專利名稱：托伐普坦晶體或無定形物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及托伐普坦新晶型或無定形物及其制備方法。
背景技術(shù)：
托伐普坦，分子式C26H25ClN2O3,分子量 448.9475，CAS 150683-30-0。托伐普坦為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)口服非肽類加壓素V2受體拮抗劑，每天僅需要口服一次，托伐 普坦與常規(guī)療法(包括保鉀利尿劑)合用可致體重明顯減輕而無血鈉過低及腎功能惡化， 能顯著改善心力衰竭、肝硬化或抗利尿激素分泌不足綜合征(SIADH)患者發(fā)生的血鈉濃 度，目前低鈉血癥治療藥物較少，托伐普坦是FDA通過的第一個(gè)該類口服品種，世界上 還無其他品種獲得上市批準(zhǔn)，目前國內(nèi)還無該類型藥物。藥物在不同形態(tài)時(shí)由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改 變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的空間結(jié)構(gòu)，同一藥物的不同形態(tài) 在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、生物有效性等方面可能會(huì)有顯著不同，從而影響了藥 物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效，該種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯，藥物 不同形態(tài)現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一。因此，對藥物不同形態(tài)的研 究是藥物研究過程中的重中之重。查閱文獻(xiàn)，托伐普坦現(xiàn)有形態(tài)是通過甲醇-乙醚重結(jié)晶的晶形，該晶形制備成 口服制劑的溶出度不是很理想，并且乙醚揮發(fā)性很強(qiáng)，在GMP車間里會(huì)導(dǎo)致操作者嗜睡 等，因此，研究出新的托伐普坦形態(tài)，制備出質(zhì)量更加優(yōu)秀產(chǎn)品，是亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，我們將托伐普坦進(jìn)行各種不同形態(tài)的研究，發(fā)現(xiàn)三種新的形態(tài) 的托伐普坦，以上述三種形態(tài)的托伐普坦為原料制備的制劑，其溶出度更加優(yōu)秀，三種 形態(tài)為一種是托伐普坦的無定形物，另外兩種是其晶體。本發(fā)明通過下述方案實(shí)現(xiàn)的。一種托伐普坦無定形物，K&"壓片-透射法測定紅外光譜具有下列吸收3407， 3295, 3103, 2930, 2860, 1628, 1527, 1482, 1447, 1402, 1314, 1263, 1175, 1155，1094，1055，890，827，739，669，613cm_10上述紅外光譜為特征峰數(shù)值。上述紅外光譜數(shù)據(jù)因?yàn)閮x器、方法、環(huán)境等客觀因素，允許誤差范圍為士 10。上述所述的無定形物，其制備方法包括但不限于下述將托伐普坦加入無水甲 醇、乙醇、丙酮、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿和四氫呋喃中的 一種或幾種，加熱至溶解，過濾，干燥，得到固體，即無定形托伐普坦。含有上述的無定形的藥物組合物。所述的無定形在制備治療低鈉血癥藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明所述的無定形是指固體中所含晶形托伐普坦少于約20%重量，更有選少 于約10%重量，最優(yōu)選少于約重量的固體狀態(tài)。一種托伐普坦晶體(B晶體)，以X-射線粉末圖譜方法測定2 θ角為15.96， 21.86，23.50 度。以X-射線粉末圖譜方法測定 2 θ 角為13.67，14.38，15.40，15.96，16.52， 18.74，19.40，21.86，23.50，27.18 度。KBr壓片-透射法測定紅外光譜具有下列吸收3415，2929，2862，1655， 1624， 1527， 1482， 1446， 1397， 1313， 1265， 1094， 1058， 827cm_10上述2 θ角、紅外光譜為特征峰數(shù)值。 上述所述2 θ角因?yàn)閮x器、方法、環(huán)境等客觀因素，允許誤差范圍為士0.5;上 述紅外光譜數(shù)據(jù)因?yàn)閮x器、方法、環(huán)境等客觀因素，允許誤差范圍為士 10。上述所述的晶體，其制備方法包括但不限于下述將托伐普坦加入二甲基甲酰 中，溶解，攪拌下，加入水中，繼續(xù)攪拌，過濾，干燥，即得托伐普坦晶型。一種托伐普坦晶體(C晶體)，以X-射線粉末圖譜方法測定2 θ角為15.44， 18.76，21.88，23.52 度;其中以X-射線粉末圖譜方法測定2 θ角為4.78，13.66，14.10，14.44， 15.44，16.56，18.76，19.40，21.88，23.52，25.96，27.18，28.32，30.82，31.74，33.10度。KBr壓片-透射法測定紅外光譜具有下列吸收3399，3223，3033，2926， 2862， 1656， 1623， 1537， 1480， 1441， 1395， 1324， 1306， 1267， 1149， 1094， 1060，911，869，827，743cm—1。上述2 θ角、紅外光譜為特征峰數(shù)值。上述所述2 θ角因?yàn)閮x器、方法、環(huán)境等客觀因素，允許誤差范圍為士0.5;上 述紅外光譜數(shù)據(jù)因?yàn)閮x器、方法、環(huán)境等客觀因素，允許誤差范圍為士 10。所述的晶體，其制備方法包括但不限于下述將托伐普坦加入二氯甲烷中，加 熱至溶解，過濾，冷卻放置，過濾，干燥，即托伐普坦晶型。包含所述的晶形的藥物組合物。所述的晶形在制備治療低鈉血癥藥物中的應(yīng)用。一、溶出度測定方法取樣品，照溶出度測定法(中國藥典2005版二部附錄XC第二法)，以0.5% 十二烷基硫酸鈉為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)不同時(shí)間，取溶液適量 濾過，精密量取續(xù)濾液2ml至25ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，照高效液相色譜法測 定測定條件流動(dòng)相乙腈磷酸鹽(0.01M磷酸二氫鈉，調(diào)pH值2.5)，檢測波長 265nm，流速lml/min；另取對照品約10mg，精密稱定，置IOOml量瓶中，用乙腈磷 酸鹽=3 2使溶解，并稀釋制至刻度，搖勻，精密量取Iml至50ml量瓶中，加乙腈 磷酸鹽至刻度，搖勻，作為對照品溶液，同法測定，計(jì)算溶出量。二、不同晶形對比實(shí)驗(yàn)1、溶出度比較實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法
實(shí)驗(yàn)方案1 甲醇-乙醚制備的晶形；具體制備方法為將托伐普坦加入的甲 醇中，加熱至溶解后冷卻至室溫。向溶液中加入乙醚，放置析晶，抽濾析出的晶體，即 托伐普坦晶型。實(shí)驗(yàn)方案2 本發(fā)明托伐普坦無定形物。實(shí)驗(yàn)方案3 :本發(fā)明B晶體。實(shí)驗(yàn)方案4 :本發(fā)明C晶體上述不同方案的晶形按照同樣的制劑方法(輔料種類、用量相同)制備成固體制 齊U，按照上述溶出度測定方法，進(jìn)行測定，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1 表1溶出度測定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種托伐普坦無定形物，其特征在于KBr壓片-透射法測定紅外光譜具有下列吸 收3407，3295，2930，2860，1628，1527，1482，1447，1402，1314，1263，1094， 1055，890，827，739cm_10
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無定形物，其制備方法為將托伐普坦加入無水甲醇、乙 醇、丙酮、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿和四氫呋喃中的一種或 幾種，加熱至溶解，過濾，干燥，得到固體，即無定形托伐普坦。
3.—種托伐普坦晶體，其特征在于以X-射線粉末圖譜方法測定2θ角為15.96， 21.86，23.50 度。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種托伐普坦晶體，其中以X-射線粉末圖譜方法測定2θ 角為13.67，14.38，15.40，15.96，16.52，18.74，19.40，21.86，23.50，27.18 度。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種托伐普坦晶體，KBr壓片-透射法測定紅外光譜具有 下列吸收3415，2929，2862，1655，1624，1527，1482，1446，1397，1313，1265， 1094，1058，827cm1。
6.根據(jù)權(quán)利要求3、4或5所述的晶體，其制備方法為將托伐普坦加入二甲基甲酰 中，溶解，攪拌下，加入水中，繼續(xù)攪拌，過濾，干燥，即得托伐普坦晶型。
7.—種托伐普坦晶體，其特征在于以X-射線粉末圖譜方法測定2θ角為15.44， 18.76，21.88，23.52 度。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種托伐普坦晶體，其中以X-射線粉末圖譜方法測定2θ 角為4.78，13.66，14.10，14.44，15.44，16.56，18.76，19.40，21.88，23.52，25.96， 27.18，28.32，30.82，31.74，33.10 度。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種托伐普坦晶體，KBr壓片-透射法測定紅外光譜具有 下列吸收3399，3223，3033，2926，2862，1656，1623，1537，1480，1441，1395， 1324， 1306， 1267， 1149， 1094， 1060， 911， 869， 827， 743cm_l。
10.根據(jù)權(quán)利要求7、8或9所述的晶體，其制備方法為將托伐普坦加入二氯甲烷 中，加熱至溶解，過濾，冷卻放置，過濾，干燥，即托伐普坦晶型。
11.包含權(quán)利要求1或2所述的無定形物的藥物組合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的無定形物在制備治療低鈉血癥藥物中的應(yīng)用。
13.包含利要求3-10任一項(xiàng)所述的晶體的藥物組合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求3-10任一項(xiàng)所述的晶體在制備治療低鈉血癥藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了托伐普坦新晶型或無定形物及其制備方法，該托伐普坦形態(tài)經(jīng)過X-射線粉末圖譜方法或KBr壓片-透射法測定紅外光譜；本發(fā)明新形態(tài)的托伐普坦制備的制劑具有更好的溶出度、穩(wěn)定性，更加適合發(fā)作期的患者使用。
文檔編號(hào)A61P43/00GK102020609SQ20091009253
公開日2011年4月20日 申請日期2009年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月17日
發(fā)明者孫學(xué)偉, 孫德杰, 徐春霞, 顧群 申請人:北京本草天源藥物研究院