專利名稱：一種含替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀的膠囊制劑及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，具體涉及一種含有替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀三種藥物微 丸膠囊制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
替加氟(FT、 FT207)是嘧啶類抗癌藥之一，它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前體藥物，對 多數(shù)實體瘤有抑制作用。在體內(nèi)能干擾阻斷DNA、 RHA及蛋白質(zhì)的生物合成，從而產(chǎn)生其 抗癌作用。通過醫(yī)學基礎研究及臨床觀察證明，替加氟毒副作用小，化療指數(shù)較高，對免疫 抑制作用及對有關(guān)免疫臟器的影響也較小，是可在臨床上連續(xù)用的安全藥物。本品口服后經(jīng) 胃腸道吸收，I-3小時血中濃度達最高峰。持續(xù)時間長于靜脈給藥，故能發(fā)揮其較好的治療效 果。主要用于胃癌、膽道癌、直腸癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及頭頸部 癌。此外，對防止手術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移有一定療效。替加氟最主要的不良反應是消化道癥 狀、骨髓抑制和神經(jīng)毒性反應等。本品為氟尿嘧啶衍生物，在體外無抗腫瘤作用，在體 內(nèi)主要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざ鹱饔?。其作用與氟尿噴啶相同，化療指數(shù)為氟尿嘧啶 的2倍。
吉美斯他(CDHP)和氧嗪酸鉀(OXO)分別單獨使用沒有明顯的抗癌活性，他們 與替加氟聯(lián)合使用是為了提高療效和降低毒性。CDHP的作用是為提高FT的抗癌療效， 當FT 口服進入體內(nèi)后，首先在肝臟P450活化酶的催化下轉(zhuǎn)變成5-FU，之后除10%左 右進入腸道并在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶(ORTC)催化下產(chǎn)生磷酸化外，其余90。/。左右的5-FU 是在肝臟二氫嘧啶脫氫酶(DPD)的催化下，循5-FU的途徑轉(zhuǎn)變成三磷酸氟尿苷(FUTP) 和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)兩個活性產(chǎn)物發(fā)揮抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解 的主要限速酶，其血漿5-FU水平的保持取決于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑 制劑。經(jīng)比較，CDHP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU 的降解。實驗證明，當CDHP: FT以0.4: 1 (M)配合時，既能使腫瘤組織內(nèi)5-FU有 效水平保持12小時以上，又不會使腸道的毒副反應增加。氧嗪酸鉀的主要作用是抑制 小腸組織ORTC的活性。在替加氟的代謝過程中，有10%左右的5-FU進入腸道組織， 在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶的催化下，產(chǎn)生磷酸化，這一過程被認為是產(chǎn)生腸道毒副作用的主要原因。OXO的另外一個顯著的特點是口服進入體內(nèi)后，絕大部分布于小腸粘膜細胞 表面，只有極少部分時入血液循環(huán)、腫瘤組織及其他正常組織。因此，OXO主要在小 腸組織內(nèi)抑制5-FU磷酸化的作用，不會在腫瘤組織內(nèi)影響5-FU的活性。當OXO: FT (M)為l: 1時，既能保持較高的抑瘤效果，又能較大幅度的降低腸道毒副反應。 總之替加氟氧嗪吉美(含有替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀)的特點是高效低毒。冃 前臨床上主要使用其膠囊劑，口崩片、分散片等也有報道。盡管替加氟氧嗪吉美毒副作 用小，但是對于大多數(shù)病人仍出現(xiàn)多種不良反應如骨髓抑制如白細胞、血小板下降；神經(jīng)毒 性反應如頭痛、眩暈、共濟失調(diào)、精神狀態(tài)改變等；消化道不良反應如惡心、嘔吐、腹瀉以 及肝腎功能改變等。這些都給患者帶來了一定的痛苦。替加氟為堿性藥物，水溶性差，在酸 性溶液中表現(xiàn)出不穩(wěn)定性。因此通過一定的制劑技術(shù)來提高主藥的穩(wěn)定性，降低其毒副作用 是有必要的。
微丸是一種直徑在0.5~1.5mm范圍內(nèi)球形或類球形制劑。將藥物制成微丸有很多的優(yōu)勢， 主要表現(xiàn)為①外形美觀，流動性好；②釋藥穩(wěn)定當微丸粒徑一定時，具有較固定的表面 積，球體具有較好的抗壓效果，在胃腸道蠕動擠壓中不易破碎，釋藥面積較顆粒、片劑恒定， 從而具有較穩(wěn)定的釋藥速率；③生物利用度較高微丸在胃腸道中較一般的制劑有更長的滯 留時間，從而有較高的吸收百分率，生物利用度亦高；④局部剌激性小，微丸在體內(nèi)的分布 面積大，有效的避免了局部濃度過大，降低了藥物的刺激性

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人通過對替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀組合藥物的深入研究發(fā)現(xiàn)，由于替加氟 為堿性藥物，水溶性差，吉美斯他和氧嗪酸鉀為酸性藥物，其藥物組合在一定程度上降低了 替加氟的穩(wěn)定性。為克服現(xiàn)有制劑技術(shù)劑型存在的缺陷，發(fā)明人研制出一種將替加氟、吉美 斯他和氧嗪酸鉀分別制成微丸的膠囊劑，解決了藥物之間的消極作用，提高了藥物的穩(wěn)定性; 微丸作為一種制劑技術(shù)用于該處方還能增加了主藥的分散度、延長藥物在胃腸道的停留時間， 能夠顯著提高藥物的溶出度和生物利用度；微丸膠囊制劑中的藥物在胃腸道中恒速釋放，避 免了藥物血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，顯著降低了藥物的不良反應，提高了用藥的安全性。
為了達到發(fā)明目的，發(fā)明人通過選擇特定的輔料，同時嚴格控制藥物與輔料的配比(特 別是粘合劑用量的多少，直接關(guān)系到微丸質(zhì)量的好壞)，通過工藝參數(shù)優(yōu)化，從而制成含藥 物微囊的膠囊劑。本發(fā)明目的在于提供一種替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀的膠囊制劑，其中替加氟、吉美 斯他和氧嗪酸鉀分別以微丸的形式存在。該劑型具有藥物的穩(wěn)定性高，較好的溶出度和生物 利用度；微丸膠囊制劑中的藥物在胃腸道中恒速釋放，避免了藥物血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，顯 著降低了藥物的不良反應，提高了用藥的安全性。
本發(fā)明的另 一 目的在于提供含有替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀三種藥物微丸膠囊制劑的 制備方法。該方法工藝過程簡單，微丸有較好的流動性和機械強度，有利于膠囊的填充，并 且在填充過程中利于質(zhì)量控制，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
本發(fā)明所述替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀的膠囊制劑，其中替加氟、吉美斯他和氧嗪酸 鉀分別以微丸的形式存在，所述的活性成分的摩爾比為替加氟:吉美斯他:氧嗪酸鉀= l:0.1 5mol:0. l 5mol。
上述替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀的膠囊制劑，其中所述的輔料包括稀釋劑、粘合劑和 表面活性劑等。
上述替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀的膠囊制劑，其中所述的稀釋劑選自微晶纖維素、乳 糖、磷酸氫鈣、木糖醇、微粉硅膠、預膠化淀粉、甘露醇、糖粉、蔗糖和淀粉糊精、羧甲基 纖維素納和淀粉中的一種或多種。
上述替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀的膠囊制劑，其中所述的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素、淀粉、預膠化淀粉和羧甲基纖維素鈉 水或醇溶液。
上述替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀的膠囊制劑，其中所述的表面活性劑選自十二垸基硫 酸鈉、對十二烷基苯磺酸鈉、辛焼基磺酸鈉和辛垸基硫酸鈉中的一種或多種。
上述替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀的膠囊制劑，其中所述的替加氟微丸、吉美斯他微丸 和氧嗪酸鉀微丸是將藥物與輔料混合均勻后，可以用相同的方法進行制備微丸，可以采用擠 出一滾圓法、離心一流化法和包衣鍋泛丸法制備微丸，最后填裝于硬質(zhì)空膠囊內(nèi)。
上述替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀的膠囊制劑，其中所述的制備微丸的擠出一滾圓法經(jīng) 過以下步驟
(1) 將替加氟、吉美斯他或氧嗪酸鉀分別過IOO目行篩，加入輔料后混合均勻，加入 8 20。/。(V/W)的粘合劑制備軟材，12~28目孔徑擠成長約0.5 5cm的條狀物；
(2) 將拋丸機底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為300 1200rpm，鼓風機頻率在8~30HZ,使條狀物在 流化床內(nèi)流化滾圓約0.5 10min (在流化過程中注意防止微丸表面過度干燥或濕潤)，干燥， 適當篩分，即得。
6上述替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀的膠囊制劑，其中所述的制備微丸的擠出一滾圓法經(jīng) 過以下步驟
(1) 將替加氟、吉美斯他或氧嗪酸鉀分別過100目行篩，加入輔料后混合均勻，加入 8 20。/。(V/W)的粘合劑制備軟材，軟材過12~28目制備成濕度適宜的顆粒；
(2) 將拋丸機底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為300 1200rpm，鼓風機頻率在8 30HZ，使顆粒在流化 床內(nèi)流化滾圓約0.5 10min (在流化過程中注意防止微丸表面過度干燥或濕潤)，干燥，適當 篩分，即得。
上述替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀的膠囊制劑，其中所述的制備微丸的離心一流化制丸 法經(jīng)過以下步驟
(1) 取30~40目之間的空白丸芯，倒入流化床內(nèi)，開啟鼓風機，鼓風流量為20x20L/min, 加熱，使物料的預熱溫度為30~60°C，主機轉(zhuǎn)速為100r~1200r/min，使空白丸芯流化均勻；
(2) 配制一定濃度的粘合劑，開啟蠕動泵，噴入粘合劑，泵的轉(zhuǎn)速調(diào)至5 15r/min;
(3) 將替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀及各自的輔料分別過60 200目篩，加入流化床內(nèi)， 調(diào)節(jié)供粉速度5~15r/min，噴氣流量10~20r/min，噴氣壓力0.5 0.6Mpa，使微丸放大(放 大過程中注意防止微丸粘連)，當微丸增至40 60目時，出鍋，40'C烘干。
上述替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀的膠囊制劑，其中所述的制備微丸的包衣鍋泛丸法經(jīng) 過以下歩驟
(1) 取替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀與各自輔料混勻，加入5 20% (V/W)粘合劑，過 12~28目篩制濕顆粒；
(2) 把濕顆粒置于60 80r/min的包衣鍋中，密封滾動10~30min后，開蓋，鍋壁加熱至 40~60°C，干燥滾動l 2h，傾倒出微丸置烘箱中千燥，篩分，即得。
本發(fā)明的技術(shù)效果在于
(1) 本發(fā)明將三種主藥制成微丸，藥物可以廣泛均勻分布于胃腸道，減小了藥物對胃腸 道的刺激性。
(2) 本發(fā)明將三種主藥制備成微丸，避免了藥物之間潛在的消極作用，通過對所制備的 微丸制劑同按上市工藝所制備的膠囊劑進行加速六個月實驗進行比較，藥物的有關(guān)物質(zhì)顯著 降低，提高了藥物的穩(wěn)定性。
(3) 本發(fā)明將三種主藥制成微丸后，增加了藥物的分散度和分散面積，同時延長了藥物 在胃腸道的停留時間，提高了藥物生物利用度。
7(4) 本發(fā)明中的微丸可以根據(jù)需要制成一定釋放速度的微丸，通過對所制備的微囊制劑 溶出度的考察，所制備的微丸膠囊劑，溶出速度快，且在溶出過程中溶出速度平穩(wěn)，可以按 需要制備膠囊，服用后既可以滿足首劑量要求的血藥濃度，亦能產(chǎn)生維持劑量的血藥濃度， 且血藥濃度曲線平穩(wěn)有重現(xiàn)性，避免血藥濃度峰谷現(xiàn)象，從而能夠降低藥物的不良反應，提 高用藥的安全性。(5) 本發(fā)明工藝學上有較好的流動性和機械強度，有利于膠囊的填充，并且在填充過程 中利于質(zhì)量控制。(6) 本發(fā)明工藝比較簡單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。


圖l按上市替吉奧膠囊工藝制備的替吉奧膠囊的溶出曲線圖 圖2實施例1中替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀微丸的膠囊劑溶出曲線圖 圖3實施例2中替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀微丸的膠囊劑溶出曲線圖 圖4實施例3中替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀微丸的膠囊劑溶出曲線圖 圖5實施例4中替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀微丸的膠囊劑溶出曲線圖 圖6實施例5中替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀微丸的膠囊劑溶出曲線圖 圖7實施例6中替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀微丸的膠囊劑溶出曲線圖具體實施例現(xiàn)通過以下實施例來進一步描述本發(fā)明的有益效果，應理解為這些實施例僅用于例證的 目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和 修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實施例1本法替加氟、吉美斯他和氧嗉酸鉀膠囊制劑的制備-原輔料名稱 用量/g替加氟微丸處方替加氟 20微晶纖維素 22 純化水 適量吉美斯他微丸處方8吉美斯他 5.25 淀粉 10 純化水 適量 吉美斯他微丸處方 氧嗪酸鉀 15..5 淀粉 15 純化水 適量 其他-對十二烷基苯磺酸鈉 10 共制成 1000粒制備工藝(1) 將替加氟過100目篩，加入輔料后混合均勻，加入純化水適量制備軟材，采用20目 篩網(wǎng)，制成濕度適宜的顆粒；將顆粒置于拋丸機內(nèi)，將拋丸機底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為 700~1200rpm，鼓風機頻率在8~30HZ，顆粒在流化床內(nèi)流化滾圓約2 10min，待形成大小均 一的微丸后，出料，流化干燥，備用；(2) 吉美斯他和氧嗪酸鉀過水同上法制備成吉美斯他微丸和氧嗪酸鉀微丸備用。(3) 以上三種微丸加入處方量的對十二烷基苯磺酸鈉，填充明膠硬膠囊，即得本品實施例2本法替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀膠囊制劑的制備原輔料名稱 用量/g 替加氟微丸處方替加氟 25微晶纖維素 202%HPMC水溶液 適量吉美斯他微丸處方吉美斯他 7.25微晶纖維素 122%HPMC水溶液 適量吉美斯他微丸處方氧嗪酸鉀 24.59微晶纖維素 142%HPMC水溶液 適量 其他十二烷基硫酸鈉 15共制成 1000粒制備工藝-(1) 將替加氟過100目篩，加入輔料后混合均勻，加入2。/。HPMC水溶液適量制備軟材， 采用20目篩網(wǎng)，擠成長約0.5~5cm的條狀物；將條狀物置于拋丸機內(nèi)，將拋丸機底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn) 速調(diào)節(jié)為700 1200rpm，鼓風機頻率在8~30HZ,顆粒在流化床內(nèi)流化滾圓約2~10min，待形 成大小均一的微丸后，出料，流化干燥，備用；(2) 吉美斯他和氧嗪酸鉀過水同上法制備成吉美斯他微丸和氧嗪酸鉀微丸備用。(3) 以上三種微丸加入處方量的對十二烷基硫酸酸鈉，填充明膠硬膠囊，即得本品實施例3本法替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀膠囊制劑的制備原輔料名稱 用量/g 替加氟微丸處方替加氟 25預膠化淀粉 15乳糖 123%HPMC水溶液 適量 吉美斯他微丸處方吉美斯他 7預膠化淀粉 4乳糖 33%HPMC水溶液 適量氧嗪酸鉀微丸處方氧嗪酸鉀 18預膠化淀粉 10乳糖 63%HPMC水溶液 適量10其他十二烷基硫酸鈉16共制成1000粒制備工藝同實施例2。實施例4本法替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀膠囊制劑的制備原輔料名稱用量/g替加氟微丸處方替加氟25淀粉284%淀粉漿適量吉美斯他微丸處方吉美斯他7.25淀粉124%淀粉漿適量氧嗪酸鉀微丸處方氧嗪酸鉀19.6淀粉204%淀粉漿適量其他十二烷基硫酸鈉15共制成 1000粒制備工藝(1)取30~40目之間的空白淀粉丸芯,倒入至流化床內(nèi)，開啟鼓風機,鼓風流量為20x20L/min，加熱，使物料的預熱溫度為30~60°C，主機轉(zhuǎn)速為100r~1200r/min，使空白丸芯 流化均勻；(2) 開啟蠕動泵，噴入淀粉漿，泵的轉(zhuǎn)速調(diào)至5 15r/min;將替加氟過60~200目篩，力口 入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)供粉速度5 15r/min，噴氣流量10~20r/min，噴氣壓力0.5 0.6Mpa，使微丸放大(放大過程中注意防止微丸粘連)，當微丸增至40 60目時，出鍋，4(TC烘干。(3) 吉美斯他和氧嗪酸鉀微丸的制備方法同替加氟微丸。1120091 (4)將以上三種微丸和處方量的十二烷基硫酸鈉混合均勻，充填入硬質(zhì)空膠囊內(nèi)即得本實施例5本法替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀膠囊制劑的制備: 原輔料名稱 用量/g替加氟微丸處方替加氟25微晶纖維素285%PVPk30水溶液適量吉美斯他微丸處方-吉美斯他6.25微晶纖維素125%PVPk30水溶液適量氧嗪酸鉀微丸處方氧嗪酸鉀20.5微晶纖維素165%PVPk30水溶液適量其他十二烷基硫酸鈉12共制成1000粒制備工藝同實施例4。實施例6本法替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀膠囊制劑的制備原輔料名稱用量/g替加氟微丸處方替加氟25微晶纖維素10淀粉123%PVPk30水溶液適量吉美斯他微丸處方12吉美斯他微晶纖維素淀粉3%PVPk30水溶液氧嗪酸鉀微丸處方 氧嗪酸鉀 微晶纖維素 淀粉3%PVPk30水溶液 其他辛烷基磺酸鈉6.25 620.5 8適量 15共制成 1000粒制備工藝(1) 將替加氟與外方量的輔料，加入3。/。PVPk30水溶液適量制軟材，過20目篩三次制濕 顆粒，把濕'顆粒置于60 80r/min的包衣鍋中，密封滾動30min后，開蓋，鍋壁加熱至40~60 'C，干燥滾動l 2h，傾倒出微丸置烘箱中干燥。篩分，即得替加氟微丸，備用。(2) 吉美斯他和氧嗪酸鉀過水同上法制備成吉美斯他微丸和氧嗪酸鉀微丸備用。(3) 以上三種微丸加入處方量的辛烷基磺酸鈉混合均勻，填充入硬質(zhì)空膠囊內(nèi)，即得本以下通過實驗例進一步說明本發(fā)明的效果:實驗例l:本發(fā)明的替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀膠囊的溶出特征的考察 采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)，將本發(fā)明膠囊一粒裝入沉 降籃內(nèi)，以水為溶劑，轉(zhuǎn)速為50r/min，溫度為37士5'C依法操作，分別在8、 12、 15、 18、 20、 30min時，取藥液5ml，同時補充等量的水，將藥液過0.45um的濾膜過濾，用高效液相 色譜法進行測定。將上述六個實施例中的膠囊和已上市膠囊工藝制備的膠囊按上述方法進行溶出特征考 察，其溶出曲線圖分別見圖1~7。從圖中可以看出，不管是上市工藝制備的膠囊還是本發(fā)明 的膠囊在20min中時累積溶出度都大于80y。。符合膠囊劑的的溶出要求。從圖中可以明顯的13看出，本發(fā)明制備的膠囊釋放平穩(wěn)、快速，在30min內(nèi)基本上完全釋放。這一特點顯示本發(fā) 明制備的膠囊能夠使藥物在體內(nèi)平穩(wěn)快速釋放，不但使藥物療效發(fā)揮快速，并且有效避免藥 物的峰谷現(xiàn)象，降低因血藥濃度過高引起的不良反應。實驗例2:本發(fā)明的替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀膠囊有關(guān)物質(zhì)的考察-①影響因素實驗將膠囊于高溫(60°C)、高濕(92.5%)、強光(4500k土5001x)下放置10 天，第10天進行有關(guān)物質(zhì)的考察。有關(guān)物質(zhì)采用HPLC法進行測定。結(jié)果見表1表1影響因素實驗膠囊的總有關(guān)物質(zhì)/%實驗非微丸膠囊實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5實施例6咼溫2.231.611.641.491. 641.451.72高濕3.121.561.481.521.671.751.48強光1.961.141.32%1.27%1.24%1.35%1.18%②加速實驗將膠囊置于市售包裝下置于40'C/RH75。/。的恒溫恒濕箱內(nèi)貯存6個月，于 第6個月時進行有關(guān)物質(zhì)的考察。結(jié)果見表2表2加速實驗膠囊的總有關(guān)物質(zhì)/%膠囊非微丸膠囊實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5實施例6有關(guān)物質(zhì)1.83%0.98%1.12%1.31%1. 03%1.12%1.21%在影響因素和加速實驗過程中，各實驗中樣品的外觀性狀和含量基本上未發(fā)生變化。由表1和表2的結(jié)果可以看出，本發(fā)明的膠囊在影響因素實驗和加速實驗的有關(guān)物質(zhì)明顯低于 已上市膠囊。說明本發(fā)明所制備的膠囊能夠提高藥物的穩(wěn)定性，延長制劑的貨架期。有關(guān)物 質(zhì)的控制有利于控制藥物的不良反應。 '實驗例3:本發(fā)明的替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀微丸流動性測定按照粉體學原理，采用定底法測定本發(fā)明的休止角(9 )以考察本發(fā)明的微丸的流動性。14取白紙一張，用圓規(guī)畫半徑為(R) 2.5cm的圓，將微丸裝于串聯(lián)的三個小漏斗中，對準 圓心，讓顆粒緩慢從漏斗中流出，待顆粒形成的錐形堆底部與圓形邊界重合，迅速停止，測 定圓錐體的高度(H)，重復測定三次，tg9=H/R。結(jié)果見表3表3各試驗膠囊的休止角/度膠囊非微丸 膠囊實施 例l實施 例2實施 例3實施 例4實施 例5實施 例6休止角32242524262224由以上結(jié)果nj以看出，本發(fā)明膠囊中填充的微丸，休止角均小于30度，流動性好，利于 充填膠囊。有利于生產(chǎn)的順利進行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1、一種以替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀為活性成分的膠囊制劑，其特征在于該膠囊制劑含有替加氟微丸、吉美斯他微丸和氧嗪酸鉀微丸。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的膠囊制劑，其特征在于所含微丸由活性藥物成分、稀釋劑、粘合 劑和表面活性劑構(gòu)成。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l、 2所述的膠囊制劑，其特征在于活性藥物成分的摩爾比為替加氟:吉 美斯他:氧嗪酸鉀=1: 0.1~5: 0. 1 5。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l、 2所述的膠囊制劑，其特征在于所述的稀釋劑為微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、木糖醇、微粉硅膠、預膠化淀粉、甘露醇、糖粉、蔗糖、淀粉糊精、羧甲基纖 維素鈉和淀粉中的一種或多種。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1、 2所述的膠囊制劑，其特征在于所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、 羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、預膠化淀粉或羧甲基纖維素鈉的水溶液。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l、 2所述的膠囊制劑，其特征在于所述的表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、 對十二烷基苯磺酸鈉、辛烷基磺酸鈉或辛烷基硫酸鈉中的一種或多種。
7、 一種制備權(quán)利要求l、 2所述膠囊制劑微丸的方法，包含以下步驟(1) 將替加氟、吉美斯他或氧嗪酸鉀分別過100目行篩，加入輔料后混合均勻，加入8~20% 的粘合劑制備軟材，12-28目孔徑擠成為0.5 5cm的條狀物；(2) 將拋丸機底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為300 1200rpm，鼓風機頻率在8~30HZ，使條狀物在流 化床內(nèi)流化滾圓約0.5 10min，干燥，適當篩分，即得。
8、 一種制備權(quán)利要求l、 2所述膠囊制劑微丸的方法，包含以下步驟(1) 將替加氟、吉美斯他或氧嗪酸鉀分別過100目行篩，加入輔料后混合均勻，加入8~20% 的粘合劑制備軟材，軟材過12 2S目制備成濕度適宜的顆粒；(2) 將拋丸機底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為300 1200rpm，鼓風機頻率在8~30HZ，使顆粒在流化 床內(nèi)流化滾圓約0.5 10min，干燥，適當篩分，即得。
9、 一種制備權(quán)利要求l、 2所述膠囊制劑微丸的方法，包含以下步驟(1) 取30~40目之間的空白丸芯，倒入流化床內(nèi)，開啟鼓風機，鼓風流量為20x20L/min， 加熱，使物料的預熱溫度為30 6(TC，主機轉(zhuǎn)速為100r 1200r/min，使空白丸芯流化均勻；(2) 配制一定濃度的粘合劑，啟動蠕動泵，噴入粘合劑，泵的轉(zhuǎn)速調(diào)至5 15r/min;(3)將替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀及各自的輔料分別過60-200目篩，加入流化床內(nèi)， 調(diào)節(jié)供粉速度5~15r/min，噴氣流量10 20r/min，噴氣壓力0.5 0.6Mpa，使微丸放大， 當微丸增至40-60目時，出鍋，4(TC烘干。
10、 一種制備權(quán)利要求l、 2所述膠囊制劑微丸的方法，包含以下步驟(1) 取替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀與各自輔料混勻，加入5~20%粘合劑，過12~28目篩 制濕顆粒；(2) 把濕顆粒置于60~80r/min的包衣鍋中，密封滾動10 30min后，開蓋，鍋壁加熱至40~60 °C，干燥滾動l 2h，傾倒出微丸置烘箱中干燥，篩分，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀的膠囊制劑及其制備方法，其特征在于該膠囊制劑含有替加氟微丸、吉美斯他微丸和氧嗪酸鉀微丸，其中微丸由活性藥物成分、稀釋劑、粘合劑和表面活性劑構(gòu)成；通過擠出—滾圓法、離心—流化法和包衣鍋泛丸法等制備微丸，然后加入其他輔料，最后填充膠囊。本發(fā)明制備的膠囊能夠使藥物在體內(nèi)平穩(wěn)快速釋放，提高了藥物的穩(wěn)定性，有較好的溶出度和生物利用度，并降低了藥物的不良反應。
文檔編號A61K9/48GK101574326SQ20091012735
公開日2009年11月11日 申請日期2009年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月9日
發(fā)明者趙志全, 郝貴周 申請人:魯南制藥集團股份有限公司