專利名稱：去氧膽酸鎂鹽的水合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥品合成工藝技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種去氧膽酸鎂鹽的水合 物的制備方法。
背景技術(shù)：
鵝去氧膽酸(Chenodeoxycholic Acid, CDCA)是目前世界上用量最大的 治療膽結(jié)石藥物之一，又是合成熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic acid， UDCA)和 其他甾體化合物的原料。鵝去氧膽酸生理活性是溶解膽汁類脂，特別是膽固醇 清洗劑。鵝去氧膽酸主要是降低膽汁內(nèi)膽固醇的飽和度，絕大多數(shù)患者服用 CDCA后(當(dāng)CDCA占膽汁中膽鹽的70%時(shí))，脂類恢復(fù)微膠粒狀態(tài)，膽固醇 就處于不飽和狀態(tài)，從而使結(jié)石中的膽固醇溶解、脫落。大劑量的CDCA(每 日10 15mg/kg)可以抑制膽固醇的合成，并增加膽石癥患者膽汁的分泌， 但其中的膽鹽和磷脂分泌量維持不變。而鵝去氧膽酸比較嚴(yán)重的副作用是腹 瀉，以致它不能較髙劑量投藥，有時(shí)還會(huì)引起轉(zhuǎn)氨酶升高。
熊去氧膽酸是一種親水膽酸，存在于正常人膽汁中，占人體總膽酸的3%， 可松弛膽總管括約肌，促進(jìn)肝臟糖原蓄積，保肝解毒，自1989年應(yīng)用于原發(fā) 性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎的治療，是FDA批準(zhǔn)治療原發(fā)性膽汁 性肝硬化的唯一藥物。熊去氧膽酸是鵝去氧膽酸的7-位羥基的差向異構(gòu)體。 熊去氧膽酸阻礙膽固醇生物合成的作用更強(qiáng)于它作為一種洗滌劑溶解膽固醇 的作用。它也已被用于治療膽結(jié)石癥，以便控制膽固醇的合成。最近國(guó)內(nèi)學(xué)者 還發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸具有治療脂肪肝的療效，可降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草 轉(zhuǎn)按酶(AST)、 r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(r-GT),降低血脂，明顯緩解脂肪肝癥狀， 改善脂肪肝的影像學(xué)表現(xiàn)，且不良反應(yīng)輕微。而偶見(jiàn)的不良反應(yīng)有便秘、過(guò)敏、 頭痛、頭暈、胰腺炎和心動(dòng)過(guò)速等。
單獨(dú)使用兩種去氧膽酸中的任何一種進(jìn)行預(yù)防和治療膽結(jié)石的方案沒(méi)有 預(yù)期的效果。這是因?yàn)镃DCA溶解已經(jīng)形成的膽結(jié)石而不能預(yù)防膽結(jié)石的形 成，反之，UDCA抑制結(jié)石的形成，而一旦形成則不可能溶解它們。而現(xiàn)有技 術(shù)提供了另外一個(gè)解決方案，即將熊去氧膽酸和鵝去氧膽酸設(shè)計(jì)成兩種去氧膽酸等分子的結(jié)合物，這樣可以以簡(jiǎn)單和可靠的形式同時(shí)等量地給藥，從而達(dá)到 更好的預(yù)防和治療作用。
經(jīng)研究證實(shí)，熊去氧膽酸和鵝去氧膽酸等分子的結(jié)合物的化合物不溶解于 水，在胃液中緩慢地消解，連續(xù)地釋放出兩種膽酸。因此，它也不存在腹瀉或 便秘的副作用。此外，有臨床試驗(yàn)表明，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)它有其它顯著的副作用。 很明顯，與兩種膽酸的等量混合物相比，它具有顯著優(yōu)勢(shì)。它可能是既能避免 消化道等副作用、又能預(yù)防和治療膽結(jié)石的有特殊價(jià)值的藥物。
將鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸鎂鹽(無(wú)水物)和鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸進(jìn) 行藥理學(xué)試驗(yàn)證實(shí)，鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸鎂鹽(無(wú)水物)鼠口服后7天內(nèi) 的半數(shù)致死量為每公斤體重14011毫克，而鵝去氧膽酸的鼠的口服后7天內(nèi)的 半數(shù)致死量為每公斤體重4009毫克、熊去氧膽酸的鼠的口服后7天內(nèi)的半數(shù) 致死量為每公斤體重6486毫克。這些數(shù)據(jù)表明鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸鎂鹽 (無(wú)水物)的急性毒性顯著低于鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸。
現(xiàn)有技術(shù)中鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸鎂鹽(無(wú)水物)的制備方法是將鵝去 氧膽酸和醇化鎂在醇中常溫反應(yīng)，再將等量的熊去氧膽酸加入反應(yīng)混合物中。 然后蒸發(fā)反應(yīng)溶劑至干燥，即得鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸鎂鹽的無(wú)水物。該方 法全部過(guò)程需要在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下的干燥無(wú)水環(huán)境中進(jìn)行，該方法合成成本較 髙；而且使用有機(jī)溶劑醇作為溶劑；使后續(xù)藥物的純化步驟較為復(fù)雜，也給藥 物使用帶來(lái)不利的因素。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的在于提供一種去氧膽酸鎂鹽的水合物的制備方法，解決 了現(xiàn)有技術(shù)中使用有機(jī)溶劑，而且需要氮?dú)獗Ｗo(hù)下的無(wú)水環(huán)境等帶來(lái)的諸多問(wèn) 題。
為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的這些問(wèn)題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下
一種結(jié)構(gòu)通式為式I的去氧膽酸鎂鹽的水合物的制備方法，其特征在于所 述方法包括以下步驟
在堿性溶液下適當(dāng)比例的鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸與鎂鹽在適宜的溫度下 反應(yīng)混合制得；
其中式I為<image>image see original document page 6</image>其中n=l~7的自然數(shù)。
優(yōu)選的，所述堿性溶液是濃度為0.1%~52%的氫氧化鈉溶液。 優(yōu)選的，所述的鎂鹽選自一水硫酸鎂、二水硫酸鎂、五水硫酸鎂、無(wú)水硫 酸鎂、七水合硫酸鎂、氯化鎂、乙酸鎂或兩種以上的組合。 優(yōu)選的，所述適宜的溫度范圍為10^C 100"C。 最優(yōu)選的，所述適宜的溫度范圍為70'C 99'C。
優(yōu)選的，所述的反應(yīng)物鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸的量為等重量比例。 優(yōu)選的，所述反應(yīng)物鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸和七水硫酸鎂的重量比為 10: 10: (1 10)。
最優(yōu)選的，所述反應(yīng)物鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、七水硫酸鎂的重量比為 10: 10: 6.278D
優(yōu)選的，所述去氧膽酸鎂鹽的水合物為鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸的三水鎂 鹽，所述方法具體按以下步驟進(jìn)行
(A) 向反應(yīng)器中加入去離子水、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸，攪拌下加入 50%氫氧化鈉至全溶，加熱，過(guò)濾；
(B) 向干凈的反應(yīng)器中加入去離子水和七水合硫酸鎂，攪拌，加熱至全 溶，過(guò)濾；
(C) 將(A)和(B)步驟得到的兩濾液混合，冷卻混合液，析出物甩干， 烘干，即得鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸鎂鹽三水化合物。
優(yōu)選的，所用鎂鹽可以為硫酸鎂的其它含結(jié)晶水或不含結(jié)晶水的鹽、或者 其它水溶性無(wú)毒的鎂鹽，包括一水硫酸鎂、二水硫酸鎂、五水硫酸鎂、無(wú)水硫 酸鎂、氯化鎂、乙酸鎂以及其它水溶性無(wú)毒的鎂鹽。反應(yīng)物鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、7水硫酸鎂的最適重量比為10:10:6.278, 并可根據(jù)成品情況調(diào)整其比例。
本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是合成鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸鎂鹽的三水化合 物，本發(fā)明采用常用的實(shí)驗(yàn)室條件就可以進(jìn)行，所以本發(fā)明的技術(shù)方案是一種 簡(jiǎn)單易行的制備方法，制備條件溫和易控，操作方法簡(jiǎn)單，而且制備的產(chǎn)品質(zhì) 量穩(wěn)定，有利于批量生產(chǎn)。


下面結(jié)合附圖及實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述 圖1為本發(fā)明實(shí)施例制成品去氧膽酸鎂鹽紅外吸收?qǐng)D； 圖2為ICE(美國(guó)化學(xué)教育協(xié)會(huì))的去氧膽酸鎂鹽對(duì)照品紅外吸收?qǐng)D； 圖3為本發(fā)明另一實(shí)施例制成品去氧膽酸鎂鹽紅外吸收?qǐng)D。
具體實(shí)施例方式
為了更詳盡的表述上述發(fā)明的技術(shù)方案，以下本發(fā)明人列舉出具體的實(shí)施 例來(lái)表明技術(shù)效果；需要強(qiáng)調(diào)的是，這些實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不限于限 制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例l鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸三水鎂鹽的制備
取鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸各10kg,去離子水120kg,攪拌下加入50%氫氧化 鈉至鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸全溶。加熱至90X: 95C過(guò)濾。另取水合硫酸鎂 (MgS04'7H20) 6.287 kg、去離子水30kg,加熱攪拌至全溶，繼續(xù)加熱至卯X: 95"，
過(guò)濾。將后一濾液攪拌下慢慢加入前一濾液中。冷卻混合液，析出白色沉淀。甩干，7ox:
75"烘干。得19.9kg產(chǎn)物。
經(jīng)結(jié)構(gòu)確證制備產(chǎn)物紅外吸收光譜(如圖1)與ICE熊去氧膽酸和鵝 去氧膽酸三水鎂鹽紅外吸收光譜(如圖2)對(duì)照，結(jié)果一致。
按鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸計(jì)，理論收率90.7%。質(zhì)量檢査結(jié)果鵝去氧膽酸含量 (標(biāo)示量)為103.6%，熊去氧膽酸含量(標(biāo)示量)為96.36%;雜質(zhì)檢査，膽酸為0.02%， 石膽酸、12-氧熊膽酸及其它雜質(zhì)均小于0.1%，雜質(zhì)總量小于0. 3%。
7實(shí)施例2鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸一水鎂鹽的制備
取熊去氧膽酸9.7kg、鵝去氧膽酸10.3kg，去離子水140kg，攪拌下加入50%氫氧 化鈉至鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸全溶。加熱至85t: 卯'C，過(guò)濾。另取乙酸鎂3.64kg、 去離子水50kg,加熱攪拌至全溶，繼續(xù)加熱至85X: 90"C,過(guò)濾。將后一濾液攪拌下慢慢 加入前一濾液中。冷卻混合液，析出白色沉淀。甩干，65C 70"C烘干。得產(chǎn)物19.2&。
結(jié)構(gòu)確證制備產(chǎn)物紅外吸收光譜(如圖3)與ICE熊去氧膽酸和鵝去氧膽酸三水 鎂鹽紅外吸收光譜對(duì)照，結(jié)果一致。
按鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸計(jì)，理論收率87.5%。質(zhì)量檢查結(jié)果鵝去氧膽酸含量 (標(biāo)示量)為98.4%，熊去氧膽酸含量(標(biāo)示量)為100.3%;雜質(zhì)檢查，膽酸為0.02%, 石膽酸、12-氧熊膽酸及其它雜質(zhì)均小于0.1%，雜質(zhì)總量小于0. 7%。
實(shí)施例3鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸五水鎂鹽的制備
取UDCA9.98 kg、 CDCA10.2kg,去離子水400 kg,攪拌下加入50%氫氧化鈉至 UDCA、 CDCA全溶。加熱至80'C 卯"，過(guò)濾。另取水合硫酸鎂(MgS04 '51120) 5.37kg、 去離子水100kg,加熱攪拌至全溶，繼續(xù)加熱至80'C 卯TC，過(guò)濾。將后一濾液攪拌下慢 慢加入前一濾液中。冷卻混合液，析出白色沉淀。甩干，65^ 70X:烘干。得產(chǎn)物18.49 kg。
按鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸計(jì)，理論收率84.3%。質(zhì)量檢査結(jié)果鵝去氧膽酸含量 (標(biāo)示量)為100.0%，熊去氧膽酸含量(標(biāo)示量)為99,6%;雜質(zhì)檢查，膽酸為0.01%, 石膽酸、12-氧熊膽酸及其它雜質(zhì)均小于0.1%，雜質(zhì)總量小于0.2596。
實(shí)施例4鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸三水鎂鹽的制備
取UDCA9.98kg、 CDCA10.2kg,去離子水200kg，攪拌下加入50%氫氧化鈉至 UDCA、 CDCA全溶。加熱至80"C 卯"，過(guò)濾。另取水合硫酸鎂(MgS04 11120)3 .53kg、
去離子水80kg，加熱攪拌至全溶，繼續(xù)加熱至8ox: 卯r，過(guò)濾。將后一濾液攪拌下慢
慢加入前一濾液中。冷卻混合液，析出白色沉淀。甩干，65" 70"烘干。得產(chǎn)物19kg。 按鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸計(jì)，理論收率86.6%。質(zhì)量檢査結(jié)果鵝去氧膽酸含量 (標(biāo)示量)為99.9%,熊去氧膽酸含量(標(biāo)示量)為99.7%;雜質(zhì)檢査，膽酸為0.01%， 石膽酸、12-氧熊膽酸及其它雜質(zhì)均小于0.1%,雜質(zhì)總量小于0.25%。
上述實(shí)例只為說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓熟悉此項(xiàng)技 術(shù)的人能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所做的等效變換或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保 護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1、一種結(jié)構(gòu)通式為式I的去氧膽酸鎂鹽的水合物的制備方法，其特征在于所述方法包括以下步驟在堿性溶液下適當(dāng)比例的鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸與鎂鹽在適宜的溫度下反應(yīng)混合制得；其中式I為其中n＝1～7的自然數(shù)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的去氧膽酸鎂鹽的水合物的制備方法，其特征在 于所述堿性溶液為濃度0.1%~52%氫氧化鈉溶液。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的去氧膽酸鎂鹽的水合物的制備方法，其特征在 于所述的鎂鹽選自一水硫酸鎂、二水硫酸鎂、五水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鎂、七水 合硫酸鎂、氯化鎂、乙酸鎂或兩種以上的組合。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的去氧膽酸鎂鹽的水合物的制備方法，其特征在 于所述適宜的溫度范圍為10'C 100"C。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的去氧膽酸鎂鹽的水合物的制備方法，其特征在 于所述適宜的溫度范圍為70X: 99X:。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的去氧膽酸鎂鹽的水合物的制備方法，其特征在 于所述的反應(yīng)物鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸的量為等重量比例。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的去氧膽酸鎂鹽的水合物的制備方法，其特征在 于所述反應(yīng)物鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸和七水硫酸鎂的重量比為10: 10: (l 10)。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的去氧膽酸鎂鹽的水合物的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)物鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、七水硫酸鎂的重量比為10: 10: 6.278。
9、根據(jù)權(quán)利要求1 8任意一項(xiàng)所述的去氧膽酸鎂鹽的水合物的制備方法， 其特征在于所述去氧膽酸鎂鹽的水合物為鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸的三水鎂 鹽，所述方法具體按以下步驟進(jìn)行(A) 向反應(yīng)器中加入去離子水、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸，攪拌下加入 50%氫氧化鈉至全溶，加熱，過(guò)濾；(B) 向干凈的反應(yīng)器中加入去離子水和七水合硫酸鎂，攪拌，加熱至全 溶，過(guò)濾s(C) 將(A)和(B)步驟得到的兩濾液混合，冷卻混合液，析出物甩干， 烘干，即得鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸鎂鹽三水化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種去氧膽酸鎂鹽的水合物的制備方法，其特征在于所述方法包括以下步驟在堿性溶液下適當(dāng)比例的鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸與鎂鹽在適宜的溫度下反應(yīng)混合制得。該方法簡(jiǎn)單易行，制備條件溫和易控，操作方法簡(jiǎn)單，而且制備的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，有利于批量生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P1/00GK101519418SQ20091011515
公開(kāi)日2009年9月2日 申請(qǐng)日期2009年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月31日
發(fā)明者陸其華 申請(qǐng)人:蘇州天綠生物制藥有限公司