專利名稱：奧氮平的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及奧氮平的新用途。
技術(shù)背景
嘔吐是胃內(nèi)容物反入食管，經(jīng)口吐出的一種反射動(dòng)作。可分為三個(gè)階段，即惡心、 干嘔和嘔吐，但有些嘔吐可無(wú)惡心或干嘔的先兆。嘔吐可將咽入胃內(nèi)的有害物質(zhì)吐出，是 機(jī)體的一種防御反射，有一定的保護(hù)作用，但大多數(shù)并非由此引起，且頻繁而劇烈地嘔吐可 引起脫水、電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥。嘔吐一般分反射性，中樞性，前庭障礙性，神經(jīng)官能性四大 類，胃竇與幽門區(qū)收縮關(guān)閉，胃逆蠕動(dòng)，胃體與胃底張力減，低繼賁門開放，最后膈肌和腹肌 的突然收縮，腹壓驟增，使得胃的食糜通過(guò)食道、咽部而排出，過(guò)強(qiáng)烈的嘔吐也可以把部分 小腸的食糜也吐出來(lái)。嘔吐能夠把有毒的物質(zhì)或者異物排除體外，對(duì)于人體是有益的，但是 過(guò)度的嘔吐容易造成機(jī)體電解質(zhì)平衡紊亂，如代謝性堿中毒，注意補(bǔ)充一些酸性物質(zhì)，尤其 是小兒和老年人。由于嘔吐的病因復(fù)雜多樣、嘔吐發(fā)生和持續(xù)的時(shí)間不同、程度不等和年齡 各異，所以，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的影響非常懸殊。輕者沒(méi)有任何影響，僅一過(guò)性不適。長(zhǎng)期慢性嘔 吐?？芍孪允彻苎?、低血容量、低鉀、低鈉、堿中毒等代謝紊亂。進(jìn)一步則貧血、營(yíng)養(yǎng)不 良、生長(zhǎng)發(fā)育停滯。急重時(shí)可引起水電解質(zhì)平衡紊亂、休克或誤吸、窒息、誘發(fā)心律不劑甚至 死亡。因外科原因引起者還可導(dǎo)致消化道穿孔、彌漫性腹膜炎、休克、敗血癥等嚴(yán)重后果。那 些運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能不良的病兒也極易發(fā)生嘔吐后誤吸，需倍加警惕。
奧氮平，分子式C17H20N4S，分子量312. 43，CAS號(hào)132539-06-1 ；奧氮平適用于 精神分裂癥和其它有嚴(yán)重陽(yáng)性癥狀(例如妄想、幻覺(jué)、思維障礙、敵意和猜疑)和/或陰 性癥狀(例如情感淡漠、情感和社會(huì)退縮、言語(yǔ)貧乏)的精神病的急性期和維持治療。奧 氮平亦可緩解精神分裂癥及相關(guān)疾病常見的繼發(fā)性情感癥狀。對(duì)于取得初步療效、需要繼 續(xù)治療。奧氮平口服吸收良好，5至于8小時(shí)達(dá)到血漿峰值濃度。吸收不受進(jìn)食影響。奧 氮平血漿濃度呈線性分布。奧氮平通過(guò)結(jié)合和氧化反應(yīng)在肝臟代謝，主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是 10-N-葡萄苷酸，它不會(huì)穿越血腦屏障。細(xì)胞色素P450酶CYP 1A2和CYPD 2D6參與N-去 甲基和2-羥甲基代謝產(chǎn)物的形成，這兩種代謝產(chǎn)物的體內(nèi)藥理學(xué)活性均顯著小于奧氮平。 主要的藥理學(xué)活性來(lái)自于奧氮平均半衰期為33小時(shí)(5%至95%為21至討小時(shí))，血漿平 均廓清的平均半衰期為33小時(shí)(5%至95%為21至M小時(shí))，血漿平均廓清率為沈升/ 時(shí)(5%至95%為12至17升/小時(shí))。奧氮平的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)隨吸煙狀況、性別和年齡而變 化，但這些因素單獨(dú)發(fā)生影響的幅度與個(gè)體間的整體變異相比并不顯著。正常老年人(65 歲及以上)平均廓清半衰期延長(zhǎng)(51. 8小時(shí))廓清率降低(17. 5升小時(shí))。女性平均廓清 半衰期延長(zhǎng)(36. 7小時(shí))廓清率降低(18. 9升/小時(shí))。腎功能害者(肌酐廓清率< 10毫 升/分)平均廓清半衰期及廓清率與正常個(gè)體無(wú)差異。伴輕度肝功能損害的吸煙者平均廓 清半衰期延長(zhǎng)(39. 9小時(shí))，廓清率降低(18. 0升/小時(shí))。非吸煙者平均廓清半衰期延長(zhǎng) (38. 6小時(shí))，廓清率降低(18. 6升/小時(shí))。約75%奧平主要以謝產(chǎn)物的形式從尿中排出。 在7至1000微克/毫升濃度范圍內(nèi)，奧氮平的血漿蛋白結(jié)合為93 %。奧氮平主要與白蛋白和α -酸性糖蛋白結(jié)合。奧氮平的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)在白種人、日本人和華人中無(wú)種族差異。細(xì) 胞色素Ρ450酶CYP 2D6狀態(tài)不影響奧氮平的代謝。
查閱文獻(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)奧氮平其他適應(yīng)癥。發(fā)明內(nèi)容
我們?cè)谂R床研究中，意外的發(fā)現(xiàn)奧氮平具有治療惡心與嘔吐的活性，這種活性在 使用時(shí)才能體現(xiàn)，奧氮平在治療惡心和嘔吐的作用非常優(yōu)秀，可以作為新用途藥物進(jìn)行開 發(fā)，特別是針對(duì)腫瘤患者的惡心嘔吐或身體不適(放療或化療引起的不適)。
本發(fā)明通過(guò)下述方案實(shí)現(xiàn)的。
奧氮平在制備治療惡心與嘔吐藥物中的應(yīng)用。
奧氮平在制備治療腫瘤患者惡心與嘔吐藥物中的應(yīng)用。
奧氮平在制備治療腫瘤患者身體不適藥物中的應(yīng)用。腫瘤患者身體不適包括但不 限于腫瘤患者放化療后引起的身體不適。
其中奧氮平制備成單位劑量的藥物。
其中單位劑量為0. l-10mg。
其中單位劑量為5-10mg。
其中藥物為口服制劑。
抗嘔吐的藥效學(xué)研究
實(shí)驗(yàn)藥物止嘔膠囊；本發(fā)明奧氮平制劑。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物家犬，體重11. 5-13kg ；家鴿，體重450_520g。
1、對(duì)左旋多巴所致狗嘔吐的影響
取健康雜種狗，隨機(jī)分組，分別為模型對(duì)照組、止嘔膠囊組、本發(fā)明奧氮平組，試驗(yàn) 前各組動(dòng)物均饑餓Mh，給藥組1次吞服藥物，模型對(duì)照組吞服適量淀粉，池后各組動(dòng)物均 分別吞服左旋多巴片(0. 08g/kg)，立即記時(shí)，記錄每只狗出現(xiàn)第1次嘔吐的時(shí)間(嘔吐潛伏 期)和給左旋多巴后池內(nèi)嘔吐次數(shù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1
表1對(duì)左旋多巴所致狗嘔吐的影響
組別潛伏嘔吐期第1小時(shí)嘔吐次數(shù)第2小時(shí)嘔吐次數(shù)min糢型對(duì)照組8. 79±1. 7518. 5±6. 80止嘔膠嚢組14. 31±2, 54**7. 9±2. 4**0本發(fā)明奧氮平組29. 37±3· 46** ※2. 1±1. ※0
注與模型組比較< 0.01 ；與止嘔膠囊組比較※卩< 0. 05.
2、對(duì)硫酸銅所致家鴿嘔吐的影響
取健康家鴿，隨機(jī)分組，分別為模型對(duì)照組、止嘔膠囊組、本發(fā)明奧氮平組，各給藥 組連續(xù)3d給藥，，模型對(duì)照組給予等量蒸餾水，末次給藥前禁食10h，給藥池后，分別ig給 予2%硫酸銅溶液0. 32g/kg，立即記時(shí)，記錄每只家鴿出現(xiàn)第1次嘔吐的時(shí)間(嘔吐潛伏 期)和給予硫酸銅池內(nèi)嘔吐次數(shù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2
表2對(duì)硫酸銅所致家鴿嘔吐的影響
權(quán)利要求
1.奧氮平在制備治療惡心與嘔吐藥物中的應(yīng)用。
2.奧氮平在制備治療腫瘤患者惡心與嘔吐藥物中的應(yīng)用。
3.奧氮平在制備治療腫瘤患者身體不適藥物中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的應(yīng)用，其中奧氮平制備成單位劑量的藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中單位劑量為0.l-10mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中單位劑量為5-10mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中藥物為口服制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了奧氮平的新用途，其特征在于奧氮平在制備治療惡心和嘔吐藥物中的應(yīng)用，特別是腫瘤患者的惡心與嘔吐及身體不適；其中奧氮平制備成單位劑量的藥物；其中單位劑量為0.1-10mg。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，奧氮平具有很好的治療惡心和嘔吐的活性。
文檔編號(hào)A61P1/08GK102028695SQ20091009339
公開日2011年4月27日 申請(qǐng)日期2009年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月29日
發(fā)明者安曉雪, 王愛(ài)民 申請(qǐng)人:北京卓越同創(chuàng)藥物研究院