專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種組合補(bǔ)充鋅、鈣藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物及其制備方法，特別是一種組合補(bǔ)充鋅、鈣藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：目前，我國(guó)國(guó)民鈣攝入存在兩方面問(wèn)題。一是就總體而言，國(guó)民鈣攝入量確實(shí)偏低。中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)公布的每天鈣攝入推薦量為800毫克，青少年及孕婦鈣攝入推薦量為1200-1500毫克，但目前國(guó)民每天鈣攝入量為400毫克左右。二是國(guó)民鈣攝入量因地區(qū)間的差異很大，并非人人缺鈣。牧區(qū)人群以及豆制品攝入量較高地區(qū)人群的鈣攝入充足，蛋奶攝入較多的城市人群及沿海食用魚(yú)類(lèi)較多的人群鈣攝入量也比較充足，而內(nèi)地部分地區(qū)尤其是北方農(nóng)村以米面菜為主食的人群鈣攝入量偏低?！闳孙嬍持校苋菀兹变\，每天的鋅攝取量平均在8-12毫克之間，男性比女性稍高。每天的鋅攝取量合并食物及補(bǔ)充劑，最好能介于15-25毫克。如果擔(dān)心食物中的鋅含量不足，每天所需攝取鋅的補(bǔ)充劑只要有10-15毫克就夠了。鋅存在于眾多的酶系中，如碳酸酐酶，呼吸酶，乳酸脫氫酶，超氧化物歧化酶。堿性磷酸酶，脫氧核糖核酸和核糖核酸聚合酶等，為核酸，蛋白質(zhì)，碳水化合物的合成和維生素A的利用所必需。鋅具有促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，改善味覺(jué)的作用。鋅缺乏時(shí)出現(xiàn)味覺(jué)，嗅覺(jué)差，厭食，生長(zhǎng)與智力發(fā)育低于正?！，F(xiàn)階段補(bǔ)鋅補(bǔ)鈣的藥物，品種繁多，功效各異，既有生物活性制劑，也有無(wú)機(jī)鈣鋅鹽等，但現(xiàn)有的藥物有的毒副作用大，有的不能被身體吸收，不適合長(zhǎng)期使用，甚至一些無(wú)機(jī)鹽類(lèi)在體內(nèi)無(wú)法代謝，滯留體內(nèi)，引發(fā)一些病癥，這些都不符合補(bǔ)鋅補(bǔ)鈣用藥的特點(diǎn)，未能使藥效充分發(fā)揮出來(lái)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是發(fā)明一種適合長(zhǎng)期使用、能被身體吸收、能使藥效充分發(fā)揮的組合補(bǔ)充鋅、鈣藥物及其制備方法。本發(fā)明組合補(bǔ)充鋅、鈣藥物，其特征在于藥物成分定部位釋放。本發(fā)明組合補(bǔ)充鋅、鈣藥物的制備方法，其主要步驟是(1)取葡萄糖酸鋅，維生素D，加入藥用淀粉、微晶纖維素，混合，制成軟材，16-20目篩制粒，在5(TC以下干燥，將微粉硅膠與上述顆?；旌暇鶆?，分裝成腸溶膠囊；(2)將水溶性醋酸*丐超微粉碎備用；(3)將藥用淀粉、微晶纖維素、混合備用；(4)將(2)和(3)的細(xì)粉混合，制成軟材，16-20目篩制粒，在低溫下干燥，加入微粉硅膠混合均勻，分裝成清真膠囊。在分裝清真膠囊前還可以加入維生素E。其步驟是將維生素E加入到13環(huán)糊精中，兩相配方摩爾比為0.5-1.5:0.75-1.25，包合時(shí)間為10-40min，溶劑為45-75%乙醇，包合物低溫干燥制成細(xì)粉，與上述(2)和(3)的細(xì)粉混合，制成軟材，16-20目篩制粒，在低3溫下干燥，加入微粉硅膠混合均勻，分裝成清真膠囊。通常制2000粒腸溶膠囊，要按Zn2+8-15g計(jì)稱(chēng)取固體葡萄糖酸鋅，按D360000-400000IU計(jì)稱(chēng)取固體維生素D，加入藥用淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉或是其它適宜輔料，混合，制成軟材，過(guò)篩制粒，在50°C以下干燥，加入潤(rùn)滑劑與干燥好的顆?；旌暇鶆蚍盅b即成。通常制4000粒清真膠囊，要按Ca2+150-1000g計(jì)稱(chēng)取水溶性醋酸鈣，加入藥用淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠制成。加入維生素E時(shí)要按維生素E100X計(jì)75g折合固體維生素E。根據(jù)處方中各成份的理化性質(zhì)不同和藥物吸收的特點(diǎn)，對(duì)維生素D和葡萄糖酸鋅混合制粒，裝入腸溶膠囊，保證維生素D在酸性環(huán)境下不會(huì)被破壞；葡萄糖酸鋅對(duì)胃部直接剌激也會(huì)避免。維生素E與13環(huán)糊精包裹工藝制備，阻斷了維生素E與氧的直接接觸，且在胃內(nèi)崩解吸收，進(jìn)一步提高了本品的生物利用度。所制的藥物根據(jù)不同人群采用不同的配方，第一、兒童補(bǔ)鈣加維生素D可以增加有機(jī)鈣的吸收，減少有機(jī)鈣的服用量，降低鈣質(zhì)在體內(nèi)的非藥理殘留，處方中增加適量鋅改善兒童味覺(jué)和嗅覺(jué)，增加食欲，促進(jìn)身體生長(zhǎng)與智力發(fā)育。第二、孕婦補(bǔ)鈣相對(duì)其它人群鈣元素的含量較大且輔助維生素D，可以增加鈣質(zhì)的吸收，嚴(yán)格控制應(yīng)用原料重金屬和有害物質(zhì)的檢測(cè)，制劑工藝要求鋅和維生素D固定部位釋放，合理避免了藥物的不良反應(yīng)，有利于在體內(nèi)吸收，處方中增加適量鋅改善孕婦味覺(jué)和嗅覺(jué)，增加食欲，促進(jìn)孕兒的身體生長(zhǎng)與智力發(fā)育。第三、根據(jù)成人在生育期及40歲以后鈣質(zhì)大量流失的特點(diǎn)，尤其女性性激素同時(shí)下降明顯的特點(diǎn)，鈣質(zhì)加維生素D可以增加有機(jī)鈣的吸收，促進(jìn)骨質(zhì)形成，維持神經(jīng)傳導(dǎo)、肌肉收縮、毛細(xì)血管正常滲透壓，保持血液酸堿平衡，參與酶的合成和代謝。補(bǔ)充適量的維生素E和增加鋅含量可以提高服用人群的激素水平，增加食欲，減少或消除由于鈣質(zhì)流失和激素水平降低出現(xiàn)的不良癥狀，降低細(xì)胞老化，增加皮膚彈性。保持紅細(xì)胞的完整性，促進(jìn)細(xì)胞合成，抗污染，促進(jìn)機(jī)體新陳代謝。根據(jù)臨床的實(shí)際需求和新技術(shù)的支撐，可任意調(diào)配輔料的種類(lèi)和用量，也可以探討將上述產(chǎn)品制成其它適宜劑型，如片劑、丸劑、顆粒劑等。按需要將兩種成品膠囊按服用劑量形成伴侶分包裝即得上市產(chǎn)品。本發(fā)明的質(zhì)量考察1、外觀清真膠囊和腸溶膠囊外觀整潔，無(wú)粘結(jié)、變形或破裂等現(xiàn)象，無(wú)異臭。兩種膠囊劑的內(nèi)容物干燥、松緊適度、混合均勻，經(jīng)檢查均符合規(guī)定。2、水分兩種膠囊劑內(nèi)容物的水分，除另有規(guī)定外，不得超過(guò)9.0%，經(jīng)檢查均符合規(guī)定。3、裝量差異取清真膠囊和腸溶膠囊各20粒，分別精密稱(chēng)定重量，傾出內(nèi)容物(不得損失囊殼)，硬膠囊劑囊殼用小刷或其他適宜的用具拭凈，再分別精密稱(chēng)定囊殼重量，求出每粒膠囊內(nèi)容物的裝量與20粒的平均裝量。每粒裝量與平均裝量相比較，超出裝量差異限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍，經(jīng)檢查均符合規(guī)定。4、崩解度與溶出度清真膠囊，取供試品6粒檢查。硬膠囊劑應(yīng)在30分鐘內(nèi)全部崩解并通過(guò)篩網(wǎng)(囊殼碎片除外)，結(jié)果見(jiàn)表l。腸溶膠囊劑，取供試品6粒檢查。先在鹽酸溶液(9—1000)中檢查2小時(shí)，每粒的囊殼均不得有裂縫或崩解現(xiàn)象；再在磷酸鹽緩沖液(pH6.8)中進(jìn)行檢查，l小時(shí)內(nèi)應(yīng)全部崩解并通過(guò)篩網(wǎng)(囊殼碎片除外)，結(jié)果見(jiàn)表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>5、穩(wěn)定性考查根據(jù)實(shí)驗(yàn)確定的工藝，制備3批產(chǎn)品(每批1萬(wàn)粒)，采用鋁塑泡罩包裝，室溫條件下放置，分別于第0，1，3，6，12月定期取樣檢測(cè)，經(jīng)多方面考核，在考察期內(nèi)，采用本工藝生產(chǎn)的成品均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求、證明此工藝切實(shí)可行。討論(1)維生素D和葡萄糖酸鋅混合制粒，因?yàn)橛行С煞植慌滤一旌戏€(wěn)定，所以制成腸溶膠囊。(2)維生素D的理化性質(zhì)呈中性和堿性，在溶液中耐熱，不易被氧化；但在酸性環(huán)境下會(huì)逐漸破壞；考慮到胃液對(duì)其直接的破壞，做成腸溶膠囊解決了原藥物的有效吸收和利用。(3)葡萄糖酸鋅對(duì)胃部直接剌激，容易產(chǎn)生胃部不適，惡心或嘔吐等消化道剌激癥狀，本身理化性質(zhì)比較穩(wěn)定，所以與維生素D混合制成腸溶膠囊。(4)維生素E對(duì)熱及酸穩(wěn)定，對(duì)堿不穩(wěn)定，對(duì)氧十分敏感，所以維生素E用|3環(huán)糊精包裹工藝制備，阻斷了維生素E與氧的直接接觸，且在胃內(nèi)崩解吸收，進(jìn)一步提高了本品的生物利用度。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明組合補(bǔ)充鋅、鈣藥物根據(jù)不同的人群用藥特點(diǎn)制定不同的產(chǎn)品配方兒童補(bǔ)鈣加維生素D和鋅元素符合身體生長(zhǎng)與智力發(fā)育；孕婦補(bǔ)鈣和鋅量大且同時(shí)輔助維生素D，嚴(yán)控重金屬和有害物質(zhì)的檢測(cè)，在保證患者用藥安全的前提下，不斷提高藥物的生物利用度，從而減少了原料的用量，減輕了肝臟的負(fù)擔(dān)；根據(jù)成人在40歲以后鈣質(zhì)大量流失的特點(diǎn)，尤其女性性激素同時(shí)下降明顯的現(xiàn)象，補(bǔ)充適量的維生素E和增加鋅含量可以提高服用人群的激素水平，增加食欲，減少或消除由于鈣質(zhì)流失和激素水平降低出現(xiàn)的不良癥狀，降低細(xì)胞老化，促進(jìn)細(xì)胞合成，保持紅細(xì)胞的完整性，增加皮膚彈性。本發(fā)明的藥物適用于治療兒童、孕婦、成人或老年人缺鈣缺鋅和激素分泌不足引起的骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)增生、骨痛、肌肉痙攣，更年期綜合癥、小兒佝僂、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，營(yíng)養(yǎng)不良，厭食癥，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，皮膚痤瘡等癥。本發(fā)明的方法保證維生素D在酸性環(huán)境下不被破壞；避免了葡萄糖酸鋅對(duì)胃部的直接剌激；阻斷了維生素E與氧的直接接觸。依托強(qiáng)壽藥業(yè)公司新藥科研力量與符合GMP要求先進(jìn)的生產(chǎn)設(shè)備，在保證原藥有效成分不變的同時(shí)，合理制得腸溶膠囊和清真膠囊，患者同時(shí)服用后，維生素E和醋酸鈣的有效成分會(huì)在胃內(nèi)迅速崩解、吸收；維生素D和葡萄糖酸鋅會(huì)在腸內(nèi)崩解、吸收，具有藥物起效、生物利用度高、副作用小等特點(diǎn)，特別適用于兒童、孕婦、成年和老年人長(zhǎng)期補(bǔ)充鋅、鈣服用。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1本發(fā)明藥物兒童配方制備方法的主要步驟是(1)按Zn2+計(jì)10g稱(chēng)取固體葡萄糖酸鋅和按D3計(jì)稱(chēng)取200000IU固體維生素D，藥用淀粉365g、微晶纖維素10g、微粉硅膠10g。先將葡萄糖酸鋅與維生素D混合得1號(hào)混合粉，再將藥用淀粉、微晶纖維素混合，得2號(hào)混合粉，然后將1號(hào)2號(hào)混合粉按等量遞增法混合，加入10微粉硅膠混合均勻，用腸溶膠囊分裝成2000粒；(2)按Ca2+計(jì)200g稱(chēng)取超微粉碎好的水溶性醋酸鈣備用；(3)將藥用淀粉50g、微晶纖維素10g、混合、備用；(4)將(2)和(3)混合，加入微粉硅膠20g混合均勻，用清真膠囊分裝成4000粒。將兩種成品膠囊分別包裝或按伴侶搭配形式包裝即得上市產(chǎn)品。實(shí)施例2本發(fā)明藥物孕婦配方制備方法的主要步驟是(1)按Zn2+計(jì)15g稱(chēng)取固體葡萄糖酸鋅和按D3計(jì)稱(chēng)取400000IU固體維生素D，藥用淀粉330g、微晶纖維素10g、微粉硅膠10g。先將葡萄糖酸鋅與維生素D混合均勻得1號(hào)混合粉，再將藥用淀粉與微晶纖維混合均勻得2號(hào)粉，然后將1號(hào)2號(hào)混合粉按等量遞增法混合，加入微粉硅膠10g混合均勻，用腸溶膠囊分裝成2000粒；(2)按Ca2+計(jì)300g稱(chēng)取超微粉碎的水溶性醋酸鈣備用；(3)將藥用淀粉55g、微晶纖維素15g、混合粉碎備用；(4)將(2)和(3)混合，加入微粉硅膠20g混合均勻，用清真膠囊分裝成4000粒。將兩種成品膠囊分別包裝或按伴侶搭配形式包裝即得上市產(chǎn)品。實(shí)施例3本發(fā)明藥物成人配方制備方法的主要步驟是(1)按Zn2+計(jì)10g稱(chēng)取固體葡萄糖酸鋅和按D3計(jì)稱(chēng)取200000IU固體維生素D，藥用淀粉365g、微晶纖維素10g、微粉硅膠10g。先將葡萄糖酸鋅與維生素D混合得1號(hào)混合粉，再將藥用淀粉、微晶纖維混全，得2號(hào)混合粉，然后將1號(hào)2號(hào)混合粉按等量遞增法混合，加入10微粉硅膠混合均勻，用腸溶膠囊分裝成2000粒；(2)按Ca2+計(jì)150g稱(chēng)取超微粉碎的水溶性醋酸鈣備用；(3)按維生素E100X計(jì)75g折合固體維生素E加入到P環(huán)糊精中，兩相配方摩爾比為1:l，包合時(shí)間為25min，溶劑為60%乙醇，包合物低溫干燥備用；(4)將藥用淀粉40g、微晶纖維素10g、混合備用；(5)將(2)和(3)混合，加入微粉硅膠20g混合均勻，用清真膠囊分裝成4000粒。將兩種成品膠囊分別包裝或按伴侶搭配形式包裝即得上市產(chǎn)品。權(quán)利要求一種組合補(bǔ)充鋅、鈣的藥物，其特征在于藥物成分定部位釋放。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合補(bǔ)充鋅、鈣藥物的制備方法，其特征在于主要步驟是(1)取葡萄糖酸鋅，維生素D，加入藥用淀粉、微晶纖維素，混合，制成軟材，16-20目篩制粒，在5(TC以下干燥，將微粉硅膠與上述顆?；旌暇鶆?，分裝成腸溶膠囊；(2)將水溶性醋酸鈣超微粉碎備用；(3)將藥用淀粉、微晶纖維素、混合備用；(4)將(2)和(3)的細(xì)粉混合，制成軟材，16-20目篩制粒，在低溫下干燥，加入微粉硅膠混合均勻，分裝成清真膠囊。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合補(bǔ)充鋅、鈣藥物的制備方法，其特征在于分裝清真膠囊前還可加入維生素E;其步驟是將維生素E加入到|3環(huán)糊精中，兩相配方摩爾比為0.5-1.5:0.75-1.25，包合時(shí)間為10-40min，溶劑為45-75%乙醇，包合物低溫干燥制成細(xì)粉，與上述(2)和(3)的細(xì)粉混合，制成軟材，16-20目篩制粒，在低溫下干燥，加入微粉硅膠與干燥好的顆?；旌暇鶆?，分裝成清真膠囊。4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述制備方法制得的腸溶膠囊、清真膠囊按服用劑量伴侶形式形成上市包裝或按腸溶膠囊、清真膠囊分別包裝上市。全文摘要發(fā)明一種組合補(bǔ)充鋅、鈣藥物及其制法，藥物成分定部位釋放。制法的步驟是取葡萄糖酸鋅，維生素D，加入藥用淀粉、微晶纖維素，混合，加入粉碎好的微粉硅膠混合均勻，分裝成腸溶膠囊；將水溶性醋酸鈣、藥用淀粉、微晶纖維素、混合，加入粉碎好的微粉硅膠混合均勻，分裝成清真膠囊。本藥物和制法保證維生素D在酸性環(huán)境下不被破壞；避免了葡萄糖酸鋅對(duì)胃部的直接刺激；阻斷了維生素E與氧的直接接觸。患者同時(shí)服用兩種膠囊后，維生素E和醋酸鈣的有效成分會(huì)在胃內(nèi)迅速崩解、吸收；維生素D和葡萄糖酸鋅會(huì)在腸內(nèi)崩解、吸收，具有藥物起效、生物利用度高、副作用小等特點(diǎn)，特別適用于兒童、孕婦、成年和老年人長(zhǎng)期補(bǔ)充服用。文檔編號(hào)A61K31/185GK101716180SQ20091011453公開(kāi)日2010年6月2日申請(qǐng)日期2009年11月6日優(yōu)先權(quán)日2009年11月6日發(fā)明者李浪輝申請(qǐng)人:廣西強(qiáng)壽藥業(yè)集團(tuán)有限公司