專利名稱：：阿扎胞苷凍干粉針制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療骨髓增生異常綜合征(MDS)的藥品阿扎胞苷(Azacitidine)，具體是阿扎胞苷凍干粉針制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：阿扎胞苷(Azacitidine)是一種胞嘧啶核苷類似物，主要用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)。美國FDA于2004年5月批準(zhǔn)該藥物Vidaza上市，由于該藥物的活性成分阿扎胞苷穩(wěn)定性較差(在水中迅速水解)，市場上的制劑為粉針制劑。但通過研究發(fā)現(xiàn)，該粉針制劑在快速冷凍干燥過程中會形成不同的晶形，導(dǎo)致穩(wěn)定性發(fā)生變化，儲存期雜質(zhì)增加，因而對于臨床用藥安全和有效性造成了潛在的影響。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種用于治療骨髓增生異常綜合征的穩(wěn)定的阿扎胞苷凍干粉針制劑。本發(fā)明的另一目的是提供一種用于治療骨髓增生異常綜合征的穩(wěn)定的阿扎胞苷凍干粉針制劑的制備方法。本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達(dá)到本發(fā)明阿扎胞苷凍干粉針制劑，由主藥阿扎胞苷、甘露醇和維生素C組成。所述的阿扎胞苷凍干粉針制劑發(fā)明，每支的組成為主藥阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，維生素C5~30mg。所述的阿扎胞苷凍干粉針制劑發(fā)明，每支的組成優(yōu)選為主藥阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，維生素C1015mg。更優(yōu)選為主藥阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，維生素C10mg。阿扎胞苷凍干粉針制劑的制備方法，主要采取如下步驟1)按上述制劑處方配料，取處方量的阿扎胞苷原料、甘露醇、維生素C，加入適量溶媒溶解；2)上述溶液加入活性炭脫色，過濾除炭；3)用上述溶媒稀釋到配制量，測定藥液濃度，藥液pH值范圍為3.56.0;4)通過過濾膜過濾除菌至貯液罐，分裝，按照預(yù)設(shè)溫度凍干，軋蓋，包裝。溶媒主要指注射用水。上述步驟中，所述的活性炭的用量較優(yōu)選按組方中各組分溶解后藥液體積量的1%加入。本發(fā)明在制備凍干粉針劑過程中，特別強(qiáng)調(diào)在凍干過程中藥液分多段凍干。在凍干過程中，藥液在凍干曲線降溫段溫度低點(diǎn)一30一7CTC下保持210小時，在升溫段溫度高點(diǎn)070"C下保持125小時。在封裝時采用惰性氣體填充，保證貯存期不易發(fā)生氧化，貯存時間長。本發(fā)明相對于現(xiàn)有的阿扎胞苷粉針制劑具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)全過程實(shí)行無菌操作，采用微孔過濾膜除菌，低溫干燥，產(chǎn)品不被破壞；分裝時的惰性氣體填充，進(jìn)一步保證藥物組分不易發(fā)生氧化，貯存時間長。(2)在藥劑組方中增加了維生素C，使藥物組分本身增加了穩(wěn)定因素，不會出現(xiàn)形成晶型的情況，從根源上解決了貯存期穩(wěn)定性差的問題，保證在使用時用注射用水重新配置后藥液的穩(wěn)定性，有利于貯存、運(yùn)輸及使用，最終保證有效期內(nèi)的藥品質(zhì)量，確保用藥安全。圖1為實(shí)施例1藥液凍干溫度曲線圖圖2為實(shí)施例2藥液凍干溫度曲線圖圖3為實(shí)施例3藥液凍干溫度曲線圖具體實(shí)施方式實(shí)施例1阿扎胞苷凍干粉針制劑制備1.l組方阿扎胞苷100g甘露醇100g維生素C10g注射用水加至3000ml共制成1000支。1.2采取以下步驟制備a.按上述制劑處方，取lOOg的阿扎胞苷原料、lOOg的甘露醇、10g維生素C，用2400ml的注射用水溶解；b.加入溶解后藥液體積量1%的活性炭，脫色，過濾除炭；c.用上述注射用水稀釋到配制量，測定藥液濃度，藥液pH值范圍為3.56.0;d.通過過濾膜過濾除菌至貯液罐，分裝，按照預(yù)設(shè)溫度凍干，軋蓋，包裝。除菌措施藥液用一次性過濾膜過濾除菌；膠塞等采用真空蒸汽滅菌柜滅菌、干燥；配料罐，貯液罐、注射用水罐、凍干機(jī)等設(shè)備及管道釆用在線滅菌。本例采用通用的凍干機(jī)凍干。降溫段溫度低點(diǎn)一55°C保持7小時此時凍干箱體內(nèi)不抽真空升溫段升溫速率2(TC/小時真空度為4050umHg升溫段溫度高點(diǎn)20°C真空度為4050umHg溫度高點(diǎn)保持時間10小時真空度為4050umHg藥液凍干曲線如圖l所示。藥品封裝時填充入惰性氣體N2。實(shí)施例2阿扎胞苷凍干粉針制劑制備2.l組方阿扎胞苷lOOg甘露醇lOOg維生素C15g注射用水加至2500ml共制成1000支。2.2采取以下步驟制備a.按上述制劑處方，取lOOg的阿扎胞苷原料、100g的甘露醇、15g維生素C，用2000ral的注射用水溶解；b.加入溶解后藥液體積量0.8%的活性炭脫色，過濾除炭；5c.用上述注射用水稀釋到配制量，測定藥液濃度，藥液pH值范圍為3.56.0;d.通過過濾膜過濾除菌至貯液罐，分裝，按照預(yù)設(shè)溫度凍干，軋蓋，包裝。本例采用通用的凍干機(jī)凍干。降溫段溫度低點(diǎn)一55。C保持7小時此時凍干箱體內(nèi)不抽真空第一升溫段升溫速率20。C/小時真空度為4050uraHg第一升溫段溫度高點(diǎn)20°C保持7小時真空度為'4050咖Hg第二升溫段升溫速率2(TC/小時真空度為4050咖Hg第二升溫段溫度高點(diǎn)60°C保持7小時真空度為4050咖Hg藥液凍干曲線如圖2所示。藥品封裝時填充入惰性氣體N2。實(shí)施例3阿扎胞苷凍干粉針制劑制備3.l組方阿扎胞苷100g甘露醇100g維生素C28g'注射用水加至4000ml共制成1000支。3.2采取以下步驟制備a.按上述制劑處方，取100g的阿扎胞苷原料和100g的甘露醇，28g維生素C，用3200ml的注射用水溶解；b.加入注射用水量的1.5%的活性炭脫色，過濾除炭；c.用上述注射用水稀釋到配制量，測定藥液濃度，藥液pH值范圍為3.56.0;d.通過過濾膜過濾除菌至貯液罐，分裝，按照預(yù)設(shè)溫度凍干，軋蓋，包裝。本例采用通用的凍干機(jī)凍干。降溫段溫度低點(diǎn)一55-C保持7小時此時凍干箱體內(nèi)不抽真空第一升溫段升溫速率15。C/小時真空度為4050umHg第一升溫段溫度高點(diǎn)5°C保持7小時真空度為4050umHg第二升溫段升溫速率2(TC/小時真空度為4050咖Hg第二升溫段溫度高點(diǎn)3(TC保持7小時真空度為4050umHg第三升溫段升溫速率IOTV小時真空度為4050uraHg第三升溫段溫度高點(diǎn)50°C保持7小時真空度為4050uraHg藥液凍干曲線如圖3所示。藥品封裝時填充入惰性氣體N2。'實(shí)施例4:阿扎胞苷凍干粉針制劑制備4.1組方阿扎胞苷lOOg甘露醇lOOg維生素C5g注射用水加至4500ml共制成1000支。4.2釆取以下步驟制備a.按上述制劑處方，取100g的阿扎胞苷原料、100g的甘露醇、5g維生素C，用3500ml的注射用水溶解；b.加入溶解后藥液體積量1.2X的活性炭脫色，過濾除炭；'c.用上述注射用水稀釋到配制量，測定藥液濃度，藥液pH值范圍為3.56.0;d.通過過濾膜過濾除菌至貯液罐，分裝，按照預(yù)設(shè)溫度凍干，軋蓋，包裝。本例采用通用的凍干機(jī)凍千。降溫段溫度低點(diǎn)一55'C保持7小時此時凍干箱體內(nèi)不抽真空第一升溫段升溫速率2(TC/小時真空度為4050umHg第一升溫段溫度高點(diǎn)20°C保持7小時真空度為4050umHg第二升溫段升溫速率20。C/小時真空度為4050umHg第二升溫段溫度高點(diǎn)60°C保持7小時真空度為4050umHg藥品封裝時填充入惰性氣體N2。實(shí)施例5:本發(fā)明阿扎胞苷凍干粉針劑與按照美國FDA所批阿扎胞苷凍干粉針處方所制制劑(不加維生素C)貯存期的質(zhì)量穩(wěn)定性比較。取按實(shí)施例1制備的阿扎胞苷凍干粉針劑與按照美國FDA所批阿扎胞苷凍干粉針處方(VIDAZA，阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg)所制制劑通過加速試驗(yàn)觀察分別比較他們的穩(wěn)定性(4(TC，RH75%)，本發(fā)明阿扎胞苷凍干粉針劑加速試驗(yàn)結(jié)果見表1，按照美國FDA所批阿扎胞苷凍干粉針處方所制制劑加速試驗(yàn)結(jié)果見表2。表1本發(fā)明阿扎胞苷凍干粉針劑加速試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2按照美國FDA所批阿扎胞苷凍干粉針處方所制制劑加速試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從以上結(jié)果可以看到按照美國FDA所批阿扎胞苷凍干粉針處方所制制劑在加速試驗(yàn)(40°C，RH75%)條件下2月時標(biāo)示含量便不符合規(guī)定，本發(fā)明實(shí)施例l所制的阿扎胞苷凍干粉針制劑則在兩年時仍然穩(wěn)定。'穩(wěn)定性差異非常顯著，由此可看出本發(fā)明在貯存期間的穩(wěn)定性大大提高。權(quán)利要求1.一種阿扎胞苷凍干粉針制劑，其特征在于所述的阿扎胞苷凍干粉針制劑由主藥阿扎胞苷、甘露醇和維生素C組成。2.如權(quán)利要求1所述的阿扎胞苷凍干粉針制劑，其特征在于所述阿扎胞苷凍干粉針制劑每支組分中含有主藥阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，維生素C.5~30mg。3.如權(quán)利要求1或2所述的阿扎胞苷凍干粉針制劑，其特征在于所述阿扎胞苷凍干粉針制劑每支組分中含有主藥阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，維生素C1015mg。4.如權(quán)利要求l一3所述的阿扎胞苷凍干粉針制劑，其特征在于所述阿扎胞苷凍干粉針制劑每支組分中含有主藥阿扎胞苷100mg，甘露醇100mg，維生素C10mg。5.—種阿扎胞苷凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于采取以下方法制備1)按制劑處方配料，取處方量的阿扎胞苷原料、甘露醇、維生素C，加入適量溶媒溶解；2)上述溶液加入活性炭脫色，過濾除炭；3)用上述溶媒稀釋到配制量，測定藥液濃度，藥液pH值范圍為3.56.0;4)通過過濾膜過濾除菌至貯液罐，分裝，按照預(yù)設(shè)溫度凍干，軋蓋，包裝。溶媒指注射用水。6.如權(quán)利要求5所述的阿扎胞苷凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于所述的活性炭的用量為按組方中各組分溶解后藥液體積量的1%加入。全文摘要本發(fā)明公開了一種治療骨髓增生異常綜合征藥物阿扎胞苷的凍干粉針制劑及其制備方法。阿扎胞苷凍干粉針制劑處方由阿扎胞苷、甘露醇和維生素C組成。本發(fā)明通過處方的優(yōu)選及制備方法的改進(jìn)，克服了原有粉針制劑在快速冷凍干燥過程中形成不同的晶型從而使雜質(zhì)快速增加的問題。文檔編號A61K9/19GK101632643SQ20091010190公開日2010年1月27日申請日期2009年8月18日優(yōu)先權(quán)日2009年8月18日發(fā)明者華樊申請人:杭州咸達(dá)醫(yī)藥科技有限公司