專利名稱：治療情感和注意障礙以及神經(jīng)性疼痛的單羥基卡馬西平的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及卡馬西平衍生物的新藥學用途。發(fā)明內(nèi)容GABA在雙相性和其它心境障礙中的作用是毋庸置疑的，且是多篇綜 述(例如Emrich等人，"丙戊酸鈉對躁狂癥的作用"，"情感障礙的GABA-4艮設(shè)"，Arch. Psychiatr. Nervenkr. 1980; 229:1-16; Petty. "GABA和心 境障礙簡要綜述和假設(shè)"，J. Affect. Disord. 1995; 34: 275畫81)的論題。 已知對(雙相性)心境障礙以及焦慮癥和抑郁癥有效的藥物，例如鋰、丙戊 酸鈉和地西泮可抑制GABA的周轉(zhuǎn)率。這是由于這些化合物對GABA傳 導的活化作用引起的反饋抑制所致。同樣，GABA在慢性疼痛中的作用也是毋庸置疑的，且是多篇綜述(例 如Stamford."疼痛的下行控制"，Br. J. Anaesth. 1995; 75:217-21)的論題。 已知對慢性疼痛有效的藥物如丙戊酸鈉可抑制GABA的周轉(zhuǎn)率。這是由于 這些化合物對GABA傳導的活化作用引起的反饋抑制所致。以下實-除證明了式I化合物對GABA周轉(zhuǎn)的活性GABA周轉(zhuǎn)的測定是基于在，氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶(GABA-T)最大抑制后 所觀察到的GABA水平的線性增加。用該方法獲得的GABA合成速率的 數(shù)值與所使用的抑制劑無關(guān)，且處于GABA旁路中所涉及的酶的催化容量 之內(nèi)。在這些條件下，式I化合物在30至約300 mg/kg的口服劑量下劑量依 賴性地抑制GABA的周轉(zhuǎn)率。式I化合物在治療情感和注意障礙中的活性在例如適用于檢測具有潛 在解除行為抑制和/或社會取向作用的藥物的試驗中也得到了證明，所述藥 物被認為與抑郁癥和相關(guān)精神病癥的主要特征即社交退縮的康復相關(guān)。例 如，使用Triangle, 1982， 21:95-105和J. Clin. Psychiatry, 1994， 55:9(增刊 B)4-7中所述的基本方法可評價藥物對闖入小鼠社交退縮的作用。在I至約IOO mg/kg的口服劑量范圍內(nèi)，式I化合物在所述實驗條件 下可增加被治療小鼠的社交探察。由于其對GABA傳導的抗焦慮-Z抗抑郁樣刺激作用和社會取向活性， 式I化合物可用于治療情感障礙，包括抑郁癥和雙相性精神障礙例如躁狂 抑郁性精神病，極端精神狀態(tài)例如躁狂癥、精神分裂癥，以及需要穩(wěn)定行為的過度情緒擺動。另外，該化合物適用于ADHD(注意缺陷多動癥)和其 它注意障礙，例如孤獨癥，(且)適用于焦慮狀態(tài)、廣泛性焦慮癥和廣場恐 怖癥，以及那些以社交退縮為特征的4亍為狀態(tài)例如負性癥狀(negative symptom)。式I化合物在治療神經(jīng)性疼痛中的直接活性例如在以下豚鼠神經(jīng)性疼 痛模型中得到證明用恩氟烷(對于豚鼠而言，處于N20:02中)麻醉Dunkin Hartley豚鼠， 暴露左側(cè)坐骨神經(jīng)并用線部分結(jié)扎。該操作造成機械性痛覺過敏，其于2-3 天內(nèi)形成并保持至少4周。使用疼痛測定儀(analgesymeter)測量對壓力刺 激的縮足閾值。在施用藥物或賦形劑之前和之后達6小時記錄同側(cè)(結(jié)扎的) 和對側(cè)(未結(jié)扎的)足的機械閾值。計算每個時間點的痛覺過敏逆轉(zhuǎn)值。使 用了 6組動物。使用ANOVA、然后用Tukey，sHSD檢驗對縮足閾值讀數(shù) 進行統(tǒng)計學分析。在該才莫型中，式I化合物在10至約100 mg/kg的口服劑量下和3至約 100mg/kg的皮下注射劑量下顯著且劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)了神經(jīng)性機械痛覺 過敏。式I化合物在治療神經(jīng)性疼痛和相關(guān)疾病中的活性可在臨床試驗中證 實，該臨床試驗評價化合物治療糖尿病性神經(jīng)病變患者的慢性疼痛的功效。在所述研究中發(fā)現(xiàn)式I化合物相對安慰劑可以以統(tǒng)計學顯著方式降 低維持期和隨訪期的疼痛嚴重性等級。因此，式I化合物可用于治療神經(jīng)性疼痛和相關(guān)的痛覺過敏，包括三 叉神經(jīng)痛和皰滲性神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)性疼痛、偏頭痛、灼痛和傳入神 經(jīng)阻滯綜合征如臂叢撕脫，以及用于治療痙攣和相關(guān)疾病。對于以上提及的適應癥，適合的劑量當然將根據(jù)例如所用的化合物、 宿主、施用方式以及所治療病癥的性質(zhì)和嚴重性而改變。但是，通常顯示 在動物中獲得滿意結(jié)果的日劑量為約0.05至約150、優(yōu)選約0.1至約100 mg/kg動物體重。在較大的哺乳動物例如人中，適用的日劑量是約0.5至 約5000、優(yōu)選約1至約500 mg本發(fā)明的活性劑，所述劑量例如以每天不超過4次的分劑量或以緩釋形式、例如每天一次方便地施用。
本發(fā)明的活性劑可通過任何常規(guī)途徑施用，特別是經(jīng)腸、優(yōu)選口服施 用，例如以片劑或膠嚢劑形式施用，或經(jīng)胃腸外施用，例如以注射溶液或 混懸劑形式施用。
本發(fā)明的活性劑可單獨或與其它藥物活性劑組合施用于體內(nèi)，例如對
包括環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑如特異性COX-2抑制劑(例如塞來昔布、 COX189和洛芬昔布)或常見的非甾類抗炎藥(NSAID)(例如乙酰水楊酸、丙 酸衍生物)、三環(huán)類抗抑郁藥(例如氯丙咪噪(Anafranif)、阿莫沙平 (Asendin )、去甲替林(AventyP)、阿米替林(Elavi1⑧，Endep )、 Norfranif、 鹽酸去甲丙咪噪(Norpramin )、鹽酸去甲替林(Pamelor )、多塞平 (Sinequan )、曲米帕明(Surmontif)、 Tipramine 、丙咪溱(Tofrani。、普 羅替林(Vivactif)、雙羥萘酸丙咪溱(Tofranil-PM⑧))、抗驚厥藥(例如加巴 噴丁)、 GABAB激動劑(例如L-巴氯芬)、阿片類、香草酸(Vamiiloid)受體 拮抗劑和大^M^(Cannabinoid， CB)受體激動劑，例如CB!受體激動劑。
本發(fā)明的用于分別施用組合伙伴的藥物組合物和用于施用固定組合 的藥物組合物，即包含至少兩種組合伙伴的單一蓋倫組合物可按照本身已 知的方法制備，從而適于經(jīng)腸如口服或直腸和胃腸外施用于哺乳動物、包 括人，其包含治療有效量的至少一種單獨或與一種或多種可藥用栽體混合 的藥理學活性組合伙伴，尤其適于經(jīng)腸或經(jīng)胃腸外施用。
本發(fā)明還提供了式I化合物在制備用于治療情感和注意障礙、神經(jīng)性 疼痛以及與神經(jīng)性疼痛相關(guān)的疾病的藥物組合物中的用途。
此外，本發(fā)明提供了在需要該治療的對象中治療情感和注意障礙、神 經(jīng)性疼痛以及與神經(jīng)性疼痛相關(guān)的疾病的方法，其包括向所述對象施用治 療有效量的式I化合物。
權(quán)利要求
1.式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療選自下組的疾病與神經(jīng)性疼痛相關(guān)的痛覺過敏、皰疹性神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)性疼痛、偏頭痛、灼痛和傳入神經(jīng)阻滯綜合征。
2. 權(quán)利要求l的用途，其特征在于所述的疾病是與神經(jīng)性疼痛相關(guān)的痛覺過敏。
3. 權(quán)利要求l的用途，其特征在于所述的疾病是皰瘆性神經(jīng)痛。
4. 權(quán)利要求1的用途，其特征在于所述的疾病是糖尿病性神經(jīng)性疼痛。
5. 權(quán)利要求l的用途，其特征在于所述的疾病是偏頭痛。
6. 權(quán)利要求l的用途，其特征在于所述的疾病是灼痛。
7. 權(quán)利要求1的用途，其特征在于所述的疾病選自傳入神經(jīng)阻滯綜合征。
8. 權(quán)利要求7的用途，其特征在于所述的疾病是臂叢辦脫。
9. 權(quán)利要求l的用途，其特征在于所述藥物是一種組合，該組合除了式I化合物以外還包含至少一種其它藥理學活性化合物。
10. 權(quán)利要求9的用途，其特征在于所述的組合是固定組合。
11. 制備藥物的方法，所述藥物用于治療選自下組的疾病與神經(jīng)性疼痛相關(guān)的痛覺過敏、皰滲性神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)性疼痛、偏頭痛、灼痛和傳入神經(jīng)阻滯綜合征，該方法的特征在于將作為藥理學活性化合物的式I化合物與至少一種可藥用載體聯(lián)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療情感和注意障礙以及神經(jīng)性疼痛的單羥基卡馬西平，所述單羥基卡馬西平是式(I)的化合物。
文檔編號A61P25/04GK101513410SQ20091013351
公開日2009年8月26日 申請日期2002年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月12日
發(fā)明者M·施穆茨 申請人:諾瓦提斯公司