘層材料以保護(hù)微針和貼劑，在使用時可 以很容易將其與貼片剝離。
本發(fā)明釆用目前常規(guī)的醫(yī)用材料制造基于金屬微針陣列柔性芯 片的柔性經(jīng)皮給藥貼片、美容貼片，通過微針陣列與柔性襯底的有機 結(jié)合能夠使藥物或美容護(hù)膚品迅速通過角質(zhì)層進(jìn)入表皮層及真皮層， 從而明顯提高藥效或美容養(yǎng)顏效果，并利用成熟的加工工藝實現(xiàn)其低 成本、高成品率、高重復(fù)性的批量制造；由于釆用的柔性襯底易與皮 膚共形，使用起來感覺更為舒適、方便；微針結(jié)構(gòu)堅固、針尖鋒利、 便于穿刺；陣列中的微針一致性好，使用時無痛感、不見血，使用后 微創(chuàng)的皮膚會迅速自愈，安全可靠；可以避免或減小化學(xué)促滲劑的使 用，不僅可以顯著提高現(xiàn)有藥物的經(jīng)皮滲透率，還可以擴展適用藥物 的種類，開發(fā)出更多藥物和化妝品的經(jīng)皮輸運產(chǎn)品。
以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng) 域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以 做出若干改進(jìn)和變型，這些改進(jìn)和變型也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1、一種微針陣列柔性芯片，其特征在于，所述芯片包括柔性襯底，以及兩個或兩個以上、按一定間距排列于所述柔性襯底上的微針，所述微針包括針桿和位于針桿頂端的針尖，所述微針通過針桿的下部固定在所述柔性襯底上。
2、 如權(quán)利要求l所述的微針陣列柔性芯片，其特征在于，所述微針的針桿為圓柱體或圓錐體。
3、 如權(quán)利要求2所述的微針陣列柔性芯片，其特征在于，所述 微針的針尖為圓錐形、棱錐形或楔形。
4、 如權(quán)利要求2所述的微針陣列柔性芯片，其特征在于，所述 針尖具有與柔性襯底平行或傾斜的上表面，所述上表面為橢圓形平 面。
5、 如權(quán)利要求4所述的微針陣列柔性芯片，其特征在于，所述 橢圓形平面上具有若干凹坑。
6、 如權(quán)利要求4或5所述的微針陣列柔性芯片，其特征在于， 所述針尖的橢圓形平面至少被切去一段圓弧面使其存在更多的棱角。
7、 如權(quán)利要求1所述的微針陣列柔性芯片，其特征在于，所述 柔性襯底包括疊加在一起的上層襯底和下層襯底，所述微針的下部沿 一定角度穿透所述上層襯底。
8、 如權(quán)利要求7所述的微針陣列柔性芯片，其特征在于，所述 上層襯底和下層襯底之間設(shè)置有若干針座，所述微針的下部通過針座 固定在所述柔性襯底上，所述每個針座固定一個或 一個以上微針。
9、 如權(quán)利要求7或8所述的微針陣列柔性芯片，其特征在于， 所述微針的下部與所述柔性襯底所呈的角度為15°-90°。
10、 如權(quán)利要求7或8所述的微針陣列柔性芯片，其特征在于， 所述微針的上部與所述柔性襯底所呈的角度為15°-160°。
11、 如權(quán)利要求l所述的微針陣列柔性芯片，其特征在于，所述微針采用的材料包括但不限于鈦、銅、鋁、鐵、鎳、鎢、不銹鋼、鈦 合金、鋁合金、鎳合金、銅合金中的任意一種或幾種。
12、 如權(quán)利要求11所述的微針陣列柔性芯片，其特征在于，所 述微針的表面光滑或者具有溝槽或凹坑。
13、 如權(quán)利要求l、 11或12所述的微針陣列柔性芯片，其特征在于，所述微針表面覆蓋有一層或若干層薄膜，所述薄膜包括但不限 于介質(zhì)材料薄膜或金、鈦、鎳、鉑金屬或其合金薄膜。
14、 如權(quán)利要求l或ll所述的微針陣列柔性芯片，其特征在于， 所述微針的針尖曲率半徑或等效曲率半徑為lnm-800^im，針桿外徑為 5(im-800|am，高度為10fxm-9000|im。
15、 如權(quán)利要求l所述的微針陣列柔性芯片，其特征在于，所述 柔性襯底釆用的材料包括但不限于由純棉纖維或彈性纖維的織布或 無紡布、皮革或人造革、橡膠、乳膠、硅橡膠、塑料、聚合物中的一 種或幾種分層組合而成，各層之間通過熔合、鍵合、粘結(jié)劑、防滲劑 或固定結(jié)構(gòu)連接。
16、 如權(quán)利要求7所述的微針陣列柔性芯片，其特征在于，所述 上層襯底和下層襯底的厚度均為l|am-8000^im。
17、 如權(quán)利要求8所述的微針陣列柔性芯片，其特征在于，所述 針座釆用的材料包括但不限于是金屬或合金、樹脂、塑料、橡膠、乳 膠、硅橡膠或聚合物中的一種或幾種的結(jié)合。
18、 如權(quán)利要求17所述的微針陣列柔性芯片，其特征在于，所 述針座厚度為0.1|am-5000(xm。
19、 一種微針陣列柔性芯片的制備方法，其特征在于，所述方法 包括步驟51, 將若干金屬針或金屬棒按照一定間距垂直和/或呈一定角度 穿透上層柔性襯底；52, 將所述金屬針或金屬棒切斷至預(yù)定長度形成微針陣列柔性芯片雛形；S3,將下層柔性襯底與上層柔性襯底固定為一體。
20、 如權(quán)利要求19所述的微針陣列柔性芯片的制備方法，其特 征在于，在步驟S2之后，所述方法還包括步驟S2-l ，利用圖形轉(zhuǎn)移或絲網(wǎng)印刷技術(shù)在上層襯底的下側(cè)制備針座 陣列。
21、 如權(quán)利要求19或20所述的微針陣列柔性芯片的制備方法， 其特征在于，在所述步驟S2中，切斷金屬針或金屬棒后，將斷口表 面沿與襯底平行或傾斜的方向制作具有橢圓形平面的針尖。
22、 如權(quán)利要求21所述的微針陣列柔性芯片的制備方法，其特 征在于，在所述步驟S2后還包括步驟S2-2，在固定有金屬針或金屬棒的柔性襯底一側(cè)制備掩蔽膜，利 用圖形轉(zhuǎn)移或絲網(wǎng)印刷技術(shù)在金屬棒的一端形成設(shè)計的掩蔽膜圖案；S2-3，化學(xué)或電化學(xué)腐蝕、拋光未被掩蔽膜保護(hù)的金屬棒，制備 出針頭具有多個棱角和凹坑的金屬微針后，去除掩蔽膜。
23、 一種經(jīng)皮給藥貼片，其特征在于，所述經(jīng)皮給藥貼片包括微 針陣列柔性芯片，以及覆蓋于所述微針陣列柔性芯片之上的經(jīng)皮貼 劑，所述經(jīng)皮貼劑含有一種或多種藥物或美容護(hù)膚品。
24、 如權(quán)利要求23所述的經(jīng)皮給藥貼片，其特征在于，所述經(jīng) 皮貼劑還包括但不限于橡膠基質(zhì)、壓敏膠基質(zhì)、水凝膠基質(zhì)中的一種 或幾種。
25、 如權(quán)利要求23或24所述的經(jīng)皮給藥貼片，其特征在于，在 所述經(jīng)皮給藥貼片邊緣的微針陣列柔性芯片的柔性襯底上表面凸出 有不高于微針高度的柔性或彈性防滲墊圈。
26、 如權(quán)利要求25所述的經(jīng)皮給藥貼片，其特征在于，所述防 滲墊圈的制作材料包括但不限于純棉纖維或彈性纖維的織布或無紡 布、橡膠、硅橡膠、乳膠、溶膠、凝膠、塑料、聚合物中的一種或幾種。
27、 如權(quán)利要求23、24或26所述的經(jīng)皮給藥貼片，其特征在于， 在所述經(jīng)皮給藥貼片的微針一側(cè)表面覆蓋有防粘層以保護(hù)微針和貼 劑。
28、 如權(quán)利要求23、24或26所述的經(jīng)皮給藥貼片，其特征在于， 在所述經(jīng)皮給藥貼片上分布有通孔區(qū)和/或無針區(qū)，所述通孔區(qū)和無 針區(qū)的形狀包括但不限于圓形、橢圓形或多邊形。
29、 如權(quán)利要求28所述的經(jīng)皮給藥貼片，其特征在于，在通孔 區(qū)或無針區(qū)的邊緣貼片上設(shè)置有柔性或彈性防滲墊圈，其材料包括但 不限于純棉纖維或彈性纖維的織布或無紡布、皮革或人造革、橡膠或 硅橡膠、乳膠、溶膠、凝膠、塑料、聚合物中的任意一種。
30、 一種經(jīng)皮給藥貼片的制備方法，其特征在于，所述制備方法 包括步驟Sl，在依照如權(quán)利要求19所述的微針陣列柔性芯片的制備方法 所制備的微針陣列柔性芯片上覆蓋經(jīng)皮貼劑；S2,在微針陣列柔性芯片的微針一側(cè)覆蓋有可剝離的防粘層。
31、 如權(quán)利要求30所述的經(jīng)皮給藥貼片的制備方法，其特征在 于，在步驟S1中，通過浸沾、涂覆、物理性或化學(xué)性淀積的方法在 微針陣列柔性芯片上覆蓋經(jīng)皮貼劑。
32、如權(quán)利要求31所述的經(jīng)皮給藥貼片的制備方法，其特征在 于，在所述步驟S1之前，所述制備方法還包括步驟SA,在微針陣列柔性芯片的柔性襯底邊緣制備出凸出的柔性或 彈性防滲墊圈。
33、 如權(quán)利要求30-32任一項所述的經(jīng)皮給藥貼片的制備方法， 其特征在于，所述經(jīng)皮貼劑含有一種或多種藥物或美容護(hù)膚品。
34、 如權(quán)利要求33所述的經(jīng)皮給藥貼片的制備方法，其特征在 于，所述經(jīng)皮貼劑還包括但不限于橡膠基質(zhì)、壓敏膠基質(zhì)、水凝膠基質(zhì)中的一種或幾種。
35、如權(quán)利要求34所述的經(jīng)皮給藥貼片的制備方法，其特征在 于，所述防滲墊圈的制作材料包括但不限于純棉纖維或彈性纖維的織 布或無紡布、皮革或人造革、橡膠、硅橡膠、乳膠、溶膠、凝膠、塑 料、聚合物中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種微針陣列柔性芯片，其包括柔性襯底，以及兩個或兩個以上、按一定間距排列于所述柔性襯底上的微針，所述微針包括針桿和位于針桿頂端的針尖，所述微針通過針桿的下部固定在所述柔性襯底上。本發(fā)明通過微針陣列與柔性襯底的有機結(jié)合能夠使藥物或美容護(hù)膚品迅速通過角質(zhì)層進(jìn)入表皮層及真皮層，從而明顯提高藥效或美容養(yǎng)顏效果，并利用成熟的加工工藝實現(xiàn)其低成本、高成品率、高重復(fù)性的批量制造。
文檔編號A61M37/00GK101618250SQ20091009018
公開日2010年1月6日 申請日期2009年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月31日
發(fā)明者岳瑞峰, 燕 王 申請人:清華大學(xué)