專利名稱：一種依前列醇脂質(zhì)納米粒及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種依前列醇脂質(zhì)納米粒及其制備方法，含有該脂質(zhì)納米粒的劑型及其制備 方法。
背景技術(shù)：
依前列醇，又名甜列環(huán)素(PGX)，前列腺素I2 (PGI2)，本品為血管內(nèi)皮產(chǎn)生的一種天 然前列腺素。具有舒張血管、降低血壓及抗血小板聚集、止血栓形成的作用。為血管內(nèi)皮細 胞產(chǎn)生的花生四烯酸代謝產(chǎn)物，能抑制血小板聚集，對冠脈、全身血管和肺血管有強烈舒張
作用。其臨床適應癥為用于不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、頑固性心衰、外周血管痙攣性疾
病及肺動脈高壓。其抗血小板聚集作用可用于防止血栓形成。用于治療某些心血管疾病和血
液透析時(比肝素更為安全)作為抗凝劑末梢血管病如雷諾病，用藥后明顯減少發(fā)作次數(shù) 和發(fā)作持續(xù)時間；也用于血小板消耗綜合征及減少血小板在體外循環(huán)中的損失等。不良反應 靜注速度超過每分鐘10pg/kg時，可出現(xiàn)頭痛、腹部不適、高血壓等，超過20pg/kg時，口I出 現(xiàn)血壓下降、心率減慢，甚至昏厥。不良反應發(fā)生率與劑量有關(guān)靜滴時不良反應有面部潮 紅、頭痛、不安、焦慮、嘔吐、腹部不適、低血壓和心動過緩等。
目前已上市的劑型為粉針劑Flolan，每支凍干小瓶包含0.5mg或1.5mg依前列醇，3.76mg 甘氨酸，2.93mg氯化鈉和50mg甘露醇。還可加入氫氧化鈉以便調(diào)節(jié)pH。另外還配有無菌稀 釋齊'」，含有94mg甘氨酸，73.5mg氯化鈉，氫氧化鈉(調(diào)節(jié)pH)，適量注射用水至50ml的玻 璃瓶中。重新配置Flolan溶液具有10.2 10.8的pH。
依前列醇易水解，尤其在較低的pH條件下更不穩(wěn)定，根據(jù)專利申請200780011395.3說 明書第四頁表l公開的數(shù)據(jù)，依前列醇在23'C， pH9.3條件下10小時降解50%，因此，將其 開發(fā)成穩(wěn)定的制劑需首先解決依前列醇的穩(wěn)定性問題。該申請中提供一種pH>ll的堿化試劑 的藥物組合物，在高pH條件下，依前列醇溶液在15 3(TC下24 48小時后仍然保持90%的 依前列醇不降解。
靜脈給藥的pH范圍4 9， pH過高或過低都容易引起刺激性，上述溶液雖然通過調(diào)節(jié) pH—定程度上解決了依前列醇的穩(wěn)定性問題，但存在靜脈給藥的安全性隱患。因此，有必要 研制一種穩(wěn)定并且適合靜脈給藥的新劑型。
納米粒載體是一種亞微粒藥物載體輸送系統(tǒng)。將藥物包封于亞微粒中，可以改變藥物在 體內(nèi)的分布、調(diào)節(jié)釋藥速度、提高生物利用度、增加藥物對生物膜的透過性等，從而提高療效、減少毒副作用。固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)是以固態(tài)的天然或合成 的脂類為載體制成的粒徑約為50至1000nm的同體膠粒給藥體系。以生理相容的高熔點脂質(zhì) (如脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂質(zhì))為骨架材料制備的SLN，在室溫下通常呈固態(tài)，因 此既具備聚合物納米粒物理穩(wěn)定性高、藥物泄漏慢的優(yōu)勢，又兼具了脂質(zhì)體、乳劑的毒性低、 能大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點，是一種極有發(fā)展前景的新型給藥系統(tǒng)。納米脂質(zhì)載體(Nano-structmed lipid carries, NLC)是在固體脂質(zhì)納米?；A(chǔ)上，向固體脂質(zhì)中加入液態(tài)油，使納米粒以結(jié) 晶缺陷型或無定型結(jié)構(gòu)存在，可以避免放置過程中藥物的外排以及包封率的下降。本發(fā)明中， 將固體脂質(zhì)納米粒，納米脂質(zhì)載體統(tǒng)稱為脂質(zhì)納米粒。
上述現(xiàn)有技術(shù)中沒有給出將依前列醇制成脂質(zhì)納米粒相關(guān)的技術(shù)啟示。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)中依前列醇的穩(wěn)定性差，提供一種能顯著提高 其穩(wěn)定性的制劑，以及該制劑的制備方法。 本發(fā)明的技術(shù)方案如下-
本發(fā)明提供一種依前列醇脂質(zhì)納米粒，其特征在于，該脂質(zhì)納米粒中依前列醇，脂質(zhì)材 料和表面活性劑的重量比為1: 5 50: 2 20。
本發(fā)明所述依前列醇脂質(zhì)納米粒，其特征在于，所述的脂質(zhì)材料為固體脂質(zhì)材料山崳酸 甘油酯，硬脂酸甘油酯，棕櫚酸甘油酯，硬脂酸棕櫚酸甘油酯，硬脂酸乙二醇酯，棕櫚酸乙 二醇酯，硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯，白蠟，黃蠟，微晶蠟，巴西棕櫚蠟，十六醇酯蠟，硬脂酸， 羊毛脂，硬脂醇，凡士林羊毛醇中的一種或以上。
本發(fā)明所述的依前列醇脂質(zhì)納米粒，其特征在于，所述的脂質(zhì)材料為固體脂質(zhì)和液體脂
質(zhì)混合物，固體脂質(zhì)與液體脂質(zhì)的重量比為1: 1 9: 1，所述的液體脂質(zhì)為大豆油，棉籽油， 菜籽油，芝麻油，玉米油，花生油，葵花籽油，薏仁油，維生素E琥珀酸酯，中鏈甘油三酯， 魚油中的一種或以上。
所述的中鏈甘油三酯是指一個或多個具有約8 18個碳原子長度的中鏈脂肪酸的甘油三
酯或其混合物。
本發(fā)明所述的依前列醇脂質(zhì)納米粒，其特征在于，所述的表面活性劑為大豆磷脂，蛋黃
卵磷脂，泊洛沙姆，聚乙二醇IO(K)維生素E琥珀酸酯(TPGS)，聚乙二醇660-12-羥基硬脂 酸酯(HS-15)，聚氧乙烯-8-辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)，聚乙二醇二硬脂酰乙醇胺 (PEG-DSPE)，乙二醇單乙基醚(Transcutol)， 二己基琥珀酸?；撬徕c(Aerosol OT),聚氧
乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇，膽酸及其鹽，去氧膽酸及其鹽中的一種或以上。 本發(fā)明所述的依前列醇脂質(zhì)納米粒的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1) 脂質(zhì)材料加熱60 80。C，加入依前列醇混合均勻，得油相；
(2) 表面活性劑溶解于水中，加熱至60 80'C，得水相；
(3) 將水相加入到油相中，溫度控制60 8(TC，高速剪切分散，得初乳；
(4) 所得初乳經(jīng)高壓均質(zhì)成納米乳；
(5) 所得納米乳快速冷卻至4'C以下，形成依前列醇脂質(zhì)納米?；鞈乙骸?本發(fā)明所述的依前列醇脂質(zhì)納米粒的制備方法，其特征在于，歩驟(3)所述的高速剪切
分散的剪切速度為1000~5000rpm時間為10 60分鐘，歩驟(4)所述壓力為600 2000bar， 勻化次數(shù)3 6次。
本發(fā)明所述的依前列醇脂質(zhì)納米粒的劑型，其特征在于，該脂質(zhì)納米粒與藥劑上可接受 的輔料制成的劑型。
本發(fā)明所述的依前列醇脂質(zhì)納米粒的劑型，其特征在于，所述的劑型為粉針劑。 本發(fā)明所述的依前列醇脂質(zhì)納米粒粉針劑的制備方法，其特征在于，包括以下歩驟-
(1) 脂質(zhì)材料加熱60 8(TC，加入依前列醇混合均勻，得油相；
(2) 表面活性劑溶解于水中，加熱至60 8(TC，得水相；
(3) 將水相加入到油相中，溫度控制60 8(TC，高速剪切分散，剪切速度為1000~5000rpm 時間為10 60分鐘，得初乳；
(4) 所得初乳經(jīng)高壓均質(zhì)，壓力為600 2000bar，勻化次數(shù)3 6次，得納米乳；
(5) 所得納米乳快速冷卻至4"以下，形成依前列醇脂質(zhì)納米粒混懸液；
(6) 將脂質(zhì)納米?；鞈乙杭尤雰龈杀Ｗo劑，經(jīng)0.22!1111微孔濾膜過濾，無菌分裝，冷凍干燥， 即得。
本發(fā)明所述的依前列醇脂質(zhì)納米粒粉針劑，其特征在于，所述的凍干保護劑為海藻糖， 蔗糖，麥芽糖，乳糖中的一種或以上。
相對現(xiàn)有技術(shù)來說，本發(fā)明將依前列醇制成脂質(zhì)納米粒，不僅解決了藥物的穩(wěn)定性問題， 而且降低了靜脈給藥的刺激性，增加了臨床用藥的安全性。本發(fā)明所制備的依前列醇脂質(zhì)納 米粒具有以下優(yōu)點
1、 脂質(zhì)載體毒性低，生理相容性好，降低了毒副作用，提高了機體耐受性；
2、 所制備的脂質(zhì)納米粒將藥物包封于脂質(zhì)載體中，防止藥物的水解，提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定 性；
3、 采用混合脂質(zhì)載體，提高了藥物的載藥量。
具體實施例方式
下面以具體實施例對本發(fā)明作詳細說明，但以下實施例不得理解為任何意義上的對本發(fā) 明權(quán)利要求的限制。
實施例1 處方
依前列醇 0.5g
山榆酸甘油酯 25g 大豆磷脂 5g 泊洛沙姆 5g
制成1000ml
制備工藝
(1) 山榆酸甘油酯加熱至7CTC熔融，加入依前列醇，大豆磷脂混合均勻，得油相；
(2) 泊洛沙姆溶于水中，加熱至70'C，得水相；
(3) 將水相加入到油相中，溫度控制7(TC，高速剪切分散，剪切速度為3000rpm時間為10 分鐘，得初乳；
(4) 所得初乳經(jīng)高壓均質(zhì)，壓力為600 1200bar，勻化6次，得納米乳；
(5) 所得納米乳快速冷卻至0 2'C，形成依前列醇脂質(zhì)納米?；鞈乙?。
實施例2
處方
依前列醇
山榆酸甘油酯
精制大豆油
大豆磷脂
泊洛沙姆
0.5g 1.5g 1.5g
0.5g
制成1000ml
制備工藝
(1)山榆酸甘油酯加熱至8(TC熔融，加入精制大豆油，大豆磷脂，依前列醇混合均勻，得
7油相；
(2) 泊洛沙姆溶于水中，加熱至8(TC，得水相；
(3) 將水相加入到油相中，溫度控制8(TC，高速剪切分散，剪切速度為1000rpm時間為45 分鐘，得初乳；
(4) 所得初乳經(jīng)高壓均質(zhì)，壓力為1000 1500bar，勻化4次，得納米乳；
(5) 所得納米乳快速冷卻至Q 2'C，形成依前列醇脂質(zhì)納米?；鞈乙?。
實施例3
處方
依前列醇
硬脂酸
蛋黃卵磷脂
泊洛沙姆
蔗糖
0.5g 5g 5g 2.5g 150g
制成1000ml
制備工藝
(1) 硬脂酸加熱至75'C熔融，加入蛋黃卵磷脂，依前列醇混合均勻，得油相；
(2) 泊洛沙姆溶于水中，加熱至75'C，得水相；
(3) 將水相加入到油相中，溫度控制75'C，高速剪切分散，剪切速度為2000rpm時間為20 分鐘，得初乳；
(4) 所得初乳經(jīng)高壓均質(zhì)，壓力為1000bar，勻化5次，得納米乳；
(5) 所得納米乳快速冷卻至0 2'C，形成依前列醇脂質(zhì)納米?；鞈乙?br> (6) 上述混懸液加入蔗糖，調(diào)節(jié)pH值，過濾除菌，無菌灌裝，冷凍干燥，得注射用依前列 醇脂質(zhì)納米粒。
實施例4
處方:
依前列醇 棕櫚酸乙二醇酯
0.5g 9g精制大豆油 lg 大豆磷脂 1.5g 聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯0.5g 海藻糖 100g
制成1000ml
制備丁藝
(1) 棕櫚酸乙二醇酯加熱節(jié)65'C熔融，加入精制大豆油，大豆磷脂，依前列醇混合均勻， 得油相；
(2) 聚乙二醇維生素E琥珀酸酯溶于水中，加熱至65。C，得水相；
(3) 將水相加入到油相中，溫度控制65t;，高速剪切分散，剪切速度為5000rpm時間為10 分鐘，得初乳；
(4) 所得初乳經(jīng)高壓均質(zhì)，壓力為1400 1800bar，勻化3次，得納米乳；
(5) 所得納米乳快速冷卻至0 2'C，形成依前列醇脂質(zhì)納米?；鞈乙?；
(6) 上述混懸液加入海藻糖，過濾除菌，無菌灌裝，冷凍干燥，得注射用依前列醇脂質(zhì)納米粒。
實施例5
處方
依前列醇 0.5g 單硬脂酸甘油酯 10g 蛋黃卵磷脂 3g 聚乙二醇660-12-羥基硬脂酸酯lg
制成1000ml
制備工藝
(1) 單硬脂酸甘油酯加熱至7CTC熔融，加入蛋黃卵磷脂，依前列醇混合均勻，得油相；
(2) 聚乙二醇660-12-羥基硬脂酸酯溶于水中，加熱至70。C，得水相；
(3) 將水相加入到油相中，溫度控制7(TC，卨速剪切分散，剪切速度為1500rpm時間為30 分鐘，得初乳；
(4) 所得初乳經(jīng)高壓均質(zhì)，壓力為1000bar，勻化5次，得納米乳；
9(5)所得納米乳快速冷卻至0 2C，形成依前列醇脂質(zhì)納米?；鞈乙?。 實施例6
處方
依前列醇 0.5g
三油酸甘油酯 3g
中鏈甘油三酯 lg
大豆磷脂 2g 聚氧乙烯-8辛酸/癸酸甘油酯 0.5g 乳糖 200g
制成1000ml
制備工藝
(1) 三油酸酯加熱至6crc熔融，加入中鏈甘油三酯，大豆磷脂，依前列醇混合均勻，得油
相；
(2) 聚氧乙烯-8辛酸/癸酸甘油酯溶于水中，加熱至60。C，得水相；
(3) 將水相加入到油相中，溫度控制6(TC，高速剪切分散，剪切速度為2000rpm時間為20 分鐘，得初乳；
(4) 所得初乳經(jīng)高壓均質(zhì)，壓力為1400 1800bar，勻化3次，得納米乳；
(5) 所得納米乳快速冷卻至0 2'C，形成依前列醇脂質(zhì)納米?；鞈乙?；
(6) 上述混懸液加入乳糖，過濾除菌，無菌灌裝，冷凍干燥，得注射用依前列醇脂質(zhì)納米粒。 實施例7
處方
依前列醇 0.5g
鯨蠟醇棕櫚酸酯 4g 棉籽油 2g 大豆磷脂 2.5g 聚乙二醇IOOO維生素E琥珀酸酯5g 泊洛沙姆 lg
制成1000ml制備工藝
(1) 鯨蠟醇棕櫚酸加熱至70。C熔融，加入棉籽油，大豆磷脂，聚乙二醇1000維生素E琥珀 酸酯，依前列醇混合均勻，得油相；
(2) 泊洛沙姆溶于水中，加熱至70'C，得水相；
(3) 將水相加入到油相中，溫度控制70'C，高速剪切分散，剪切速度為5000rpm時間為10 分鐘，得初乳；
(4) 所得初乳經(jīng)高壓均質(zhì)，壓力為1400 1800bar，勻化3次，得納米乳；
(5) 所得納米乳快速冷卻至0 2。C，形成依前列醇脂質(zhì)納米?；鞈乙?br> 實施例8
粒徑分布測定
室溫條件下，取SLN混懸液，用水稀釋到適當?shù)臐舛龋尤爰す饬６葍x的樣品池中，測 定粒徑大小及分布。
實施例1 6平均粒徑
樣品實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5實施例6實施例7
平均粒徑 (rnn)127132155180134205166
比較實施例l藥物穩(wěn)定性試驗
參考專利申請200780011395.3說明書第四頁的方法測定依前列醇緩沖鹽溶液，脂質(zhì)納米 粒溶液穩(wěn)定性，結(jié)果見表l。結(jié)果表明，將其制成脂質(zhì)納米粒后，藥物的穩(wěn)定性大大改善。
樣品
溫度x:
pH
依前列醇含量(％)
0h
4h
12h
依前列醇溶液 依前列醇脂質(zhì)納米 粒溶液(實施例1) 依前列醇脂質(zhì)納米 粒溶液(實施例2)
25±2 25 ±2
25±2
8.91
8.92
8.90
100.8
99.5
101.3
66.9
99.2
101.4
99.4%
101.1
比較實施例2局部刺激性試驗
家兔6只，雌性，2.0~2.4kg，分為兩組，每組3只，每只左耳分別給依前列醇溶液和實施例3脂質(zhì)納米?；鞈乙?，右耳給等容量0.9%氯化鈉注射液。各耳于注射前用醫(yī)用酒精消毒
后，在耳緣靜脈距尖端約lcm處進針，緩慢注射受試物，每天給藥一次，連續(xù)3天。每次給
藥后和下一次給藥前觀察注射部位靜脈(血管)和周圍皮下組織及耳表皮的刺激反應，作詳
細記錄。按"血管刺激試驗評分標準一肉眼檢査分級"進行評分。于末次給藥后24小時處死
動物，剪取注射部位耳殼約5cm長，以10%福爾馬林固定后，送檢病理。最后綜合肉眼和組
織學評分值評價試驗結(jié)果。
每次給藥后和下一次給藥前觀察注射部位靜脈(血管)和周圍皮下組織及耳表皮的刺激
反應，均未見明顯變化。病理檢査結(jié)果亦未見血管及周圍組織有明顯變化，按血管刺激評分
標準累計得分為，脂質(zhì)納米粒組得分<0.5， tJd此判斷依前列醇脂質(zhì)納米粒無血管刺激性；依
前列醇溶液組得分為2，輕度刺激性。結(jié)果表明，制成脂質(zhì)納米粒后，局部剌激性降低。
權(quán)利要求
1、一種依前列醇脂質(zhì)納米粒，其特征在于，該脂質(zhì)納米粒中依前列醇，脂質(zhì)材料和表面活性劑的重量比為1∶5～50∶2～20。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述依前列醇脂質(zhì)納米粒，其特征在于，所述的脂質(zhì)材料為固體脂質(zhì)材料山崳酸甘油酯，硬脂酸甘油酯，棕櫚酸甘油酯，硬脂酸棕櫚酸甘油酯，硬脂酸乙二醇酯， 棕櫚酸乙二醇酯，硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯，白蠟，黃蠟，微晶蠟，巴西棕櫚蠟，十六醇酯 蠟，硬脂酸，羊毛脂，硬脂醇，凡士林羊毛醇中的一種或以上。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的依前列醇脂質(zhì)納米粒，其特征在于，所述的脂質(zhì)材料為固體脂質(zhì) 和液體脂質(zhì)混合物，固體脂質(zhì)與液體脂質(zhì)的重量比為1: 1 9: 1，所述的液體脂質(zhì)為大豆 油，棉籽油，菜籽油，芝麻油，玉米油，花生油，葵花籽油，薏仁油，維生素E琥珀酸酯，中鏈甘油三酯，魚油中的一種或以上。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的依前列醇脂質(zhì)納米粒，其特征在于，所述的表面活性劑為大豆磷 脂，蛋黃卵磷脂，泊洛沙姆，聚乙二醇IOOO維生素E琥珀酸酯，聚乙二醇660-12-羥基硬 脂酸酯，聚氧乙烯-8-辛酸/癸酸甘油酯，聚乙二醇二硬脂酰乙醇胺，乙二醇單乙基醚，二己 基琥珀酸?；撬徕c，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇，膽酸及其鹽，去氧膽酸及其鹽 中的一種或以上。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1 4所述的依前列醇脂質(zhì)納米粒的制備方法，其特征在于，包括以下步 驟(1) 脂質(zhì)材料加熱60 8(TC，加入依前列醇混合均勻，得油相；(2) 表面活性劑溶解于水中，加熱至60 80'C，得水相；(3) 將水相加入到油相中，溫度控制60 8(TC，高速剪切分散，得初乳；(4) 所得初乳經(jīng)高壓均質(zhì)成納米乳；(5) 所得納米乳快速冷卻至4r以下，形成依前列醇脂質(zhì)納米?；鞈乙?。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的依前列醇脂質(zhì)納米粒的制備方法，其特征在于，歩驟(3)所述 的高速剪切分散的剪切速度為1000~5000rpm時間為10 60分鐘，歩驟(4)所述壓力為 600 2000bar，勻化次數(shù)3 6次。
7、 一種含有權(quán)利要求1至6任一所述的依前列醇脂質(zhì)納米粒的劑型，其特征在于，該脂質(zhì) 納米粒與藥劑上可接受的輔料制成的劑型。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的依前列醇脂質(zhì)納米粒的劑型，其特征在于，所述的劑型為粉針劑。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的依前列醇脂質(zhì)納米粒粉針劑的制備方法，其特征在于，包括以下 歩驟(1)脂質(zhì)材料加熱60 8(TC，加入依前列醇混合均勻，得油相；(2) 表面活性劑溶解于水中，加熱至60 80。C，得水相；(3) 將水相加入到油相中，溫度控制60 80。C，高速剪切分散，剪切速度為1000~5000rpm 時間為10 60分鐘，得初乳；(4) 所得初乳經(jīng)高壓均質(zhì)，壓力為600 2000bar，勻化次數(shù)3 6次，得納米乳；(5) 所得納米乳快速冷卻至4'C以下，形成依前列醇脂質(zhì)納米?；鞈乙?；(6) 將脂質(zhì)納米?；鞈乙杭尤雰龈杀Ｗo劑，經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾，無菌分裝，冷凍干 燥，即得。
10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的依前列醇脂質(zhì)納米粒粉針劑，其特征在于，所述的凍干保護劑 為海藻糖，蔗糖，麥芽糖，乳糖中的一種或以上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種依前列醇脂質(zhì)納米粒及制備方法，該脂質(zhì)納米粒中依前列醇，脂質(zhì)材料和表面活性劑的重量比為1∶5～50∶2～20。采用熔融乳化-高壓均質(zhì)法制備，所制備的納米粒不僅解決了藥物的穩(wěn)定性問題，而且降低了靜脈給藥的刺激性，增加了臨床用藥的安全性。
文檔編號A61P7/00GK101669904SQ20091009340
公開日2010年3月17日 申請日期2009年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月29日
發(fā)明者宋華先, 徐慶春, 馬紅萍, 海 黃 申請人:北京中?？滇t(yī)藥科技發(fā)展有限公司