專利名稱：：一種口腔局部用藥的制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及人的口腔局部用藥，以沒食子為主要成分的西帕依固齦液制劑，采用改進(jìn)的制備方法，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，擴(kuò)大臨床應(yīng)用的范圍并解決規(guī)?；a(chǎn)的諸多問題。
背景技術(shù)：
：沒食子(Turkishgall)是維吾爾醫(yī)的常用藥材，具有消炎、止血、固澀、收斂的功效，用于治療牙周炎、瀉痢不止、習(xí)慣性腸炎等。其主要成分是鞣質(zhì)，是存在于自然界的一種結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的多元酚類化合物，具有收斂、抗炎、抗過敏、抑菌、抗病毒、抗腫瘤、止血、鎮(zhèn)痛、降血脂、降血糖、增強(qiáng)腎功能等作用。牙周炎是人類最常見的感染性疾病之一，在世界范圍內(nèi)均有較高的患病率；因此控制牙周炎不僅對維持口腔健康和義齒功能有重要意義，而且對維持機(jī)體其它臟器的健康有重要意義。目前牙周局部用藥如洗必泰、氟化物、季胺類、抗生素等，雖然可避免全身用藥可能發(fā)生的不良后果，但也存在著味苦、使牙齒著色等多種副作用，產(chǎn)生耐藥性等。但同樣在市場上銷售的號為ZL97116074.0的“防治口腔病的口潔液及制備方法”的專利產(chǎn)品，商品名為“西帕依固齦液”的口腔局部用藥，備受患者青睞，其主要成分就是沒食子(Turkishgall)ο本發(fā)明針對“西帕依固齦液”藥劑的制備方法，特別是質(zhì)量控制方法，進(jìn)行的改進(jìn)，提高了藥劑的質(zhì)量與規(guī)?；a(chǎn)的可靠性，改良后的藥劑不僅可以治療多種口腔疾病，療效顯著，同時(shí)還具有極強(qiáng)的防病保健作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供改進(jìn)的生產(chǎn)方法，獲取的西帕依固齦液，治療牙周疾病引起的牙齦炎、牙齒酸軟、咀嚼無力、松動(dòng)移位、牙齦出血以及口舌生瘡、咽喉腫痛、口臭煙臭的病癥，療效極佳。本發(fā)明的方案是這樣實(shí)現(xiàn)的一種口腔局部用藥的制劑及制備方法，取沒食子藥材適量，粉碎至50-200目，加水5-10倍，浸泡1-5小時(shí)，煎煮0.5-2.0小時(shí)，煎煮次數(shù)3-5次；合并煎液，過濾，濾液中依次加入甜蜜素、薄荷香精及苯甲酸鈉，攪拌溶解均勻，加水使藥液體積達(dá)到?jīng)]食子藥量的50倍，分裝、滅菌，即得pH值為3.5-5.0的制劑。所述的制劑及制備方法，甜蜜素在藥液中的濃度應(yīng)為0.2-2%。所述的制劑及制備方法，薄荷香精在藥液中的濃度應(yīng)為0.1_1%。所述的制劑及制備方法，苯甲酸鈉在藥液中的濃度應(yīng)為0.05-0.1%。所述的制劑及制備方法，過濾采用板框法或高速離心法，轉(zhuǎn)速15000轉(zhuǎn)/分鐘，時(shí)間30-40分鐘。所述的制劑及制備方法，滅菌時(shí)采用6tlCo-Y射線6kGy輻照滅菌。所述的制劑及制備方法，該制劑每Iml含沒食子以沒食子酸(C7H4O5)計(jì)，不得少于1.4mg0所述的制劑及制備方法，該制劑每Iml含沒食子以1，2，3，6_四_0_沒食子酰基β-D-葡萄糖(TG,C34H28O22)計(jì)，不得少于2.Omgo所述制劑及制備方法，制劑可分裝成10_120ml/支口服液、漱口液使用。所述制劑及制備方法，該制劑用于口腔牙周疾病引起的牙齦炎、牙齒酸軟、咀嚼無力、松動(dòng)移位、牙齦出血以及口舌生瘡、咽喉腫痛、口臭煙臭的治療與預(yù)防等。所述的制劑，選用的甜蜜素、薄荷香精及苯甲酸鈉是符合《中國藥典》規(guī)定的市售本發(fā)明構(gòu)思與實(shí)現(xiàn)的新的制備方法，解決了西帕依固齦液在工業(yè)化生產(chǎn)中產(chǎn)生的溶液中雜質(zhì)沉淀，穩(wěn)定性差，無含量測定指標(biāo)，質(zhì)量控制較難等實(shí)際問題；該方法，簡便、無污染、質(zhì)量可控、穩(wěn)定性好，適用于規(guī)模化生產(chǎn)。本方法在改進(jìn)制藥方法的同時(shí)，采用的藥理學(xué)、分子生物學(xué)等方法研究，進(jìn)一步明驗(yàn)證制劑防治口腔疾病的作用機(jī)理及對治療牙齦炎和控制菌斑的臨床應(yīng)用效果，這也表明該制劑在擴(kuò)大臨床應(yīng)用方面產(chǎn)生了新的突破。本發(fā)明取材于民族藥，原料特質(zhì)，構(gòu)思并實(shí)現(xiàn)的西帕依固齦液的制備新方法，提高了制劑質(zhì)量，拓展了臨床使用范圍及療效，方法簡單、效果顯著，彰顯技術(shù)進(jìn)步。一、本制劑西帕依固齦液含量測定方法1.儀器Waters高效液相色譜儀(美國Waters公司)，包括WatersDelta600泵，Waters2996PDA檢測器，Waters717自動(dòng)進(jìn)樣器；BS110S電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)；LS-3120超聲波發(fā)生器(美國科學(xué)系統(tǒng)公司)。2.樣品小試樣品由新疆奇康哈博維藥有限公司技術(shù)中心實(shí)驗(yàn)室制備，批號040603_1、040603-2、040603-3、040604-1、040604-2、040604-3和040604-4；西帕依固齦液由新疆奇康哈博維藥有限公司生產(chǎn)，批號040616、040617和040618；高效液相用甲醇、乙腈為美國Fisher公司產(chǎn)色譜純，其它試劑均為國產(chǎn)分析純；薄層層析用硅膠GF254(青島海洋化工有限公司)。沒食子酸對照品(購于中國藥品生物制品檢定所，批號0831-9501)；1，2，3，6-四-0-沒食子?；?D-葡萄糖(TG)對照品(由新疆醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院天藥/生藥教研室提供，批號031105。經(jīng)光譜鑒定，UV、IRUH-NMR和13C-NMR數(shù)據(jù)符合文獻(xiàn)值。)3.含量測定沒食子中含有沒食子酸及鞣質(zhì)，故制訂了高效液相法測定沒食子中沒食子酸和單體鞣質(zhì)1，2，3，6_四-0-沒食子酰基β-D-葡萄糖(TG)含量，以控制該制劑質(zhì)量。3.1沒食子酸含量測定本標(biāo)準(zhǔn)參照中國藥典2000年版一部，附錄VID，建立高效液相色譜法測定本品中沒食子酸含量的方法，具有分離效果好、檢測靈敏、準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)。3.1.1色譜條件色譜柱WatersSymmetryC18(150X4.6讓，5μm)；檢測波長:273nm；流動(dòng)相甲醇-0.05%磷酸溶液(595)；流速0.80ml/min；柱溫:25°C03.1.2色譜適用性試驗(yàn)理論塔板數(shù)η=5.54(tE/ffh/2)2=2583.7，說明在選定的條件下，色譜柱的某些條件如柱長、載體性能及色譜柱填充均符合要求。分離度R=2(tE2-tE1)/(WfW2)=3.62，中國藥典規(guī)定，分離度應(yīng)大于1.5，本項(xiàng)測定和計(jì)算結(jié)果，分離度符合要求。拖尾因子fs=Wtl.Q5IiAd1=1.02，按中國藥典規(guī)定，拖尾因子應(yīng)在0.95-1.05之間，本項(xiàng)測定和計(jì)算結(jié)果，符合要求。3.1.3線性范圍的考察對照品溶液制備精密稱取沒食子酸對照品5.lmg，置50ml棕色量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，得儲備液(0.102mg/ml)；精密量取3ml置IOml棕色量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得(每Iml含沒食子酸30.6μg)。精密吸取沒食子酸儲備液(0.102mg/ml)1.0、2·0、3·0、4·0、5·Oml分別放于IOml棕色量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，分別吸取10μ1注入高效液相色譜儀，以進(jìn)樣量為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得線性回歸方程為y=3241687x+483984r=0.9999，結(jié)果見表1、圖1。表1沒食子酸進(jìn)樣量與峰面積關(guān)系沒食子酸舉樣拿(Mg)—峰面積f、’值一0.20411519520.30614721090.40817974510.5102144352以上結(jié)果表明，在0.102μg0.510μg范圍內(nèi)，沒食子酸峰面積與進(jìn)樣量有良好的線性關(guān)系。3.1.4專屬性考察供試品溶液的制備精密吸取本品1.0ml，置50ml棕色量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，微孔濾膜(0.45μπι)濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液作為供試品溶液。陰性樣品溶液的制備精密吸取缺沒食子的陰性樣品1.0ml，依供試品溶液同法操作制備陰性對照溶液。對照品溶液、供試品溶液及陰性樣品溶液中的沒食子酸HPLC色譜圖，分別見圖2、圖3、圖4。3.1.5方法學(xué)考查穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)同一批樣品(批號040604_1)按照上述3.1.4方法制成供試液，每隔2小時(shí)進(jìn)樣一次，每次10μ1，5次進(jìn)樣峰面積的RSD為0.31%。結(jié)果見表2。表2穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果i樣時(shí)間(h)02468峰面積1639966"1639364164758516470561651233重復(fù)性同一批樣品(040604-1)分別制成6個(gè)供試液，每次進(jìn)樣10μ1，測沒食子酸含量，沒食子酸平均含量為1.664mg/ml，RSD為0.33%。結(jié)果見表3。表3復(fù)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>日內(nèi)日間精密度同一批樣品(批號040604_1)分別在同一天的不同時(shí)間(每隔2小時(shí))用含量測定方法重復(fù)測定，計(jì)算含量的0.21%；同一批樣品(批號040604-1)分別在不同天(連續(xù)5天)用含量測定方法重復(fù)測定，計(jì)算含量的RSD=0.51%。結(jié)果見表4。表4日內(nèi)日間實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>回收率測定精密吸取同一批號(040604-1)供試品液0.1ml，共9份，分別置IOml棕色量瓶中，分三組，分別加入沒食子酸對照品溶液(0.152mg/ml)0.5ml、1.OmlU.5ml，用甲醇定容至刻度，搖勻，微孔濾膜(0.45μπι)濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液依供試品溶液同法操作測定。結(jié)果見表5。表5回收率測定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>三個(gè)濃度的平均回收率分別為98.5%，99.4%和99.1%，9次測定的平均回收率為98.9%(η=9)，RSD為0.88%。最小檢測限測定配制濃度適當(dāng)?shù)臎]食子酸對照品溶液，進(jìn)樣10μ1，當(dāng)信噪比S/N為31時(shí)，其最小檢測濃度約為50.2ng/ml。定量限測定配制濃度適當(dāng)?shù)臎]食子酸對照品溶液，進(jìn)樣10μ1，當(dāng)信噪比S/N為101時(shí)，其最小檢測濃度為200ng/ml。3.1.6十批樣品測定十批樣品每批重復(fù)二次，按供試品溶液制備法處理，分別進(jìn)樣10μ1，注入液相色譜儀，按照中國藥典2000年版一部，附錄VID外標(biāo)法測定，以峰面積計(jì)算含量。結(jié)果見表6。表6十批樣品測定結(jié)果(mg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>根據(jù)以上試驗(yàn)結(jié)果，考慮到藥材的來源，以及制劑生產(chǎn)、儲藏等因素，故暫定本品每Iml含沒食子以沒食子酸(C7H4O5)計(jì)，不得少于1.4mg。3.21，2，3，6-四-0-沒食子酰基β-D-葡萄糖(TG)含量測定3.2.1色譜條件色譜柱WatersSymmetryC18(150X4.6讓，5μ)；檢測波長:280nm；流動(dòng)相乙腈-0.2%草酸溶液(2179)；流速0.50ml/min；柱溫25°C。3.2.2色譜適用性試驗(yàn)理論塔板數(shù)η=5.54(tE/ffh/2)2=3136.7，說明在選定的條件下，色譜柱的柱長、載體性能及色譜柱填充均符合要求，測定效果良好。分離度R=2(tE2-tE1)/(W^ff2)=2.33，中國藥典規(guī)定，分離度應(yīng)大于1.5，本項(xiàng)測定和計(jì)算結(jié)果，分離度符合要求。拖尾因子fs=Waci5hAd1=1.04，按中國藥典規(guī)定，拖尾因子應(yīng)在0.95-1.05之間，本項(xiàng)測定和計(jì)算結(jié)果，符合要求。3.2.3線性范圍的考察對照品溶液制備精密稱取TG對照品5.8mg,置50ml棕色量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，得儲備液(0.116mg/ml)；精密量取5ml置IOml棕色量瓶中，加甲醇釋至刻度，搖勻，即得(每Iml含沒食子酸58.0μg)。精密吸取TG儲備液(0.116mg/ml)1.0、3·0、5·0、7·0、9·Oml于IOml棕色量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，分別吸取10μ1注入高效液相色譜儀，以進(jìn)樣量為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得線性回歸方程為y=5768057x+14627r=0.9995。結(jié)果見表7，圖5。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>以上結(jié)果表明，在0.116yg范圍內(nèi)，TG峰面積與進(jìn)樣量有良好的線性關(guān)系。3.2.4專屬性考察供試品溶液的制備精密吸取本品1.0ml，置50ml棕色量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，微孔濾膜(0.45μπι)濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液作為供試品溶液。陰性樣品溶液的制備精密吸取缺沒食子的陰性樣品1.0ml，依供試品溶液同法操作制備陰性對照溶液。對照品溶液、供試品溶液及陰性樣品溶液中TG的HPLC色譜圖，見圖6、圖7、圖8。3.2.5方法學(xué)考查穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)同一批樣品(批號040604_1)按照上述3.2.4方法制成供試液，每隔2小時(shí)進(jìn)樣一次，每次10μ1，5次進(jìn)樣峰面積的RSD為1.62%。結(jié)果見表8。表8穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)樣時(shí)間(h)02468蜂面積30693083088179315816530380723142260重復(fù)性同一批樣品(040604-1)分別制成6個(gè)供試液，每次進(jìn)樣10μ1，測TG含量，TG平均含量為2.765mg/ml，RSD為0.708%。結(jié)果見表9。表9重復(fù)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>日內(nèi)日間精密度同一批樣品(批號040604_1)分別在同一天的不同時(shí)間(每隔2小時(shí))用含量測定方法重復(fù)測定，計(jì)算含量的1.05%；同一批樣品(批號040604-1)分別在不同天(連續(xù)5天)用含量測定方法重復(fù)測定，計(jì)算含量的RSD為1.08%。結(jié)果見表10。表10日內(nèi)日間差實(shí)驗(yàn)結(jié)果EI內(nèi)日間NO.-------_TG(mg/ml)RSD(%)TG(mg/ml)RSD(%)-^^――22.7042.72032.7511.052.7431.0842.6822.75552.690___2.776__回收率測定精密吸取同一批號(040604-1)供試品液0.lml，共9份，分別置IOml棕色量瓶中，分三組，分別加入TG對照品溶液(0.116mg/ml)1.0ml、2.0ml、3.0ml，用甲醇定容至刻度，搖勻，微孔濾膜(0.45μπι)濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液依供試品溶液同法操作測定。結(jié)果見表11。表11回收率測定結(jié)果加入對照品測定量~回收率平均回收率平均回收率RSD“(mg)(mg)(%)(%)_(%)(%)000.29120.1160.403897J20.1160.404897.998.330.1160.407099.8_02320.518196^550.2320.515899.197.99‘51-2660.2320.521099.5_~70.3480.637510080.3480.640198.199.390.3480.632399.8__三個(gè)濃度的平均回收率分別為98.3%，97.9%和99.3%，9次測定的平均回收率為98.5%(η=9)，RSD為1.26%。最小檢測限測定配制濃度適當(dāng)?shù)腡G對照品溶液，進(jìn)樣ομ，當(dāng)信噪比S/N為31時(shí)，其最小檢測濃度約為43.7ng/ml。定量限測定配制濃度適當(dāng)?shù)腡G對照品溶液，進(jìn)樣ομ，當(dāng)信噪比S/N為101時(shí)，其最小檢測濃度為130ng/ml。3.2.6十批樣品測定十批樣品每批重復(fù)二次，按供試品溶液制備法處理，分別進(jìn)樣10μ1，注入液相色譜儀，按照中國藥典2000年版一部，附錄VID外標(biāo)法測定，以峰面積計(jì)算含量，結(jié)果見表12。表12十批樣品TG測定結(jié)果(mg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，考慮到藥材的來源，以及制劑生產(chǎn)、儲藏等因素，故暫定本品每Iml含沒食子以1，2，3，6-四-0-沒食子酰基β-D-葡萄糖(TG，C34H28O22)計(jì)，不得少于2.Omgo二、本制劑用于牙齦炎臨床療效觀察1實(shí)驗(yàn)對象1.1納入標(biāo)準(zhǔn)符合單純性牙齦炎(邊緣性齦炎)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，齦袋深度<3.0mm，無附著喪失；在上、下頌牙列4個(gè)分區(qū)中，每個(gè)分區(qū)至少有5個(gè)牙齒存在；在全口牙列中至少有10個(gè)牙齒有肉眼可見的菌斑存在，有牙齦炎常見癥狀如齦緣紅腫、刷牙或咬硬物時(shí)出血、有自覺或他覺口臭；知情同意、自愿參加試驗(yàn)，能保證進(jìn)行定期治療和隨訪者，年齡2565歲，男女均可。1.2排除標(biāo)準(zhǔn)非單純性牙齦炎患者如急性齦炎，青春期齦炎，妊娠期齦炎等；有系統(tǒng)性疾病；正在進(jìn)行激素治療、抗菌素治療或過去6周內(nèi)使用抗菌藥物者(包括藥物牙膏)；在過去6周內(nèi)進(jìn)行過牙周治療或潔牙者。2試驗(yàn)方法2.1試驗(yàn)分組及干預(yù)措施試驗(yàn)組使用西帕依固齦液(新疆奇康哈博維藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格100ml/瓶，批號070306)，每天5次，晨起、睡前、三餐后10分鐘各漱口1次，每次含15ml，含漱1分鐘后吐出，不再用清水漱口，漱口后1小時(shí)內(nèi)勿進(jìn)食和漱口。在此期間原正?？谇蛔o(hù)理習(xí)慣不變，1周后復(fù)診觀察療效。對照組使用0.9%生理鹽水，用法同前。2.2試驗(yàn)方法采用隨機(jī)，雙盲，平行對照臨床試驗(yàn)方法，檢查由一人完成，編號及發(fā)放藥品由另一人完成，菌斑計(jì)數(shù)又由另一人完成，100例單純性牙齦炎患者隨機(jī)分為2組，初診當(dāng)日進(jìn)行用藥前基線檢查，在確定有肉眼可見齦緣菌斑的代表牙位后隔濕，用一次性探針插入牙周袋底，沿牙冠或根面刮取唇頰側(cè)或腭側(cè)齦緣菌斑。用藥第8日復(fù)查，復(fù)查時(shí)應(yīng)在同一牙位的同一部位采樣，分別于用藥前、用藥1周后做臨床檢查并記錄，包括菌斑指數(shù)(PLI)、齦溝出血指數(shù)(SBI)、牙齦指數(shù)(GI)、自覺癥狀、口臭等。將所采集到的菌斑，立即置于滴有剛果紅溶液的玻璃片上，充分磨勻，推成薄片，自然晾干，然后用37%鹽酸熏片至變成藍(lán)色，在顯微鏡下觀察涂片中微生物的組成并計(jì)數(shù)。2.3療效觀察項(xiàng)目2.3.1臨床評價(jià)指標(biāo)菌斑指數(shù)(plaqueindex,PLI)用Quegley-Hein法0分無菌的斑1分牙頸部可見點(diǎn)狀散在菌斑2分牙頸部可見點(diǎn)狀菌斑，寬度不超過Imm3分菌斑覆蓋牙面1/34分菌班覆蓋牙面1/32/35分菌斑超過牙面2/3齦溝出血指數(shù)(sulcusbleedingindex,SBI)用Mazza法0分牙齦健康，探診不出血1分齦緣和齦乳頭輕度炎癥，輕探后不出血2分牙齦有顏色改變、無水腫，探診后點(diǎn)狀出血3分牙齦有顏色改變和輕度水腫，探診后出血，血溢出齦溝4分牙齦有顏色改變、明顯腫脹，有時(shí)有潰瘍，有自發(fā)性出血。牙齦指數(shù)(gingivalindex,GI)用Loe-Siness法0分正常1分輕度炎癥，探診不出血2分中度炎癥，探診出血3分重度炎癥，有自發(fā)性出血傾向。自覺癥狀牙齦紅腫、疼痛，分為(_、+、++、+++)4級，記分為0、1、2；3分。口臭0分無口臭1分自覺口臭，就診時(shí)醫(yī)生嗅不到2分自覺口臭，就診時(shí)醫(yī)生能嗅到3分患者不說話醫(yī)生也能嗅到。2.3.2微生物學(xué)指標(biāo)將每張剛果紅涂片置于顯微鏡油鏡下(10X100)，選擇涂布均勻的視野計(jì)數(shù)200個(gè)菌細(xì)胞，按Listgarten的分類標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告螺旋體、球菌、桿菌、彎曲菌和梭狀菌的計(jì)數(shù)，再算出各菌種的百分比，標(biāo)本觀察均在1小時(shí)內(nèi)完成。2.3.3綜合療效評定標(biāo)準(zhǔn)顯效PLI、SBI、GI均下降彡0.5，主觀癥狀明顯改善；有效PLI、SBI、GI至少有一項(xiàng)下降，主觀癥狀改善；無效PLI、SBI、GI均無改變，主觀癥狀無改善。2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用PEMS3.1軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，用藥前、后各項(xiàng)指標(biāo)及各細(xì)菌百分比之間的比較用配對t檢驗(yàn)(U檢驗(yàn))。治療前后差值的組間比較采用t檢驗(yàn)(U檢驗(yàn))，所得數(shù)據(jù)用I士s表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05(雙側(cè))。兩組療效的比較用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。3結(jié)果3.1病例資料納入對象均診斷為單純性牙齦炎，實(shí)驗(yàn)組55例，男性32例，女性23例，平均年齡(42.85士13.76)歲；對照組45例，男性32例，女性13例，平均年齡(42.2士11.61)歲，2組患者性別分布、年齡均數(shù)等均衡可比(P>0.05)。3.2用藥前、后臨床指標(biāo)的比較用藥前2組的各項(xiàng)同一指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，實(shí)驗(yàn)組和對照組患者用藥1周后PLI、SBI、GI、自覺癥狀、口臭等臨床指標(biāo)值均有明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(見表13)。表13用藥前、后臨床指標(biāo)的比較G士S)西帕依固齦液組生理鹽水組-^-UtPt-UtP值用藥前用藥后用藥前用藥后PLI2.400±0.7841.291±0.712**15.4290.0002.511±0.8152.289±0.737*氺0.5460.000SBI1.964±0.7670.927±0.742林12.0610.0001.933±0.6881.689±0.701**3.7730.0001527+GIc“0.618±0.623林15.2560.0001.644±0.5701.511±0.626**2.6010.0090.539自覺癥狀1.146±0.5910.291土0.497**12.9990.0001.089±0.6330.911±0.596林3.0840.002口臭1.400±0.7090.563±0.714料9.8240.0001.222±0.9021.044±0.903**3.0840.002注**Ρ<0·01。3.3用藥前、后臨床指標(biāo)差值的組間比較對PLI、SBI、GI、自覺癥狀、口臭等臨床指標(biāo)用藥前、后的差值進(jìn)行組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，說明西帕依固齦液能夠有效改善牙齦炎患者的臨床癥狀和體征(見表14)。表14用藥前、后臨床指標(biāo)差值的組間比較(I士S)臨床指標(biāo)西帕依固齦液組生理鹽水組u值P值<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注**Ρ<0·01。3.4用藥前、后菌斑微生物百分比的比較用藥前實(shí)驗(yàn)組和對照組中各菌種百分比的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)組用藥1周后與用藥前比較，螺旋體和桿菌百分比明顯減少，球菌百分比明顯增加，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.OLP<0.05,P<0.01)，彎曲菌和梭狀菌百分比變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對照組用藥前、后比較，球菌的百分比也增加，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，螺旋體、桿菌、彎曲菌和梭狀菌等菌種百分比的變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表15)。表15用藥前、后菌斑微生物百分比的比較G±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注**P<0.01，*P<0.05。3.5用藥前、后菌斑微生物百分比差值的組間比較兩組用藥前、后螺旋體、桿菌及球菌百分比的差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為P<0.01，P<0.05,P<0.01)，其余各細(xì)菌百分比差值的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明西帕依固齦液對齦下菌斑中的有害微生物具有明顯的抑制作用，同時(shí)可明顯改善菌斑的組成，保持正常口腔微生態(tài)環(huán)境的平衡(見表16)。_表16用藥前、后菌斑微生物百分比差值的組間比較(I士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>注**P<0.01，*P<0.05。3.6療效比較實(shí)驗(yàn)組55例，顯效37例(67.2%)，有效16例(29.1%)，無效2例(3.7%)，對照組45例，顯效0例，有效26例(57.8%)，無效19例(42.2%),2組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正統(tǒng)計(jì)量T=3294，P<0.01)，說明西帕依固齦液有效控制牙齦炎，且療效明顯優(yōu)于生理鹽水組(見表17)。表17實(shí)驗(yàn)組和對照組療效的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>下面將結(jié)合附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。圖1沒食子酸對照品溶液的標(biāo)準(zhǔn)曲線圖；圖2對照品溶液中沒食子酸的HPLC色譜圖；圖3供試品溶液中沒食子酸的HPLC色譜圖；圖4陰性樣品溶液中沒食子酸的HPLC色譜圖；圖5TG對照品溶液的標(biāo)準(zhǔn)曲線圖；圖6對照品溶液中TG的HPLC色譜圖；圖7供試品溶液中TG的HPLC色譜圖；圖8陰性樣品溶液中TG的HPLC色譜圖。具體實(shí)施例方式本發(fā)明以實(shí)施例作進(jìn)一步說明。實(shí)施例取沒食子藥材20g，100目粉碎，加水200ml，浸泡1小時(shí)后，煎煮0.5小時(shí)，共煎煮3次，合并煎液，采用板框法過濾，濾液中依次加入2g甜蜜素、Iml薄荷香精及0.5g苯甲酸鈉，攪拌使溶解均勻，加水使藥液體積調(diào)整至1000ml，分裝、滅菌，即得藥制劑。實(shí)施例取沒食子藥材40g，80目粉碎，加水500ml，浸泡1.5小時(shí)，煎煮1小時(shí)，共煎煮4次，合并煎液，采用高速離心法濾過，濾液中依次加入5g甜蜜素、3ml薄荷香精及1.2g苯甲酸鈉，攪拌使溶解均勻，加水使藥液體積調(diào)整至2000ml，分裝、滅菌，即得藥制劑。以上操作的控制要點(diǎn)制劑的pH值控制為3.5-5.0。甜蜜素在藥液中的濃度應(yīng)為0.2_2%。薄荷香精在藥液中的濃度應(yīng)為0.1_1%。苯甲酸鈉在藥液中的濃度應(yīng)為0.05-0.1%。過濾時(shí)采用板框法或高速離心法，轉(zhuǎn)速15000轉(zhuǎn)/分鐘，時(shí)間30-40分鐘。滅菌時(shí)采用6tlCo-γ射線6kGy輻照滅菌。該制劑每Iml含沒食子以沒食子酸(C7H4O5)計(jì)，不得少于1.4mg。該制劑每Iml含沒食子以1，2，3，6-四-0-沒食子?；?D-葡萄糖(TG，C34H28O22)計(jì)，不得少于2.Omg。制劑可分裝成10_120ml/支口服液、漱口液使用。權(quán)利要求一種口腔局部用藥的制劑及制備方法，其特征在于取沒食子藥材適量，粉碎至50-200目，加水5-10倍，浸泡1-5小時(shí)，煎煮0.5-2.0小時(shí)，煎煮次數(shù)3-5次；合并煎液，過濾，濾液中依次加入甜蜜素、薄荷香精及苯甲酸鈉，攪拌溶解均勻，加水使藥液體積達(dá)到?jīng)]食子藥量的50倍，分裝、滅菌，即得pH值為3.5-5.0的制劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑及制備方法，其特征在于甜蜜素在藥液中的濃度應(yīng)為0.2-2%。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑及制備方法，其特征在于薄荷香精在藥液中的濃度應(yīng)為0.1-1%。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑及制備方法，其特征在于苯甲酸鈉在藥液中的濃度應(yīng)為0.05-0.1%05.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑及制備方法，其特征在于過濾采用板框法或高速離心法，轉(zhuǎn)速15000轉(zhuǎn)/分鐘，時(shí)間30-40分鐘。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑及制備方法，其特征在于滅菌時(shí)采用6°Co-y射線6kGy輻照滅菌。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑及制備方法，其特征在于該制劑每1ml含沒食子以沒食子酸(C7H405)計(jì)，不得少于1.4mg。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑及制備方法，其特征在于該制劑每1ml含沒食子以1，2，3，6-四-0-沒食子?；?-D-葡萄糖(TG，C34H28022)計(jì)，不得少于2.Omg。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述制劑及制備方法，其特征在于制劑可分裝成10_120ml/支口服液、漱口液使用。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述制劑及制備方法，其特征在于該制劑用于口腔牙周疾病引起的牙齦炎、牙齒酸軟、咀嚼無力、松動(dòng)移位、牙齦出血以及口舌生瘡、咽喉腫痛、口臭煙臭的治療與預(yù)防等。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于選用的甜蜜素、薄荷香精及苯甲酸鈉是符合《中國藥典》規(guī)定的市售產(chǎn)品。全文摘要本發(fā)明提供的一種口腔局部用藥的制劑及制備方法，取沒食子藥材適量，粉碎至50-200目，加水5-10倍，浸泡1-5小時(shí)，煎煮0.5-2小時(shí)，煎煮次數(shù)3-5次；合并煎液及過濾，并依次加入甜蜜素、薄荷香精及苯甲酸鈉，攪拌使其溶解均勻，加水使藥液體積至沒食子用量的50倍；分裝、滅菌，即得pH值為3.5-5.0的制劑。制劑中甜蜜素、薄荷香精、苯甲酸鈉的濃度分別為0.2-2％、0.1-1％、0.05-0.1％；經(jīng)測定，制劑每毫升含沒食子，以沒食子酸(C7H4O5)計(jì)，不得少于1.4mg；制劑每毫升含沒食子，以1，2，3，6-四-O-沒食子?；?β-D-葡萄糖(TG，C34H28O22)計(jì)，不得少于2.0mg；過濾采用板框離心機(jī)，轉(zhuǎn)速為15000轉(zhuǎn)/分鐘，時(shí)間為28-35分鐘；滅菌采用60Co-γ射線6kGy輻照滅菌；制劑可分裝成10-120ml/支的口服液、漱口液。該制劑用于治療牙周疾病及口臭、煙臭療效極佳。文檔編號A61P1/02GK101829149SQ20091011358公開日2010年9月15日申請日期2009年12月18日優(yōu)先權(quán)日2009年12月18日發(fā)明者努爾買買提·艾買提,哈木拉提·吾甫爾,趙金,阿不都熱依木·玉蘇甫申請人:新疆奇康哈博維藥有限公司