專利名稱：：酮色林的α晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及酮色林的a晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
：酮色林，英文名Ketanserin，結(jié)構(gòu)式如下:ONH酮色林為5-羥色胺受體阻斷藥，對5HT2受體有選擇性阻滯作用，亦有較弱的a1和HI受體拮抗作用，有降低高血壓的外周阻力，腎血管阻力的下降明顯，對正常人無降壓作用。對有阻塞性血管病變者，可改善下肢血流供給。對雷諾病者可改善組織的血流灌注、使皮膚血流增加。靜脈注射后可降低右房壓、肺動脈壓及肺毛細管模壓?，F(xiàn)有的專利申請US4335127、ES550554、ES547475、ES544595、EP0098499公開了酮色林的制備方法，但文獻中尚無記載有關(guān)酮色林晶體方面的技術(shù)內(nèi)容。目前，藥物的多晶型研究在藥學領(lǐng)域越來越引起人們的關(guān)注。同一藥物晶型不同，其溶解性質(zhì)，如溶解度和溶解速度等，有可能顯著不同，其生物利用度也可能差異顯著，因此，非常有必要對酮色林的晶型進行研究。發(fā)明內(nèi)本發(fā)明的目的在于提供酮色林的a晶型及其制備方法，該晶型表現(xiàn)出有價值的穩(wěn)定性和加工性能的特征，以利于藥物制劑的制備和藥品生物利用度的提高。本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案酮色林的a晶型，其以29衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在10.609°，20.880°處有特征峰，它們表示最強的特征峰。上述的酮色林a晶型，以20衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在10.609°，11.376°，12.539°,20.880°，26.775°，27.622°處有特征峰，它們表示最強和次強的特征峰。上述的酮色林a晶型，以29衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在4.6770，9.385°，10.609°，11.376°，12,539。，14.019°，16.343°，17.429°，18.8100，20.131。，20.880。，21.928。，26.775。，27.622。，29.275。，30.322°，31.562°，32.254°，33.653°，36.216°處有特征峰，它們表示所有的特征峰。上述酮色林a晶型的制備方法，酮色林與鹽酸在乙醇和水的體系中生成鹽酸鹽，然后使所得的鹽酸鹽在乙醇和水的體系中溶解，用堿中和后得到酮色林a晶型；所述的乙醇可用甲醇代替。本發(fā)明中可以使用用任何方法得到的酮色林，例如通過US4335127、ES550554、ES547475、ES544595、EP0098499等方法得到的酮色林。本發(fā)明具有以下有益效果a晶型的酮色林具有優(yōu)良加工性能的特征并在穩(wěn)定性方面優(yōu)異，有利于藥物制劑的制備，提高了藥品生物利用度；a晶型的酮色林的制備方法簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。下面結(jié)合和具體實施方式對本發(fā)明作進一步說明。圖1為本發(fā)明酮色林a晶型的X射線粉末衍射譜圖。具體實施方式實施例l:酮色林鹽酸鹽的制備在100克酮色林中加入1000ml95X乙醇，加入水500ml，加入12N鹽酸30ml，升溫至回流，澄清，加入活性碳3.0克，回流30min，趁熱過濾，濾液干補加12N鹽酸40ml，緩慢降溫至室溫，攪拌1小時，過濾，95%乙醇漂洗，5(TC真空烘干，得酮色林鹽酸鹽90.7克，收率83.1。％。實施例2:酮色林晶型的制備在90.7克酮色林鹽酸鹽中，加入95X乙醇907ml，水453ml，升溫至回流，澄清，滴加由13.4克碳酸鈉及134ml水組成的溶液，降溫至室溫，過濾，95%乙醇洗，5(TC真空烘干，得酮色林81.5克，收率98.2%。在下列實驗條件下測定X射線粉末衍射光譜-BrukerD8ADVANCEX-RayDiffractometer衍射儀、LynxEye檢測器；-電壓40kV，電流40mA;-掃描模式(ScanningMode)0/0;-鎳濾波器；-DivSlit:ldeg;隱DivH丄.SHt:1.0mm;-Attachment:Standardsampleholder;-測定方式從3°連續(xù)至45。，按0.019°遞增；-測定時間5min;-測定速度8.4o/min;-測定溫度室溫；酮色林a晶型的X射線粉末衍射圖譜(見圖l)的重要譜線見下表。用譜線位置(布拉格角26，以度表示)、譜線高度(以計數(shù)X度表示)、譜線面積(以計數(shù))A、半高處的譜線寬度("FWHM"，以度表示)和晶面間距d(以A表示)表示<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>以酮色林a晶型的三批樣品進行了影響因素試驗、加速試驗以及長期穩(wěn)定性考察，表現(xiàn)出有價值的穩(wěn)定性和加工性能的特征，見表l，表2，表3。表l:三批樣品影響試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2:三批樣品加速試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表3:三批樣品長期留樣試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非對本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容作任何形式上的限制。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均落入本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。權(quán)利要求1、酮色林的α晶型，其以2θ衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在10.609°，20.880°處有特征峰。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的酮色林的a晶型，其特征在于以29衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在10.609°，11.376°，12.539°，20.880°，26.775°,27.622°處有特征峰。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的酮色林的a晶型，其特征在于以2e衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在4.677。，9.385°，10.609°，11.376°，12.539°，14.019。，16.343。，17.429。，18.810。，20.131。，20.880。，21.928。，26.775o，27.622。，29.275。，30.3220，31.5620，32.2540，33.653。，36.216。處有特征峰。4、根據(jù)權(quán)利要求l、2或3所述酮色林的a晶型的制備方法，其特征在于酮色林與鹽酸在乙醇和水的體系中生成鹽酸鹽，然后使所得的鹽酸鹽在乙醇和水的體系中溶解，用堿中和后得到酮色林a晶型。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述酮色林的a晶型的制備方法，其特征在于所述的乙醇用甲醇代替。全文摘要本發(fā)明公開了酮色林α晶型及其制備方法?，F(xiàn)有文獻中尚無記載有關(guān)酮色林晶體方面的技術(shù)內(nèi)容。本發(fā)明用酮色林與鹽酸在乙醇和水的體系中生成鹽酸鹽，然后使所得的鹽酸鹽在乙醇和水的體系中溶解，用堿中和后得到酮色林α晶型，其以2θ衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在10.609°，20.880°處有特征峰。α晶型的酮色林具有優(yōu)良加工性能的特征并在穩(wěn)定性方面優(yōu)異，有利于藥物制劑的制備，提高了藥品生物利用度；α晶型的酮色林的制備方法簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號A61P9/12GK101550131SQ20091009588公開日2009年10月7日申請日期2009年2月16日優(yōu)先權(quán)日2009年2月16日發(fā)明者徐苗煥,王光強,金志平,陳見陽,悅黃申請人:浙江京新藥業(yè)股份有限公司;上海京新生物醫(yī)藥有限公司