專(zhuān)利名稱(chēng)：：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體涉及一種治療乳腺增生的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：乳腺增生病是乳房部的非炎癥性腫塊性疾病，多發(fā)于中表年婦女，癌變率約為5%-10%左右。臨床表現(xiàn)以一側(cè)或雙側(cè)乳房腫塊，乳房脹痛，經(jīng)前疼痛加重，經(jīng)后減輕等為特點(diǎn)，近年來(lái)，發(fā)病率有明顯增高趨勢(shì)。因此，對(duì)乳腺增生病的防治，也是臨床研究的重點(diǎn)之一。十曼性嚢性乳腺增生癥至今尚無(wú)一種完全有效的藥物可徹底治療，部分藥物只能改善或控制局部癥狀及體4正，用西藥治療如曱基睪丸素、丙酸睪丸酮、三苯氧胺等治療，?？蓭?lái)一定的副作用，無(wú)法長(zhǎng)期應(yīng)用。中藥為我國(guó)獨(dú)有的寶庫(kù)，在治療增生癥上定可發(fā)揮獨(dú)特的作用。作為第一屆國(guó)際乳腺增生會(huì)議的重點(diǎn)研究課題，根據(jù)祖國(guó)醫(yī)學(xué)的經(jīng)典理論，結(jié)合臨床辨證，以益腎溫經(jīng)、疏肝解郁、養(yǎng)心益胃、調(diào)理沖任、消核散結(jié)為主旨，研制乳增寧片。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明主要目的在于提供一種治療乳腺增生的藥物組合物及其制備方法4本發(fā)明一方面提供一種藥物組合物，其由艾葉、淫羊藿、天冬、柴胡、川楝子和土貝母經(jīng)提取而得，具體包括如下步驟(1)將上述各位中藥材混合，加水煎煮；(2)濾過(guò)，合并濾液；(3)濾液濃縮成浸膏；(4)加入輔料制成適當(dāng)制劑。在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，其中各p木中藥材的重量比為以重量計(jì)2份艾葉、0.85-1.15份淫羊藿、0.85-1.15份天冬、0.85-1.154分柴胡、0.85-1.15份川楝子和0.85-1.15份土貝母。典型地，該藥物組合物，其中各位中藥材的重量比為2份艾葉、H分天冬、l份柴胡、l份川楝子和1份土貝母。在一種具體實(shí)施方式中，該藥物組合物通過(guò)以下具體步驟制得(1)將柴胡、土貝母兩味藥材粉碎成粗粉，力。8倍量水浸泡1小時(shí)；(2)將以上所述其它4p未藥材:投入上述(l)中，力口水煎煮三次，第一次加8倍水，煎煮1.5小時(shí)，第二次、第三次分別加6倍量水，煎煮1小時(shí)；(3)濾過(guò)，合并濾液；(4)濾^J農(nóng)縮成浸膏(每克浸膏約相當(dāng)于原生藥5g);(5)獲得的浸膏噴入輔料中，制成制劑。才艮據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療乳&，疾病中或者緩解或削除皮"夫色斑。由于本發(fā)明提出的生產(chǎn)方法，所制得的藥物組合物比現(xiàn)有的產(chǎn)品對(duì)乳腺增生具有較佳的療效。并且提高了生產(chǎn)效率，節(jié)約了成本。圖1示出了淫羊奢苷標(biāo)準(zhǔn)品的液相色i普?qǐng)D；圖2給出本發(fā)明實(shí)施例1產(chǎn)品的液相色譜圖；圖3分別給出比較例產(chǎn)品的液相色譜圖。具體實(shí)施例方式由艾葉、淫羊藿、天冬、柴胡、川楝子和土貝母經(jīng)提取而得本發(fā)明的藥物組合物是由艾葉、淫羊藿、天冬、柴胡、川楝子和土貝母經(jīng)經(jīng)過(guò)下述步驟制得本發(fā)明通過(guò)以下方案予以實(shí)施(l)將上述各位中藥材混合，加水煎煮；(3)濾過(guò)，合并濾'液；(4)濾液濃縮成浸膏；(5)上述(4)所獲得的浸膏，加入輔料制成適當(dāng)制劑。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物通過(guò)以下方法制備(1)將以上柴胡、土貝母兩p木藥材4分碎成^4分，加8倍量水浸泡1小時(shí)；(2)將以上所述其它4味藥材投入上述(1)中，加水煎煮三次，第一次加8倍水，煎煮1.5小時(shí)，第二次、第三次分別加6倍量水，煎煮1小時(shí)；(3)濾過(guò)，合并濾液；(4)濾液濃縮成浸膏(每克浸膏約相當(dāng)于原生藥5g);(5)上述(4)所獲得的浸膏噴入輔料淀粉中，在進(jìn)風(fēng)溫度70-160。C,出風(fēng)溫度4585。C下進(jìn)行噴霧制料干燥，得顆粒，壓片，包衣。在該方法中，先將柴胡和土貝母在水中浸泡一段時(shí)間，再與其他藥材一起煎煮，取得了優(yōu)勢(shì)效果。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物是由按重量計(jì)2份艾葉、0.85-1.15份淫羊藿、0.85-1.154分天冬、0.85-1.15份柴胡、0.85-1.15^f分川楝子、0.85-1.154分土貝母制-彈。在本發(fā)明的一種典型實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物是由按重量計(jì)2^f分艾葉、l份淫羊藿、l份天冬、l份柴胡、K分川楝子、1份土貝母制得根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還可以制成其^也制劑，例如顆4立劑、粉劑、丸劑，也可以制成糊劑、懸浮劑等液體制劑。但是優(yōu)選制成固體制劑。此前，由申請(qǐng)人利用保密配方生產(chǎn)并已上市的藥物乳增寧已經(jīng)顯示出良好的臨床療效。該藥物通過(guò)水煎煮、濃縮、醇沉的步驟獲得。其中醇沉的目的是除去水提取浸膏中不溶于醇的雜質(zhì)。但是，申請(qǐng)人在制備工藝研究中意外地發(fā)現(xiàn)，采用上述重量配比的藥物組合物顯示出最佳效果。另外，省去該醇沉步駛《，直接將提取浸膏與藥學(xué)可接受的輔料混合所得的藥物組合物顯示出更加優(yōu)越的效果。本發(fā)明的這種乳腺增生藥物具有如下作用疏肝解郁，調(diào)理沖任。用于肝郁氣滯、沖任失調(diào)引起的乳痛癥及乳腺增生等癥。治療乳腺增生病臨床療效肯定，尤其對(duì)緩解乳房^長(zhǎng)痛、消散乳房腫塊癥狀效果明顯，并對(duì)沖任失調(diào)，肝郁氣滯所致的皮膚色斑等具有顯著療效；可適用于肥胖或血糖升高患者。出人意料的是，由于本發(fā)明中省略醇沉步驟，使得所得到的藥物組合物在治療乳腺增生方面呈現(xiàn)出優(yōu)于先有4支術(shù)的效果。一個(gè)可能的原因是，醇沉步驟的省略使得藥物提取物中保留了較全面的活性成分，或者使某種或某幾種活性成分的含量較先有技術(shù)有所增加。7才艮據(jù)本發(fā)明的這一個(gè)才支術(shù)方案的另一伊C勢(shì)在于，醇沉步驟的省略不僅^提高了產(chǎn)品收率，而且簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝，在生產(chǎn)成本和生產(chǎn)效果方面皆得到了很大改善。比較例將200克艾葉、各100克淫羊藿、天(門(mén))《、、柴胡、川楝子和土貝母混合，分別用8、6、6倍的水煎煮三次，時(shí)間分別為1.5、1、1小時(shí)，合并提取液并濃縮成密度為1.20—1.25的浸膏，用3倍量的95%的乙醇充分?jǐn)嚢杈鶆?，靜置24小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.35的浸膏。實(shí)施例1分別取200克艾葉、85克淫羊藿、85克天冬、85克柴胡、85克川楝子和85克土貝母。將柴胡、土貝母兩p未藥材粉碎成粗粉，放入提取罐中，加8倍量水浸泡1小時(shí)，再3夸其余四藥材投入，加水煎煮三次，第一次加8倍水，煎煮1.5小時(shí)，第二次、第三次分另'J力口6倍量水，煎煮l小時(shí)；濾過(guò)，合并濾液；濾液濃縮成浸膏。將所獲得的浸膏噴入輔料淀粉中，在進(jìn)風(fēng)溫度70160。C,出風(fēng)溫度4585。C下進(jìn)行噴霧制料干燥，得顆粒，壓片，包衣。實(shí)施例2分別耳又200克艾葉、115克淫羊藿、115克天冬、115克柴胡、115克川楝子和115克土貝母。將柴胡、土貝母兩味藥材粉碎成粗粉，放入提取罐中，加8倍量水浸泡1小時(shí)，再將其余四藥材投入，加水煎煮三次，第一次加8倍水，煎煮1.5小時(shí)，第二次、第三次分另iJ力。6倍量7K，煎煮l小時(shí)；濾過(guò)，合并濾液；濾液濃縮成浸膏。將所獲得的浸膏噴入輔料淀粉中，在進(jìn)風(fēng)溫度70160'C，出風(fēng)溫度4585。C下進(jìn)行噴霧制料干燥，得顆粒，壓片，包衣。實(shí)施例3分別取艾葉200克、淫羊藿100克、天冬100克、柴胡100克、川楝子100克、土貝母100克，將柴胡、土貝母兩味藥材粉碎成粗粉，放入提取罐中，加8倍量水浸泡1小時(shí)，再將其余四藥材投入，加水煎煮三次，第一次加8倍水，煎煮1.5小時(shí)，第二次、第三次分另，J力。6倍量水，煎煮l小時(shí)；濾過(guò)，合并濾液；濾液濃縮成浸膏(每克浸膏約相當(dāng)于原生藥5克)。所獲得的浸膏噴入輔料淀粉中，在進(jìn)風(fēng)溫度70160。C，出風(fēng)溫度4585。C下進(jìn)行噴霧制料干燥，得顆沖立，壓片，包衣。實(shí)施例4采用高效液相色譜法測(cè)定上述比4交例和實(shí)施例所得產(chǎn)品之主要成份淫羊藿苷(C33H40O15)含量，采用的分析條件如下(1)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn):用十八烷基硅烷4建合硅膠為填料，曱醇-水(55:45)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)270nm,理{侖4反數(shù)按淫羊藿苷峰計(jì)算應(yīng)不低于IOQO。(2)標(biāo)準(zhǔn)品溶液的制備4青密稱(chēng)取淫羊藿苷標(biāo)準(zhǔn)品5mg,置100ml量瓶中，加甲醇適量使溶解并稀釋至刻度，搖勻；即得。(3)供試品溶液的制備取比較例或?qū)嵤├闹苿?0片，除去薄膜衣，精密稱(chēng)定，研細(xì)，取粉末約0.25g,精密稱(chēng)定，置50ml容量瓶中，加曱醇至刻度，超聲提取30分鐘，放冷，稱(chēng)定重量，加曱醇補(bǔ)充減失重量，搖勻，置具塞離心管中離心，精密吸取上清液15ml,置25ml容量弁瓦中，用水稀釋至刻度，搖勻，溶液流過(guò)Sep-Pak孩吏柱，控制流速每分鐘2ml，收集第8-1Oml流出液即得。(4)測(cè)定法分別精密吸取標(biāo)準(zhǔn)品溶液和供i式品:容液各20jul，注入液相色謫4義，測(cè)定，計(jì)算即得。圖1示出了淫羊藿苷標(biāo)準(zhǔn)品的液相色^普?qǐng)D，圖2和圖3分別給出本發(fā)明實(shí)施例1和比較例產(chǎn)品的液相色譜圖。對(duì)本發(fā)明的所得樣品的多次分析表明，實(shí)施例2和3所得產(chǎn)品中淫羊藿苷的含量在2.38±0.04mg之間的范圍內(nèi)變4匕。分析表明，本發(fā)明制劑每克中含淫羊泰苷(C33H40O15)含量均值為2.38mg,而對(duì)比專(zhuān)利的方法制得的產(chǎn)品每克淫羊泰香(C33H40O15)含量均值為2.28mg,平均高出乂十比專(zhuān)利4.39%，實(shí)施例4(效果研究)(1)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物日本純種大耳白兔240只，雌性，無(wú)生育史，年齡4-6個(gè)月，體重2-2.5kg/只；隨機(jī)分為正常組、實(shí)驗(yàn)空白組(模型只于照《且)、實(shí)-3tiE與只于照《且共四《且，每《且60只。(2)觀察指標(biāo)乳腺增生病的形態(tài)學(xué)指標(biāo)(包括增生塊大小、顏色等)、體液免疫指標(biāo)(包括IgG、IgM、IgA)、細(xì)胞免疫指標(biāo)(包括淋轉(zhuǎn)、E-Sr、玫瑰花結(jié)形成率)、雌激素水平(包括E2、孕酮)和cAMP與cGMP。(3)實(shí)—驗(yàn)方法對(duì)購(gòu)回的兔子先^L察兩周，然后隨4幾分組，正常組每天每只肌注生理鹽水lml，其它各組每只每天肌注雌二醇(E2)液lml(內(nèi)含E22mg/ml)連續(xù)注射30天，觀察乳腺增生情況，i己錄并部分病理切片確i人，然后各癥且均4亭止月幾注E2，進(jìn)4亍各項(xiàng)指標(biāo)觀測(cè)。再給實(shí)驗(yàn)組用喂祠實(shí)施例1所得的制劑，每只每日3.6g(含生藥27.3克)，對(duì)照組喂飼比較例所得的制劑，同樣每只每日3.6g，分兩次給藥，每次用藥前將實(shí)驗(yàn)制劑:粉碎摻入飼料中，每曰飼養(yǎng)兩次，實(shí)際用量為規(guī)定用量的135%(每只每天用4.8g)、飼料中含水量為30%左右，動(dòng)物飲水為自支供給，模型組仍常規(guī)飼養(yǎng)，不加處理；實(shí)驗(yàn)、對(duì)照兩組連續(xù)用藥30天。之后^L察四組乳I^改變情況，并記錄每只動(dòng)物心臟抽血30ml，4故各項(xiàng)指標(biāo)分析，取所觀察的前四個(gè)乳頭做病理切片，分析總結(jié)。(4)實(shí)驗(yàn)結(jié)果(見(jiàn)下表)表1乳腺增生病模型復(fù)制情況比較<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>*乳腺增生形態(tài)學(xué)判別指標(biāo)紅、腫、大三者均有為+++,腫、大兩者均有為++,單純變大者為+,無(wú)變4匕為-。表2用藥后不同各組病情乳頭形態(tài)學(xué)構(gòu)成比較<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>-表示基本恢復(fù)到正常的乳腺結(jié)構(gòu)，各類(lèi)增生改變消失；+表示增生的乳腺大部分恢復(fù)到正常結(jié)構(gòu)，偶見(jiàn)有增生改變；++表示增生的乳腺全療在鏡ii下觀察，約有1/2恢復(fù)到正常結(jié)構(gòu)，但可見(jiàn)到較明顯的增生改變(在做的2個(gè)切片中)；+++表示增生的乳腺結(jié)構(gòu)基本無(wú)變化。表4用藥前后實(shí)驗(yàn)各組IgG、IgM、IgA的變化比較(x±sd)組別IgGIgMIgA前后前后前后正常組180±26178±31220±43218±38150±31145±42模型組164±34176±29207±39199±44110±46107±49實(shí)驗(yàn)組176±21174±32210±42221±36116±39146±44對(duì)照組174±25172±19217±51214±43107±31137±51表5用藥前后實(shí)驗(yàn)各組家兔細(xì)胞免疫指標(biāo)變化比較組別淋轉(zhuǎn)(％)(X±SD)e-sR(%)(X±SD)前后前后正常組32.5±5.233.1±5.432.1±5.337.4±5.9模型組27.6±3.029.7±6.726.9±4.329.4±3.3實(shí)驗(yàn)組28.8±4.239.3±5.127.5±6.238.3±4.6對(duì)照組27.9±5.637.9±4.627.8±6.436.5±5.2表6實(shí)驗(yàn)各組用藥前后cAMP、cGMP含量及二者比值均值比較組別cAMPcGMPcAMP/cGMP前后前后前后正常組3.15373.06590.42570.43620.60540.5989模型組2.78342.86280.37260.38140.56940.5813實(shí)驗(yàn)組3.06293.01110.41690.42030.59200.6117對(duì)照組2.91932.90660駕70.41260.50270.591312表7用藥前后實(shí)驗(yàn)各組E2與孕酮血清含量比較(X±SD)組別E2(X土SD)孕酮(X土SD)前后前后正常組106±1998±225.09±1.685.79±2.05模型組140±26146±316.52±0.976.87±1.93實(shí)驗(yàn)組143±29117±106.94±1.235.87±1.06對(duì)照組145±32126±246.45±1.885.96±1.25以上結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，模型組E2明顯高于其它各組，差異高度顯著(P0.01)，用藥兩組用藥前后差異亦顯著(P<0.01),《旦對(duì)照組不如實(shí)-驗(yàn)組降^f氐明顯，兩組降^f氐的均凄t差異不顯著(P>0.05)，孕酮的血清同含量輕度增高，比起E2增高幅度不太明顯，用藥前后各組差異不顯著(P>0.05)。實(shí)施例4(皮膚色斑療效研究)用實(shí)施例1的產(chǎn)品，施用方法遴選取面部淡褐色至深褐色的斑片，界限清楚，常對(duì)稱(chēng)分布，無(wú)炎癥、無(wú)鱗屑；無(wú)明顯自覺(jué)癥狀的女性患者，口月良,每次2-3片(0.63克/片)，每日3次，早、中、晚月l用，連月良30天為一療禾呈，觀察結(jié)果如下表5乳腺增生制劑黃褐斑統(tǒng)計(jì)N基本治愈顯效好轉(zhuǎn)無(wú)效總有效率試驗(yàn)組8024(30%)35(43.7%)20(25%)1(1.25%)98.8%附基本治愈①肉眼#見(jiàn)色斑面積消退大于90%,顏色基本消失,l米距離肉眼看不見(jiàn)明顯的斑點(diǎn)；②評(píng)分法計(jì)算治療后下降指凄tX).8。顯效①肉眼^見(jiàn)色斑面積消退大于60%,顏色明顯變淡；②評(píng)分法計(jì)算治療后下降指I史X).5。好轉(zhuǎn)①肉眼^L色斑面積消退大于30%，顏色變淡；②評(píng)分法計(jì)算治療后下降指凄欠>0.3。無(wú)效①肉眼一見(jiàn)色斑面積消退小于30%,顏色變化不明顯；②評(píng)分法計(jì)算治療后下降指數(shù)>0。1權(quán)利要求1.一種藥物組合物，其特征在于，由艾葉、淫羊藿、天冬、柴胡、川楝子和土貝母經(jīng)提取而得，具體包括如下步驟(1)將上述各位中藥材混合，加水煎煮；(2)濾過(guò)，合并濾液；(3)濾液濃縮成浸膏；(4)加入輔料制成適當(dāng)制劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中各味中藥材的重量比為以重量計(jì)2^f分艾葉、0.85-1.15份淫羊藿、0.85-1.15份天冬、0.85-1.15份柴胡、0.85-1.15份川楝子和0.85-1.154分土貝母。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中各位中藥材的重量比為2份艾葉、l份天冬、l份柴胡、l份川楝子和l份土貝母。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，通過(guò)以下具體步驟制得(1)將柴胡、土貝母兩味藥材粉碎成粗粉，加8倍量水浸泡1小時(shí)；(2)將以上所述其它4味藥材投入上述(1)中，加水煎煮三次，第一次加8倍水，煎煮1.5小時(shí)，第二次、第三次分別加6倍量水，煎煮1小時(shí)；(3)濾過(guò)，合并濾、液；(4)濾液;農(nóng)縮成;旻膏；(5)獲得的浸膏噴入輔料中，制成制劑。5.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備用于治療乳腺疾病中的應(yīng)用。6.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的藥物組合物在緩解或削除皮膚色斑中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種藥物組合物，其由艾葉、淫羊藿、天冬、柴胡、川楝子和土貝母經(jīng)提取而得，具體包括如下步驟(1)將上述各位中藥材混合，加水煎煮；(2)濾過(guò)，合并濾液；(3)濾液濃縮成浸膏；(4)加入輔料制成適當(dāng)制劑。由該方法生產(chǎn)的藥物組合物具有疏肝解郁，調(diào)理沖任的功效，用于肝郁氣滯、沖任失調(diào)引起的乳痛癥及乳腺增生等癥，并且顯示出提高的療效。文檔編號(hào)A61P15/14GK101496868SQ20091011987公開(kāi)日2009年8月5日申請(qǐng)日期2009年3月20日優(yōu)先權(quán)日2009年3月20日發(fā)明者李華鋒申請(qǐng)人:深圳三順制藥有限公司