專利名稱：：白花銀背藤中藥制劑及其在治療功能性子宮出血的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種中藥制劑，特別是能夠治療功能性子宮出血的中藥制劑及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：白花銀背藤，.ame:Argyreiaseguinii(Levi.)Van.exLevi.禾斗方定花禾斗，F(xiàn)amily:Convolvulaceae屬銀背藤屬introduce:木質(zhì)藤本，高達(dá)3米。莖圓柱形，徑約5毫米，被有短柔毛。葉互生，卵形，長10-16厘米，寬8-14厘米，頂端鈍尖，基部微心形至圓形，全緣，葉上面葉脈下凹，呈皺紋狀，下面密被白色絨毛，側(cè)脈近平行；葉柄長4-6厘米，被有短柔毛。復(fù)聚傘花序腋生，花多數(shù)，總花梗長約l.5厘米，被短柔毛;苞片大，淡紫色，長約l.5—2.5厘米；萼片5，卵狀矩圓形，長約1厘米，內(nèi)面淡紫色，外面被短柔毛；花冠圓筒狀漏斗形，白色，長達(dá)5厘米，頂端5淺裂，在筒的上部被短柔毛；雄蕊5;子房4室，花柱細(xì)長，柱頭2裂。蒴果紫紅色，為宿存萼所包圍。分布于廣西、貴州、云南。生海拔1600米林下。白花銀背藤為民間草藥，中醫(yī)認(rèn)為白花銀背藤味微澀、性溫，人心、肺二經(jīng)，《廣西藥用植物名錄》記載其全株具有駁骨、止血、生肌、收斂、潤肺止咳、治內(nèi)傷的功效。北京大學(xué)中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心和沈陽藥科大學(xué)中藥學(xué)院的常小龍、李軍等研究了白花銀背藤的化學(xué)成分。采用硅膠和S印hadexLH-20柱色譜進(jìn)行分離，光譜數(shù)據(jù)結(jié)合理化性質(zhì)鑒定化合物的結(jié)構(gòu)。結(jié)果從白花銀背藤地上部分分離、鑒定了ii個(gè)化合物，分別為e-谷甾醇(i)、豆甾醇(n)、胡蘿卜苷(III)、東莨菪亭(IV)、鄰羥基苯甲酸(V)、3，4-二羥基苯甲醛(VI)，N-反式-對(duì)羥基苯乙基香豆酰胺(N—tr雄一p—hydroxyphenethylcoumaramine，W)、N-反式-對(duì)羥基苯乙基阿魏酰胺(N—trans—p—hydroxyphenethylferolamine，VDI)、3，5—二咖啡酰奎寧酸甲酯(3,5-di—0~caffeoylquinicacidmethylester，僅)、3，4-二咖啡酰奎寧酸甲酯(3，4—di—O—caffeoylquinicacidmethylester，X)、4，5—二咖啡酷查寧酸甲酉旨(4,5-di-0-caffeoylquinicacidmethylester,XI)。云南中醫(yī)學(xué)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)的陳海豐、陳樹翰等對(duì)白花銀背藤止血藥理進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，分別以水和95%乙醇為溶劑進(jìn)行提取，采用毛細(xì)玻管法、玻片法和剪尾法檢測(cè)其止血作用。結(jié)果白花銀背藤的水提物與醇提物均能在一定程度上影響小鼠的出血與凝血時(shí)間。結(jié)果證明白花銀背藤的水提物與醇提物均能在一定程度上影響小鼠的出血與凝血時(shí)間。但是目前還沒有將白花銀背藤做成中藥制劑的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供白花銀背藤做成中藥律悄l」。用于治療婦女功能性子宮出血和經(jīng)血過多的疾病。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是取白花銀背藤藥材，除去雜質(zhì)，洗凈切成2-3cm長小段，干燥，粉碎，按藥材總重量加水，煎煮二次，第一次加水4-8倍，煎煮2.5小時(shí)，第二次加水3-5倍，煎煮1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對(duì)密度為1.26(8(TC)，加乙醇使含醇的質(zhì)量含量為50%，靜置使沉淀，取上清液，回收乙醇并濃縮至適量，加入適量糖漿或液體藥用輔料，制成液體口服劑型；或者加入固體藥用輔料，充分混勻，烘干，粉碎，制成片劑、膠囊、顆粒劑等固體口服劑型。上述白花銀背藤制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)-1、生物堿檢査取水溶液5ml，用濃氨水調(diào)溶液的pH至9，加氯仿萃取三次，每次10ml，合并提取液，蒸干，殘?jiān)?%的鹽酸溶解，作下列試驗(yàn)1、碘化鉍鉀試驗(yàn)，呈陽性反應(yīng)，2、硅鎢酸試驗(yàn)，呈陽性試驗(yàn)。3、碘化汞鉀反應(yīng)，呈陽性。2、有機(jī)酸檢査用廣泛pH試紙測(cè)試，原生藥水提取溶液為酸性。pH為5左右。取水提取液一滴，點(diǎn)于濾紙片上，噴灑1%溴酚藍(lán)試液，藍(lán)色背景下顯淡黃色。3、酚類檢査取水提取溶液一滴于濾紙上，噴灑1%三氯化鐵試液，在黃色背景下顯墨綠色。4、皂甙檢查取水溶液2ml于試管中，塞緊試管，激烈振搖，產(chǎn)生持久性泡沫。取醇溶液lml于試管中，蒸干，加冰醋酸lml使溶解，沿管壁加入濃硫酸3滴，下層顯淡棕色。5、黃酮類檢査取醇溶液各lml分置兩試管中，一管加入鋅粉，另一管加入鎂粉，沿試管壁加入濃硫酸3滴，泡味處未見紅色。取醇溶液點(diǎn)于濾紙上，在熒光燈下有熒光，1%三氯化鋁，熒光未見增強(qiáng)。6、蒽醌類檢查取醇溶液點(diǎn)于濾紙上，噴灑WNaOH，顯黃色，顏色未再改變。7、香豆素檢査取lml醇溶液于試管中，加P/6NaOH溶液2ml，在沸水中加熱4分鐘，液體未見清晰。從上述檢査中了解到，白花銀背藤制劑中可能含有有機(jī)酸、酚類、生物堿、皂甙等類化合物。與原生藥所含成分基本一致。所以本發(fā)明制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是可行的。本發(fā)明的有益效果是。本發(fā)明人生產(chǎn)的白花銀背藤中藥制劑是根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與臨床實(shí)踐，采用現(xiàn)代科學(xué)方法精制白花銀背藤而成的中藥制劑，有止血收斂，駁骨生肌之功效，藥理試驗(yàn)和使用效果表明，本發(fā)明的中藥制劑有興奮子宮平滑肌，調(diào)節(jié)體內(nèi)雌激素水平，促使子宮恢復(fù)正常狀態(tài)等作用，用于治療功能性子宮出血、人流、上環(huán)后子宮出血、月經(jīng)過多等癥，具有用藥時(shí)間短，止血作用快等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明命名為"速效白銀宮血靈"。功能性子宮出血，是由于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能失調(diào)所致。正常月經(jīng)周期有賴于中樞祌經(jīng)系統(tǒng)控制，下丘腦一垂體一卵巢性腺軸系統(tǒng)的相互調(diào)節(jié)及制約。任何內(nèi)外因素干擾了性腺軸的正常調(diào)節(jié)，均可導(dǎo)致功能性子宮出血。臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、經(jīng)量過多、經(jīng)期延長或不規(guī)則出血。根據(jù)排卵與否，通常將功能性子宮出血分為無排卵型及排卵型兩大類，前者最為多見，約占8090%，主要發(fā)生在青春期及更年期，后者多見于生育期婦女。目前臨床上已廣泛使用性激素止血。通過性激素作用，使內(nèi)膜生長修復(fù)或使其全部脫落后修復(fù)而止血。出血時(shí)間較長、量較多者，用藥時(shí)間應(yīng)延長，一般需20天左右，效果可更好。停藥后數(shù)日內(nèi)，可出現(xiàn)少量撤藥性出血，以后用雌一孕激素序貫療法或聯(lián)合用藥等方法以調(diào)整月經(jīng)周期。雌激素用于出血時(shí)間較長、量少和體內(nèi)雌激素水平不足者，補(bǔ)充后以促使內(nèi)膜修復(fù)，達(dá)到止血目的。本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明產(chǎn)品具有顯著增加去卵巢動(dòng)物的子宮重量(干重和濕重)，提示本品對(duì)子宮具有雌激素樣作用另外，也發(fā)現(xiàn)本品能使正常雌性小鼠的血清雌二醇水平升高，提示本品能促進(jìn)體內(nèi)雌激素合成釋放，調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜生長。根據(jù)這兩個(gè)主要藥理作用，推論本品在臨床上治療功能性子宮出血的原理是，通過調(diào)節(jié)體內(nèi)內(nèi)分泌功能和直接產(chǎn)生雌激素樣作用，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)達(dá)到止血效果。本研究發(fā)現(xiàn)本品有加強(qiáng)在體子宮平滑肌的收縮和提高張力的作用，有利于子宮內(nèi)膜血管收縮和止血。由于功能性子宮出血是激素失調(diào)引起脫落的子宮內(nèi)膜修復(fù)障礙所致，并非凝血機(jī)制障礙所造成。因此，目前婦科臨床治療以性激素止血為主，普通止血藥在功能性子宮出血治療中的地位只是輔助作用。本研究中未發(fā)現(xiàn)本品縮短小鼠的出血時(shí)間和凝血時(shí)間，提示本品對(duì)機(jī)體的正常凝血機(jī)制影響不大，這不影響本品對(duì)功能性子宮出血治療的效果。綜上所述，本發(fā)明產(chǎn)品具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能和直接雌激素樣作用，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)達(dá)到止血效果，適用于功能性子宮出血的治療。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l取白花銀背藤藥材，除去雜質(zhì)，洗凈切成2-3cm長小段，干燥，粉碎，按藥材總重量加水，5煎煮二次，第一次加水5倍，煎煮2.5小時(shí)，第二次加水4倍，煎煮1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對(duì)密度為1.26(8(TC)，加乙醇使含醇的質(zhì)量含量為50%，靜置使沉淀，取上清液，回收乙醇并濃縮至適量，加入適量糖漿，制成糖漿劑。實(shí)施例2取白花銀背藤藥材，除去雜質(zhì)，洗凈切成2-3cm長小段，干燥，粉碎，按藥材總重量加水，煎煮二次，第一次加水6倍，煎煮2.5小時(shí)，第二次加水3倍，煎煮1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對(duì)密度為1.26(80。C)，加乙醇使含醇的質(zhì)量含量為50%，靜置使沉淀，取上清液，回收乙醇并濃縮至適量，加入適量固體藥用輔料，充分混勻，烘干，粉碎，制成片劑。實(shí)施例3取白花銀背藤藥材，除去雜質(zhì)，洗凈切成2-3cm長小段，干燥，粉碎，按藥材總重量加水，煎煮二次，第一次加水4倍，煎煮2.5小時(shí)，第二次加水5倍，煎煮1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對(duì)密度為1.26(8(TC)，加乙醇使含醇的質(zhì)量含量為50%，靜置使沉淀，取上清液，回收乙醇并濃縮至適量，加入適量固體藥用輔料，充分混勻，烘干，粉碎，制成膠囊。實(shí)施例4取白花銀背藤藥材，除去雜質(zhì)，洗凈切成2-3cm長小段，干燥，粉碎，按藥材總重量加水，煎煮二次，第一次加水8倍，煎煮2.5小時(shí)，第二次加水3倍，煎煮1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對(duì)密度為1.26(8(TC)，加乙醇使含醇的質(zhì)量含量為50%，靜置使沉淀，取上清液，回收乙醇并濃縮至適量，加入適量蔗糖漿和糊精，制成顆粒劑。實(shí)施例5取白花銀背藤藥材，除去雜質(zhì)，洗凈切成2-3cm長小段，干燥，粉碎，按藥材總重量加水，煎煮二次，第一次加水7倍，煎煮2.5小時(shí)，第二次加水3倍，煎煮1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對(duì)密度為1.26(8(TC)，加乙醇使含醇的質(zhì)量含量為50%，靜置使沉淀，取上清液，回收乙醇并濃縮至適量，加入適量輔料，制成軟膠囊。實(shí)施例6取白花銀背藤藥材，除去雜質(zhì)，洗凈切成2-3cm長小段，干燥，粉碎，按藥材總重量加水，煎煮二次，第一次加水4倍，煎煮2.5小時(shí)，第二次加水6倍，煎煮1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對(duì)密度為1.26(8(TC)，加乙醇使含醇的質(zhì)量含量為50%，靜置使沉淀，取上清液，回收乙醇并濃縮至適量，加入適量糖漿和水，制成口服液。6有關(guān)本發(fā)明產(chǎn)品的毒性和臨床試驗(yàn)(1)本發(fā)明產(chǎn)品急性毒性試驗(yàn)本發(fā)明產(chǎn)品是一種純中藥制劑，具有益氣養(yǎng)血、調(diào)經(jīng)止帶、止血收斂之功效，臨床擬用于功能性子宮出血、月經(jīng)過多、子宮術(shù)后出血等癥，口服每天3次，每次4粒，每粒0.5g，3-7天為一個(gè)療程。材料藥物本發(fā)明產(chǎn)品膠囊粉，每g相當(dāng)于生藥13.6g，實(shí)驗(yàn)前用蒸餾水配制成所需濃度，批號(hào)940512，平南制藥廠提供。動(dòng)物昆明種小白鼠，普通級(jí)，體重20土2g，雌雄各半，本所動(dòng)物室提供，動(dòng)物按性別分籠飼養(yǎng)，每籠5鼠，普通顆粒飼料，室溫26士rC，相對(duì)濕度60±5%。方法與結(jié)果小鼠ig急性毒性試驗(yàn)選取小鼠20只，ig本品llg(膠囊粉)/kg體重，隔4h—次，連續(xù)給藥3次，總劑量33g/kg，即生藥450g/kg(相當(dāng)擬用臨床日劑量的275倍)。觀察7天，結(jié)果部份動(dòng)物在末次給藥后4h出現(xiàn)輕度拉稀，第2天大便恢復(fù)正常，食欲和活動(dòng)正常，動(dòng)物死亡。小鼠ip急性毒性試驗(yàn)選取小鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只，試驗(yàn)前禁食12h(不禁水)。分別ip宮血凈8.8、7.1、5.7、4.6、3.6g/kg，給藥容量均為O.2ml/10g體fi，觀察7天內(nèi)動(dòng)物反應(yīng)及死亡情況，用簡化機(jī)率單位法計(jì)算LD50及其95y?？尚畔?。結(jié)果給藥后2、天，部分動(dòng)物出現(xiàn)死亡，LD50=6.1±0.2g/kg，即生藥82.8土2.9g/kg(P:0.95)。表l本發(fā)明產(chǎn)品膠囊粉對(duì)小鼠ip急性毒性測(cè)定結(jié)果劑量對(duì)數(shù)劑量動(dòng)物數(shù)死亡率機(jī)率單位權(quán)重系數(shù)權(quán)重(n)(%)(P)(y)(wc)(w)3.60.55631002.600.1811.814.60.66281013.720.3433.435.70.75591034.480.5765.767.10.85131055.000.6376.378.80.944510107.400.1811.81i=0.097y=4.64yk=5LD50=6.1±0.2g/kg(p=0.95)，即生藥82.8±2.9g/kg結(jié)論本發(fā)明產(chǎn)品膠囊粉ig給藥，小鼠最大耐受量大于生藥450g/kg體重，相當(dāng)于臨床擬用劑量7的275倍，動(dòng)物出現(xiàn)輕度拉稀，2天后恢復(fù)正常；小鼠ip給藥，LD5(^82.8士2.9g生藥/kg(P=0.95)。(2)本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑長期毒性試驗(yàn)宮血靈是純中藥制劑，具有益氣養(yǎng)血、調(diào)經(jīng)止帶、止血收斂之功效，臨床擬用于功能性子宮出血、月經(jīng)過多等，口服每天3次，每次2.0g，相當(dāng)于生藥27g，3-7天為一療程。材料藥物宮血靈粉，每g相當(dāng)于生藥13.6g，實(shí)驗(yàn)前用蒸餾水配制至所需濃度，批號(hào)940512，由平南制藥廠提供?！?jiǎng)游颯D大鼠，普通級(jí)，體重115土20g，雌雄各半，本所動(dòng)物室提供，動(dòng)物按性別分籠飼養(yǎng)于不銹鋼絲籠，每籠5只，喂本所動(dòng)物室生產(chǎn)的普通顆粒飼料，室溫26土rc，濕度65±5%。方法選取大鼠60只，隨機(jī)分為3組，每組20只，第l組ig宮血靈11.0g/kg，第2組ig宮血靈2.2g/kg，第3組ig蒸餾水，每天給藥1次，容量均為20ml/kg，連續(xù)給藥4w，給藥期間觀察動(dòng)物的一般情況，每W稱體重1次，并按新體重調(diào)整給藥量。停藥第2天每43只和早6只合籠交配，21天后解剖觀察罕鼠受孕及子代情況，其余動(dòng)物處死，取血測(cè)定血象和生化，主要臟器心、肝、脾、肺、腎、胃、小腸、腎上腺、胸腺、腦垂體、子宮、卵巢、睪丸，做病理組織學(xué)檢査，并計(jì)算肝、脾、腎、子宮、卵巢重量系數(shù)(每100g大鼠體重相當(dāng)?shù)呐K器重量g)。結(jié)果一般狀況試驗(yàn)期間，各組動(dòng)物活動(dòng)、食欲、糞便正常，體重明顯增加，組間比較無明顯差異，見表l。表1對(duì)長期毒性體重的影響給藥后(W)體重增加(g)組別_^_1234宮血靈高刑組~~15.9±6.735.3±12.5~66.6±20.2~89.2±21.3宮血靈低劑組18.2±9.136.7±12.168.4±18.695.4±25.7蒸餾水組17.0±10.237.1±15.660.9±25.986.5±29.2血象檢査低劑量組RBC、高劑量組Hb明顯高于對(duì)照組，其余WBC總數(shù)、BPC總數(shù)、Hb(HiC)及白細(xì)胞分類，各組間無明顯差異，均在正常值范圍內(nèi)，見表2。8表2宮血靈對(duì)大鼠血象的影響組別宮血靈高劑量組宮血靈低劑量組蒸餾水組rbc(io'7l)7.9±0.78.8±0.9*7.5±0.9brc(io7l)8.7±1.19.9±2.010.5±2.3rbc(io7l)420.0±69368.0±82381.0±47RBC(g/L)120.3±8.9**115.5±11.3107.5±8.6Ret(%)5.3±1.45.6±2.06.1±1.50.16±0.070.20±0.080.18±0.05L0.83±0.050.80±0.090.78±0.13W0.01±0.010.00±0.000.04±0.02與蒸餾水組比較，**P<0.01，*P〈0.05。血液生化檢査各組動(dòng)物AST(賴氏法)、ALT(賴氏法)、BUN(酶法)、BCr(苦味酸法)、TP(Biuret法)、ALB(BCG法)、TCh(酶法)、總膽紅素(J-G法)、BGlu(酶法)，各項(xiàng)沒定值雖有一些波動(dòng)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。表3_宮血靈對(duì)大鼠生化值的影響_組別高劑量組低劑量組蒸餾水組ast84±1880±2577±29ALT71±2163±2466±21BUN(,1/L)9.1±1.68.7±1.910.0±2.2BCr(mol/L)60.3±12.569.4±12.570.1±16.6tp(g/L),、68.7±5.972.0±8.466.2±7.3ALB(g/L)31.2±5.530.5±6.739.5±4.6TCH(,1/L)1.0±0.20.9±0.11.0±0.1BTB(畫1/L)1.7±0.61.5±0.71.9±1.0BGLU(咖ol/L)5.7±1.16.3±0.95.9±1.丄臟器系數(shù)高劑量組子宮卵巢系數(shù)明顯比蒸餾水組高，各組肝、脾、腎系數(shù)未見明顯差異，見表4。表4宮血靈對(duì)大鼠臟器系數(shù)的影響項(xiàng)目動(dòng)物數(shù)高劑量組低劑量組蒸餾水組肝113.89±0.784.02±0.923.79±0.47脾110.36±0,160.37±0.110.41±0.15腎110.67±0.110.69±0.120.72±0.08子宮卵巢40.38±0.05*0.34±0.070.28±0.06與蒸餾水組相比較，*P<0.05病理組織學(xué)檢査取心、肝、脾、肺、腎、胃、小腸、腎上腺、胸腺、腦垂體、子宮、卵巢、睪丸檢査，結(jié)果上述臟器未見明顯的病理組織改變。對(duì)大鼠繁殖子代的影響給藥組與對(duì)照組相比較，無論是受孕率，胎鼠數(shù)和死胎數(shù)，均無顯著性差異，也未見胎鼠外觀及內(nèi)臟畸形。見表5。表5宮血靈對(duì)大鼠繁殖子代的影響項(xiàng)目高劑量組低劑量組蒸餾水組早鼠數(shù)666受孕鼠數(shù)555胎鼠數(shù)483841死胎數(shù)000結(jié)論宮血靈ll.Og及2.2g/kg體重，為臨床擬用日劑量的92倍和18倍，大鼠ig，每天1次，連續(xù)給藥28天，除11.0g/kg組使子宮卵巢的臟器系數(shù)及Hb值比對(duì)照組明顯增加外，其余活動(dòng)、食欲、糞便正常，體重增加，血象及血液生化檢驗(yàn)正常，心、肝、脾、肺、腎、胃、小腸、腎上腺、胸腺、腦垂體、子宮、卵巢、睪丸肉眼及病理組織學(xué)檢查均未見異常，對(duì)繁殖子代也無影響。提示本品按擬定臨床劑量、療程及途徑用藥，應(yīng)是安全的。(3)臨床試驗(yàn)研究本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑治療月經(jīng)過多臨床試驗(yàn)小結(jié)(2003年補(bǔ)充)本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑系本發(fā)明人根據(jù)傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論和經(jīng)驗(yàn)研制的中藥制劑，具有補(bǔ)氣、止血、收斂的功效，用于月經(jīng)過多(氣虛證)。根據(jù)《中藥新藥治療功能失調(diào)性子宮出血的臨床指導(dǎo)原則》[l]、《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》[2]和高等醫(yī)學(xué)院校教材《中醫(yī)婦科學(xué)》[3],我院于200210年12月至2003年4月對(duì)本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，結(jié)果小結(jié)如下。目的通過臨床試驗(yàn)，考察本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑對(duì)排卵型月經(jīng)過多(氣虛證)的臨床療效及其對(duì)人體的安全性。對(duì)象與方法西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)《排卵型月經(jīng)過多》為功能失調(diào)性子宮出血的一種類型，患者排卵功能正常，主要表現(xiàn)為月經(jīng)量較以往明顯增多，周期基本正常。婦科檢查生殖器官無明顯異常；宮頸粘液在卵泡期有典型的羊齒狀結(jié)晶，在黃體期轉(zhuǎn)變?yōu)闄E圓體；陰道脫落細(xì)胞有排卵型的周期變化，但伊紅指數(shù)或成熟值都比正常周期高，細(xì)胞較肥大，提示有雌激素偏高現(xiàn)象?；A(chǔ)體溫表現(xiàn)為典型雙相曲線。經(jīng)前內(nèi)膜呈分泌反應(yīng)，少數(shù)呈高度分泌反應(yīng)，這可以是由于性激素的過度分泌，內(nèi)膜的過度反應(yīng)或激素代謝紊亂。中醫(yī)辨證月經(jīng)過多(氣虛證)(1)月經(jīng)量較以往明顯增多，周期基本正常，經(jīng)血色淡，質(zhì)薄；(2)面色-白；(3)神疲乏力；(4)心悸，氣短懶言；(5)納呆，大便溏薄，小便清長；(6)手足不溫；(7)舌質(zhì)淡胖，邊有齒??；(8)脈細(xì)弱或虛大。以上(l)必須具備，兼具其余的4項(xiàng)，即可診斷。病例選擇標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)符合排卵型月經(jīng)過多西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。2、中醫(yī)辨證符合月經(jīng)過多(氣虛證)。排除標(biāo)準(zhǔn)(1)經(jīng)檢査證實(shí)由妊娠、腫瘤、上環(huán)、外傷或全身出血性疾病等引起者。(2)年齡14歲以下或50歲以上者，或哺乳期婦女，對(duì)本藥過敏者。(3)合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者。(4)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。觀察方法共觀察200例，治療組100例，對(duì)照組100例，采用區(qū)組隨機(jī)、對(duì)照、非盲法觀察。分組:查隨機(jī)數(shù)字排列表，治療組與對(duì)照組按l:l進(jìn)行區(qū)組隨機(jī)分組。(1)將200例受試者分成含量為10的20個(gè)區(qū)組，110為第一區(qū)組，U20為第二區(qū)組，余類推。(2)查隨機(jī)數(shù)字排列表，用抽簽法隨機(jī)抽取20行，每行取隨機(jī)數(shù)字110。(3)按所取隨機(jī)數(shù)字出現(xiàn)的先后排列，凡奇數(shù)者分配到A組，偶數(shù)者分配到B組。用量療程和給藥方法(1)治療組使用本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑，口服，每次6粒，每日3次。(2)對(duì)照組使用八珍丸，口服，每次8丸，每日3次。(3)療程7天。(4)觀察期間不用治療本病的其它藥物。觀測(cè)指標(biāo)安全性觀測(cè)(1)一般體檢項(xiàng)目。(2)血、尿、便常規(guī)檢查。(3)心電圖、肝功能、腎功能檢查。療效性觀測(cè)1、子宮出血改善情況。2、相關(guān)癥狀、體征改善情況。3、婦科檢査(未婚女子可做肛檢)。療效判定標(biāo)準(zhǔn)-癥狀、體征分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及記分法見表l。表l癥狀、體征分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及記分法輕度(2分)中度(4分)重度(6分).經(jīng)血量多較正常經(jīng)量多1/2以下較正常經(jīng)量多1/21倍較正常經(jīng)量多1倍以上面色淡白淡白無華蒼白神疲乏力精神不振，可堅(jiān)持體力勞動(dòng)精神疲乏，勉強(qiáng)堅(jiān)持日常日常工作精神極度疲乏，不能堅(jiān)持日?；顒?dòng)心悸偶爾發(fā)生時(shí)有發(fā)生經(jīng)常發(fā)生氣短懶言活動(dòng)后氣短或不喜多言，不問不答稍動(dòng)即氣短或懶于言語，多問少答平素亦氣短或不欲言語，呈無欲狀納呆飲食無味，食量未減食欲差，飲食減少1/3無食欲，飲食減少2/3以上大便溏薄大便稀，每日35次大便呈糊狀，每日610次大便呈稀水樣，每円10次以上小便清長小便清長，每晚尿23次小便清長，每晚尿45次小便清長，每晚尿5次以上手足不溫手足發(fā)冷四肢發(fā)冷四肢發(fā)冷，得溫不解療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(僅觀察近期止血效果):近期控制服藥5天內(nèi)完全止血。顯效服藥5天內(nèi)出血明顯減少(較原來減少2/3以上)。有效服藥7天內(nèi)出血明顯減少無效達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者。數(shù)據(jù)處理等級(jí)資料用Ridi分析，計(jì)數(shù)資料用X2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t(U)檢驗(yàn)。一般資料與可比性檢査:年齡比較表2年齡(歲)比較(Ridit分析)例數(shù)20304050治療組100514180對(duì)照組100435420注治療組與對(duì)照組年齡比較，U=0.61，P>0.05'差異無顯著性意義。病程比較表3病程(年)比較(Ridit分析)例數(shù)1年2年3年3年治療組100683110對(duì)照組100564022注治療組與對(duì)照組病程比較，U=1.58，P>0.05，差異無顯著性意義。13治療前總積分比較-表4治療前總積分(Z士SD)比較(U檢驗(yàn))例數(shù)治療前積分治療組謂29.65±3.19對(duì)照組10029.32±3.55注治療組與對(duì)照組治療前總積分比較，U=0.49，P>0.05，差異無顯著性意義。上述治療前可比性檢測(cè)表明，兩組在年齡、病程、治療前總積分等比較，差異均無顯著性意義。提示影響兩組預(yù)后的主要因素具有均衡性。治療效果總療效比較表5總療效比較(Ridit分析)例數(shù)控制(％)顯效(°/。)有效(％)無效(％)總有效(％)治療組10015(15.0)62(62.0)16(16.0)7(7.0)93(93.0)對(duì)照組10010(10.0)48(48.0)30(30.012(12.0)88(88.0)注治療組與對(duì)照組總療效比較，U=2.43，P〈0.05，差異有顯著性意義。臨床癥狀療效比較表6治療期臨床癥狀療效比較(Ridit分析)例數(shù)改善3級(jí)改善2級(jí)改善l級(jí)無改善U值沐經(jīng)血量多治療組10015621672.43對(duì)照組10010483012面色白治療組1000015850.73對(duì)照組10000991神疲乏力治療組訓(xùn)0218821.21對(duì)照組100001090心悸治療組802240.69對(duì)照組70025氣短懶言治療組620218421.18對(duì)照組50001040納呆治療組350014211.06對(duì)照組3200824大便溏薄治療組802240.96對(duì)照組70025小便清長治療組1500871.27對(duì)照組120039手足不溫治療組19004150.79對(duì)照組170011614注-*為治療組與對(duì)照組進(jìn)行Ridit分析的R值。經(jīng)血量多項(xiàng)兩組比較U^2.43，P〈0.05,差異有顯著性意義。其余各項(xiàng)兩組比較，U值均<1.98，P均〉0.05，差異無顯著性意義。安全性檢測(cè)-治療組-1、血常規(guī)治療前檢測(cè)了100例，其中在正常范圍的26例治療后復(fù)査，均未見異常。2、尿常規(guī)治療前檢測(cè)了100例，其中在正常范圍的100例治療后復(fù)査，均未見異常。3、大便常規(guī)治療前檢測(cè)了100例，其中在正常范圍的92例治療后復(fù)查，均未見異常。4、心電圖治療前檢測(cè)了100例，其中在正常范圍的100例治療后復(fù)査，均未見異常。5、ALT:治療前檢測(cè)了100例，其中在正常范圍的IOO例治療后復(fù)査，均未見異常。6、BCr:治療前檢測(cè)了100例，其中在正常范圍的IOO例治療后復(fù)查，均未見異常。7、BL)N:治療前檢測(cè)了100例，其中在『常范圍的IOO例治療后復(fù)査，均未見異常。對(duì)照組1、血常規(guī)治療前檢測(cè)了100例，其中在正常范圍的29例治療后復(fù)查，均未見異常。2、尿常規(guī)治療前檢測(cè)了100例，其中在正常范圍的IOO例治療后復(fù)查，均未見異常。3、大便常規(guī)治療前檢測(cè)了100例，其中在正常范圍的93例治療后復(fù)查，均未見異常。4、心電圖治療前檢測(cè)了100例，其中在正常范圍的97例治療后復(fù)查，均未見異常。5、ALT:治療前檢測(cè)了100例，其中在正常范圍的IOO例治療后復(fù)査，均未見異常。6、BCr:治療前檢測(cè)了100例，其中在正常范圍的IOO例治療后復(fù)查，均未見異常。7、BUN:治療前檢測(cè)了100例，其中在正常范圍的IOO例治療后復(fù)査，均未見異常。不良反應(yīng)觀察治療組100例與對(duì)照組100例患者用藥后均未出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀。典型病例林某，女，26歲，因經(jīng)血量多半年，再發(fā)2天于1994年7月6日就診。自訴近半年來無明顯誘因出現(xiàn)經(jīng)行血量增多，經(jīng)量約較正常多1/21倍，經(jīng)色淡紅質(zhì)薄，月經(jīng)周期正常。2天前月經(jīng)來潮，經(jīng)血量為正常時(shí)經(jīng)血量l倍以上，伴有神疲乏力、氣短、心悸，食欲稍差，飯量尚正常。尿清長，每晚尿12次，大便正常。既往月經(jīng)史13歲初潮，月經(jīng)周期2834天，月經(jīng)持續(xù)時(shí)間57天；胎產(chǎn)史孕2產(chǎn)1。檢査生命體征正常，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結(jié)不大。心肺檢查未發(fā)現(xiàn)異常。腹平坦，無壓痛及反跳痛。肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常。舌淡胖，邊有齒痕，苔薄白，脈弱緩。婦科檢查陰道光滑通暢，宮頸充血，較軟，宮口松，子宮軟，雙側(cè)卵巢正常?；A(chǔ)體溫典型雙相曲線，陰道脫落細(xì)胞涂片排卵周期性改變?；?yàn)檢查血常規(guī)RBC4.2X1012/L，HB110g/L,WBC5.4X107UALT22u，BCr92ymol/L，BUN6.0國ol/L。尿常規(guī)(-)，大便常規(guī)(-)。心電圖正常。B超示子宮及附件未見異常。中醫(yī)診斷月經(jīng)過多(氣虛證)。西醫(yī)診斷功能性子宮出血(排卵型月經(jīng)過多)。予本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑，口服，每次6粒，每日3次。連服7天。服藥3天后，經(jīng)血明顯減少。服藥5天后月經(jīng)已干凈，神疲乏力、氣短、心悸等癥消失，大小便正常。復(fù)査血常規(guī)RBC4.5X107L,HB118g/L，WBC5.8X丄07L。ALT18u/L，BCr102nmol/L,BUN6.O隱ol/L。尿常規(guī)(-),大便常規(guī)(-)。心電圖正常。療效評(píng)定近期控制。討論與結(jié)論治療組近期控制、顯效率、有效率分別為15%、62%、16%，總有效率為93%;對(duì)照組近期控制、顯效率、有效率分別為10%、48%、30%，總有效率為88%,兩組比較差異有顯著性意義，提示本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑治療功能性子宮出血(月經(jīng)過多氣虛證)療效優(yōu)于對(duì)照藥。臨床癥狀療效結(jié)果表明，治療后患者各項(xiàng)見癥均有改善，其中經(jīng)血量多兩組比較有顯著性意義。提示本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑確有補(bǔ)氣、止血、收斂的功效，可明顯改善功能性子宮出血(月經(jīng)過多氣虛證)的臨床癥狀。本研究對(duì)100例患者進(jìn)行了血、尿、便常規(guī)檢査，心、肝、腎功能檢查，均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)和毒副作用。提示本品臨床使用安全可靠。本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑治療月經(jīng)過多ioo例臨床總結(jié)摘要本發(fā)明產(chǎn)品對(duì)100例月經(jīng)過多患者進(jìn)行了臨床驗(yàn)證。結(jié)果證明本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑有具有斂血止血功效，可用于月經(jīng)過多以及上環(huán)后引起的經(jīng)血過多和經(jīng)期延長。本組100例，總有效率為96%，對(duì)照組60例，有效率為100%。兩組療效比較明顯差異。本品安全可靠，無明顯不良反應(yīng)和毒副作用。本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑具有斂血止血之功效，用于月經(jīng)過多以及上環(huán)后引起的經(jīng)血過多和經(jīng)期延長，廣西中醫(yī)學(xué)院一附院、廣西區(qū)人民醫(yī)院和廣西區(qū)婦幼保健院對(duì)IOO例患者進(jìn)行了臨床驗(yàn)證，結(jié)果綜合報(bào)告如下臨床資料治療組與對(duì)照組160例。其中廣西中醫(yī)學(xué)院一附院與廣西區(qū)人民醫(yī)院各觀察60例，廣西區(qū)婦幼保健院觀察40例。一般資料所納入觀察對(duì)象均為20-50歲之門診病人。治療組100例，使用本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑。對(duì)照組60例，使用桂西制藥廠生產(chǎn)的婦血康沖劑，兩組年齡分布、病程以及病情比較見表l。16病例選擇納入標(biāo)準(zhǔn)凡符合月經(jīng)過多診斷標(biāo)準(zhǔn)的各個(gè)證型患者，均可納入觀察對(duì)象。排隊(duì)標(biāo)準(zhǔn)(包括不適應(yīng)證及剔除標(biāo)準(zhǔn))經(jīng)檢查證實(shí)由盆腔器質(zhì)性病變或由全身性疾病引起的經(jīng)量過多患者。年齡18歲以下或50歲以上者，對(duì)本藥過敏者。合并有心血管系統(tǒng)、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重的發(fā)性能疾病，精神病患者。不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。診斷標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)月經(jīng)較以往明顯增多，周期基本(包括不環(huán)后引起的經(jīng)血過多和經(jīng)期延長官。中醫(yī)辯證氣虛證經(jīng)來量多，色淡紅，質(zhì)清稀?；蚣嬉娒嫔n白，氣短懶言，肢軟無力，或小腹空墜，或心悸怔腫。舌淡，脈細(xì)弱。血熱證經(jīng)來量多，色鮮紅或深紅，質(zhì)稠粘?；蛴行⊙獕K，常伴心煩口渴、尿黃、便結(jié)。舌質(zhì)紅、苔黃脈滑數(shù)。血瘀證經(jīng)行量多，或持續(xù)難凈，色紫黑，有血塊，或伴小腹疼痛拒按，舌有瘀點(diǎn)，或舌質(zhì)暗，脈細(xì)澀。西醫(yī)診斷本證涉及的西醫(yī)診斷，按該病的最新標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。參考《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》/觀察方法共觀察160例，隨機(jī)分為2組。其中治療組100例，使用本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑每次4粒，每天3次，連服7天，對(duì)照組60例，使用桂西制藥廠生產(chǎn)的婦康沖劑，每次l袋(10g)，每日3次，連服7天。試驗(yàn)前常規(guī)對(duì)受試者作詳細(xì)體格檢査，符合病例選擇標(biāo)準(zhǔn)者，即可納入觀察對(duì)象。試驗(yàn)后第3、5、7天各隨診1次，詢問服藥情況，記錄病情及副作用。治療效果用記分法評(píng)定(詳見觀察表)。療效判斷直接由觀察者作用。觀察期間停用其他類似藥物。結(jié)果療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(主要觀察近期止血效果)近期痊愈服藥5天內(nèi)完全止血。顯效服藥5天內(nèi)出血明顯減少(較原來減少2/3以上).有效服藥7天出血明顯減少。17無效達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者。療效分析見證積分治療前后比較見表2。治療組與對(duì)照組療效比較見表3。三家醫(yī)院治療組療效比較見表4。副作用治療組]00例，對(duì)照組60例，在觀察期間均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)及毒副作用。典型病例例1，蘇某，女性，29歲。因放環(huán)后陰道不規(guī)則流血、量多半年于1994年11月30日就診。自訴半年前放環(huán)，此后陰道不規(guī)則流血，月經(jīng)5-10-20/20-23-25天，量多，色鮮紅，質(zhì)粘稠，有血塊，無痛經(jīng)。時(shí)伴尿黃、便結(jié)。查見舌質(zhì)紅，苔黃，脈滑數(shù)。中醫(yī)診斷月經(jīng)過多(血熱證)。西醫(yī)診斷子宮內(nèi)節(jié)育器。予本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑治療，每次4粒，每日3次，連服7天。服藥3天后陰道流血減少。第5天完全止血。第7天復(fù)査無再發(fā)出務(wù)，陰道干凈。療效評(píng)定近期痊愈。例題，潘某，女性，27歲。因經(jīng)行量多l(xiāng)年就診。自訴l年來經(jīng)行量多，淋漓不凈。月經(jīng)10-15-20/20-23-25天，有血塊，時(shí)伴下腹不適并隱痛拒按。G3P1。査見舌有瘀點(diǎn)，舌質(zhì)紫暗，脈細(xì)澀。中醫(yī)診斷月經(jīng)過多(血瘀證)。西醫(yī)診斷功能性子宮出血。予本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑治療，每次4粒，每日3次，連服7天。服藥3天陰道出血減少，第5天出血完全停止。療效評(píng)定近期痊愈。討論本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑系本發(fā)明人研制的中藥制劑。本試驗(yàn)選擇了100例患者進(jìn)行臨床觀察，并以桂西制藥廠生產(chǎn)的婦血康沖劑60例進(jìn)行陽性對(duì)照。兩組年齡分布、病程以及病情比較均無顯著差異(見表l)，資料具有可比性。本試驗(yàn)所納入之觀察對(duì)象均為月經(jīng)過多患者，包括上環(huán)后引起的經(jīng)血過多和經(jīng)期延長患者，治療后患者經(jīng)行量多，持續(xù)難凈，色黑有塊，疲乏無力等癥均有明顯改善(P<0.01，見表2)，提示本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑具有斂血止血之功效。本組100例，總有效率為96%。對(duì)照組60例，總有效率為100%。兩組比較無顯著差異(P〈0.05，見表3),提示本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑治療月經(jīng)過多療效與婦血康沖劑一致。三家醫(yī)院治療組療效比較有明顯差異(見表4)，其中以廣西區(qū)人民醫(yī)院組療效最高，其次為廣西中醫(yī)學(xué)院一附院組。本組100例，有觀察期間均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)及毒副作用，提示本品安全可靠。結(jié)論以上臨床資料表明，本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑具有斂血止血功效，可用于月經(jīng)多以及上環(huán)后引起的經(jīng)血過多和經(jīng)期延長。本組100例，總有效率為96%，療效與桂西制藥廠生產(chǎn)的婦血康沖劑一致。本品安全可靠，可推廣臨床使用。表1治療組與對(duì)照組年齡分布、病程、治前病情比較病程(月)治病總積分治療組21-5030.78±5.721L93士17.1516.12±5.55對(duì)照組20-4630.09±6.2110.82±10.8617.19±5.03注兩組比較，P值均M).05表2見證積分治療前后比較(X土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>治治療前后比較，P值均〈0.01。表3治療組與對(duì)照組療效比較〔Ridit分析)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表4三家醫(yī)院治療組療效比較(多組平均Ridit分析)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>權(quán)利要求1.一種治療功能性子宮出血的中藥制劑的制備方法，其特征在于取白花銀背藤藥材，除去雜質(zhì)，洗凈切成2-3cm長小段，干燥，粉碎，按藥材總重量加水，煎煮二次，第一次加水4-8倍，煎煮2.5小時(shí)，第二次加水3-5倍，煎煮1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對(duì)80℃密度為1.26，加乙醇使含醇的質(zhì)量含量為50％，靜置使沉淀，取上清液，回收乙醇并濃縮至適量，加入適量藥用輔料，制成液體口服制劑或固體口服制劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療功能性子宮出血的中藥制劑的制備方法，其特征在于液體口服制劑是糖漿或口服液。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療功能性子宮出血的中藥制劑的制備方法，其特征在于固體口服制劑是片劑、膠囊或顆粒劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種能夠治療功能性子宮出血的中藥制劑，是取白花銀背藤藥材，除去雜質(zhì)，洗凈，干燥，粉碎，加水煎煮二次，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加乙醇使含醇的質(zhì)量含量為50％，靜置使沉淀，取上清液，回收乙醇并濃縮至適量，加入適量藥用輔料，制成液體口服制劑或固體口服制劑。本發(fā)明產(chǎn)品膠囊劑具有補(bǔ)氣、止血、收斂的功效，可明顯改善功能性子宮出血、月經(jīng)過多的臨床癥狀。文檔編號(hào)A61K36/185GK101485711SQ200910113858公開日2009年7月22日申請(qǐng)日期2009年2月10日優(yōu)先權(quán)日2009年2月10日發(fā)明者農(nóng)興旭,茂李申請(qǐng)人:廣西壯族自治區(qū)中醫(yī)藥研究院