專利名稱：：鹽酸頭孢他美酯膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸頭孢他美酯膠嚢及其制備方法。
背景技術(shù)：
：當(dāng)今社會，人民生活水平不斷提高，百姓對醫(yī)療衛(wèi)生更加關(guān)注，P-內(nèi)酰胺類抗生素作為臨床用量最大、應(yīng)用最廣、品種最多、療效最好的一類抗生素，越來越受到百姓的青睞，消費(fèi)量逐年增加。其中，頭孢菌素類產(chǎn)品約占70%。鹽酸頭孢他美酯作為頭孢菌素類產(chǎn)品的重點(diǎn)品種，;陂列入我國"十五"期間推薦研究開發(fā)的品種之一，具有很大的市場發(fā)展?jié)摿Α｛}酸頭孢他美酯的片劑由美國F.Hofftnann-LaRoche公司研制開發(fā)，于1992年首次在墨西哥上市，商品名為Globocef,1993年在日本上市。鹽酸頭孢他美酯化學(xué)名稱為(6R,7R)-3-曱基-7[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(曱氧亞氨基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-疏雜-1-氮雜雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-曱酸新戊酰氧曱酯鹽酸鹽，是第三代口服頭孢菌素前體藥，屬頭孢菌素的先行產(chǎn)品，為頭孢他美的cv羧酸與三甲基乙酰氧曱基結(jié)合的酯，該酯在進(jìn)入腸壁和/或肝臟中被酯酶水解成活性化合物頭孢他美(CEMT),為廣譜抗生素，其抗菌活性體現(xiàn)在對細(xì)菌細(xì)胞壁的合成的抑制。頭孢他美對大多數(shù)青霉素酶及體內(nèi)的革蘭氏陽性、陰性菌均有殺菌作用。尤其對肺炎雙球菌、流感嗜血桿菌、克雷伯氏菌等具纟艮強(qiáng)的抗菌力，對0-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對P-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生的菌也有抗菌作用，臨床上可用于咽炎、喉炎、扁桃體炎、急慢性支氣管炎、肺炎等的感染治療，是安全、易于服用的廣譜抗生素。目前，鹽酸頭孢他美酯制劑多為片劑、膠嚢等劑型，如申請?zhí)枮?3134097.0的中國專利中公開了一種鹽酸頭孢他美酯分散片及其制備方法，該分散片含原料的重量百分比組成為:活性成分25-35%,填充劑355-70%,崩解劑2.0-5.0%,矯味劑1,0-2.0%,潤滑劑0.5-2.0%，粘合劑0.2-0.4%。制備方法釆用沸騰制粒工藝，同時加入輔料混合壓制成片，工藝簡單，易于操作，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。分散片可快速均勻分散于水中，服用方便、吸收迅速。特別適于嬰幼兒及吞咽有困難的患者使用。申請?zhí)枮?00810009181.9的中國專利中公開了一種鹽酸頭孢他美酯分散片及其制備方法，在鹽酸頭孢他美酯特定活性成分的前提下，通過崩解劑的種類及用量選擇和聯(lián):合〗吏用，粘合劑以及其他填充料的合適組成與比例，原輔料的微粉化處理以及相應(yīng)的優(yōu)化的工藝條件的選擇，制備出與現(xiàn)有技術(shù)相比崩解、溶出迅速，且質(zhì)量穩(wěn)定的鹽酸頭孢他美酯分散片。但是，由于鹽酸頭孢他美酯原料藥味極苦，直接制片影響口感，用藥者對服藥會有抵觸心理，需要經(jīng)過包衣或加入矯味劑后方可服用，膠嚢劑是一種能掩蓋藥物苦味的常用劑型。另外，鹽酸頭孢他美酯原料藥黏性較強(qiáng)，目前多采用濕法制粒來改善藥物流動性，^f旦由于其在高溫高濕條件下性質(zhì)不穩(wěn)定，采用濕法制粒對產(chǎn)品質(zhì)量影響較大，所含活性成分很容易降解。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種鹽酸頭孢他美酯膠嚢，選用流動性較好的輔料，有效改善了原料藥鹽酸頭孢他美酯的凝性，保證了藥物在制備過程中的流動性，克服了制備過程對藥物質(zhì)量產(chǎn)生的影響，保證了鹽酸頭孢他美酯膠嚢的質(zhì)量。本發(fā)明還提供了一種鹽酸頭孢他美酯膠嚢的制備方法，采用干法制粒嚴(yán)格控制膠嚢劑中的水分，保證了鹽酸頭孢他美酯膠囊的質(zhì)量。同時該方法所需設(shè)備簡單，成本低，且節(jié)約能源，適于工業(yè)化生產(chǎn)。一種鹽酸頭孢他美酯膠嚢，其內(nèi)容物由下列重量百分比的原料組成有效活性成分59%崩解劑10~15%增溶劑1~3%填充劑20~28%潤滑劑2~3%;所述的有效活性成分為鹽酸頭孢他美酯；所述的崩解劑為羧曱基淀粉鈉和交聯(lián)羧基纖維素鈉(兩者可任意比使用)；所述的增溶劑為十二烷基硫酸鈉；所述的填充劑為乳糖、甘露醇中的一種或兩種(兩種同時使用時可任意比使用)；所述的潤滑劑為微粉硅膠和硬脂酸鎂(兩者可任意比使用)。鑒于鹽酸頭孢他美酯原料藥黏性過強(qiáng)，流動性差，在水中的溶解度較小，且膠嚢劑水分需嚴(yán)格控制，因此本發(fā)明需要從改善藥物翁性、解決溶出及控制膠嚢劑水分進(jìn)行膠嚢劑輔料組配的研究。常用填充劑中，淀粉由于可壓性較差不適合用于直接干壓；微晶纖維素由于有黏性和一定的引濕性不利于改善藥物黏性和控制膠嚢劑水分；而乳糖由于無黏性、無引濕性、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，且可以直接進(jìn)行壓片，因此本發(fā)明選用乳糖作為填充劑。另外，適合直接壓片的甘露醇也可單獨(dú)或與乳糖聯(lián)用作為本發(fā)明的填充劑。羧曱基淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉均是崩解劑的優(yōu)良選擇，將該兩種崩解劑聯(lián)合應(yīng)用，并采用合適的用量以使制備的鹽酸頭孢他美酯膠嚢具有好的崩解效果。作為優(yōu)選羧曱基淀粉鈉與交聯(lián)羧曱基纖維素鈉的重量比為(0.5~2):1,此時具有更加優(yōu)越的崩解效果。硬脂酸鎂是良好的潤滑劑，有助于增加藥物的流動性；微粉硅膠由于其小粒徑和大比表面積，具有良好的助流性，可以有效改善干粉的流動性。陰離子表面活性劑十二烷基硫酸鈉作為增溶劑，可以提高難溶藥物的溶出度。作為優(yōu)選，微粉硅膠和硬脂酸鎂的重量比為4:1，此時藥物的溶出度性能更佳。一種鹽酸頭孢他美酯膠嚢的制備方法，包括(1)將羧曱基淀粉鈉、乳糖和甘露醇分別進(jìn)行預(yù)先烘干處理，與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉和微粉硅膠預(yù)先混合均勻，再加入鹽酸頭孢他美酯，混合均勻后經(jīng)干壓、過篩得到藥物顆粒；(2)將上述藥物顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，在密封狀態(tài)進(jìn)行灌裝，即制得鹽酸頭孢他美酯膠嚢。所述步驟(l)中，鹽酸頭孢他美酯可分多次加入，以便于鹽酸頭孢他美酯與藥用輔料混合均勻。從節(jié)約工時，提高生產(chǎn)效率方面考慮，優(yōu)選分兩次加入，每次加入量為鹽酸頭孢他美酯總重量的1/2。由于羧曱基淀粉鈉、乳糖本身含水量較高，而膠嚢劑水分的重量百分含量不得超過3.0%，為了控制膠嚢劑的水分，故將羧曱基淀粉鈉和乳糖進(jìn)行預(yù)先烘干處理，優(yōu)選將羧曱基淀粉鈉在120。C干燥4小時，將乳糖在80。C干燥4小時，使其水分控制在理想范圍內(nèi)，達(dá)到膠嚢劑的制劑要求。除上述輔料為了控制水分需要預(yù)先烘干處理外，甘露醇也需要預(yù)先烘干處理。由于甘露醇粉末本身為結(jié)晶性粉末，有l(wèi)占結(jié)性，因而其在儲存過程中有黏結(jié)成塊現(xiàn)象，故需將其預(yù)先烘干處理，可在8(TC干燥4小時后過80目篩，取篩余備用，經(jīng)預(yù)先烘干處理的甘露醇為疏;^狀態(tài)，便于和其它藥物混合均勻，可保證干壓后顆粒的流動性。輔料相容性試-驗按鹽酸頭孢他美酯羧甲基淀粉鈉交聯(lián)羧曱基纖維素鈉乳糖甘露醇微粉硅膠十二烷基硫酸鈉硬脂酸鎂=20:100:100:100:100:1:1:1的重量比將原料藥與輔料混合均勻，得到混合物，在影響因素試驗條件為光照(4500土500Lx)、高溫(60。C)、高濕[25。C置于相對濕度75%±1%(含飽和NaCl溶液的干燥器中)]下》文置，分別于第5天、第IO天取適量測定混合物的性狀、含量和有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>結(jié)論試驗表明所選輔料與鹽酸頭孢他美酯相容性良好，有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì))雖有增加但均在單雜《2.0%，總雜<5.0%的規(guī)定范圍內(nèi)，表明選定的各輔料穩(wěn)定，與主藥鹽酸頭孢他美酯不產(chǎn)生不良相互作用。本發(fā)明具有如下有益效果本發(fā)明采用合適種類和用量的藥用輔料，利用干法制粒制備鹽酸頭孢他美酯膠嚢，有效地改善了藥物的黏性，控制了膠嚢劑中的水分，制得的鹽酸頭孢他美酯膠嚢溶出效果好、質(zhì)量穩(wěn)定、溶解性能優(yōu)、吸收迅速、服用方^f更、口感好。具體實施方式實施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>將羧甲基淀粉鈉在120。C干燥4小時，用雙層塑料袋密封放入不銹鋼周轉(zhuǎn)桶備用；將乳糖在8(TC干燥4小時，用雙層塑料袋密封放入不銹鋼周轉(zhuǎn)桶備用；將甘露醇在8(TC干燥4小時后過80目篩后，用雙層塑料袋密封放入不銹鋼周轉(zhuǎn)桶備用。將上述干燥后的羧曱基淀粉鈉、乳糖和甘露醇與交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉和微粉硅膠投入混合機(jī)中預(yù)先混合10分鐘，混合均勻后加入1/2處方量鹽酸頭孢他美酯預(yù)混10分鐘，再加入1/2處方量鹽酸頭孢他美酯混合均勻，得到混合物料。將上述混合物料用干壓造粒機(jī)壓成硬片，壓力、轉(zhuǎn)速及攪拌速度根據(jù)成型厚度、硬度進(jìn)行調(diào)整。干壓后的物料用搖擺顆粒機(jī)過18目篩整粒，整粒后的物料依次過30目篩和18目篩，篩得大于30目小于18目的顆粒。將上述藥物顆粒與硬脂酸鎂投入混合機(jī)中混合25分鐘，混合均勻后經(jīng)空心膠嚢灌裝，制得IOOO粒鹽酸頭孢他美酯膠嚢。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>硬脂酸鎂2g制成1000粒制備方法同實施例1。對比例3有效活性成分鹽酸頭孢他美酯125g59%崩解劑羧甲淀粉鈉13g15%交聯(lián)羧基纖維素鈉18g增溶劑十二烷基硫酸鈉0g0填充劑乳糖16g22%甘露醇30g潤滑劑微粉硅膠6g4%硬脂酸鎂3g制成1000粒制備方法同實施例1。對比例4有效活性成分鹽酸頭孢他美酯125g59%崩解劑羧甲淀粉鈉12g11%交聯(lián)羧基纖維素鈉llg增溶劑十二烷基》克酸鈉8g4%填充劑乳糖53g25%潤滑劑微粉硅膠lg1%硬脂酸鎂lg制成1000粒制備方法同實施例1。將對比例1~3制備的鹽酸頭孢他美酯膠嚢進(jìn)行崩解、溶出度檢測,檢測結(jié)果見表2:表2項目對比例1對比例2對比例3每1未崩解完全未崩解完全崩解完全<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由表3可知，對比例l、對比例2中制備的膠嚢崩解程度不一，溶出不理想；對比例3中制備的膠嚢崩解完全，但溶出結(jié)果偏低，說明需增加增溶劑的用量，以提高溶出度。將對比例4和實施例1制備的鹽酸頭孢他美酯膠嚢進(jìn)行裝量差異、黏沖情況、溶出度進(jìn)行檢測，檢測結(jié)果見表3:表3<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結(jié)論對比例4中增加了增溶劑的用量，降低了潤滑劑硬脂酸鎂和微粉硅膠的用量，雖然溶出度有明顯改善，但沒有改變顆粒的黏沖問題，反而出現(xiàn)裝量差異較大現(xiàn)象；實施例1中適當(dāng)增加了潤滑劑硬脂酸鎂和微粉硅膠的用量，降低了增溶劑的用量，顯著改善了黏沖現(xiàn)象，顆粒流動性佳，且保證了藥物的溶出。對實施例1制備的鹽酸頭孢他美酯膠囊進(jìn)行全檢，含量為100.2%,有關(guān)物質(zhì)單雜為0.89%，總雜1.78%，水分1.7%，檢查結(jié)果符合規(guī)定。對實施例1~5制備的鹽酸頭孢他美酯膠嚢進(jìn)行穩(wěn)定性試驗考察l.穩(wěn)定性研究方法的設(shè)計見表4:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>權(quán)利要求1、一種鹽酸頭孢他美酯膠囊，其內(nèi)容物由下列重量百分比的原料組成有效活性成分59％崩解劑10～15％增溶劑1～3％填充劑20～28％潤滑劑2～3％；其中，所述的有效活性成分為鹽酸頭孢他美酯；所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)羧基纖維素鈉；所述的增溶劑為十二烷基硫酸鈉；所述的填充劑為乳糖、甘露醇中的一種或兩種；所述的潤滑劑為微粉硅膠和硬脂酸鎂。2、如權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢他美酯力交嚢的制備方法，包括(1)將羧曱基淀粉鈉、乳糖和甘露醇分別進(jìn)行預(yù)先烘干處理，與交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、十二烷基疏酸鈉和微粉硅膠預(yù)先混合均勻后，再加入鹽酸頭孢他美酯，混合均勻后經(jīng)干壓、過篩得到藥物顆粒；(2)將上述藥物顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，在密封狀態(tài)進(jìn)行灌裝，即制得鹽酸頭孢他美酯膠嚢。3、如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的步驟(l)中，鹽酸頭孢他美酯分兩次加入，每次加入量為鹽酸頭孢他美酯總重量的1/2。4、如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的羧曱基淀粉鈉預(yù)先烘干處理過程為將羧曱基淀粉鈉在120。C干燥4小時。5、如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的乳糖預(yù)先烘干處理過程為將乳糖在80。C干燥4小時。6、如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的甘露醇預(yù)先烘干處理過程為將甘露醇在80。C干燥4小時后過80目篩。全文摘要本發(fā)明公開了一種鹽酸頭孢他美酯膠囊，其內(nèi)容物由下列重量百分比的原料組成59％有效活性成分，10～15％崩解劑，1～3％增溶劑，20～28％填充劑，2～3％潤滑劑；其中，所述的有效活性成分為鹽酸頭孢他美酯；所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)羧基纖維素鈉；所述的增溶劑為十二烷基硫酸鈉；所述的填充劑為乳糖、甘露醇中的一種或兩種；所述的潤滑劑為微粉硅膠和硬脂酸鎂。本發(fā)明還公開了該鹽酸頭孢他美酯膠囊的制備方法，采用干壓制粒工藝，設(shè)備簡單、投資少，制得的膠囊質(zhì)量穩(wěn)定，溶解性能優(yōu)，吸收迅速，服用方便，口感好。文檔編號A61K9/48GK101612138SQ20091010084公開日2009年12月30日申請日期2009年7月16日優(yōu)先權(quán)日2009年7月16日發(fā)明者呂旭幸,王麗云,潔陳申請人:浙江亞太藥業(yè)股份有限公司