專利名稱：含表沒食子兒茶素沒食子酸酯的腸溶藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)，更具體地說，涉及一種含表沒食子兒茶素沒食子酸酯 或含有表沒食子兒茶素沒食子酸酯的提取物(茶多酚)的腸溶藥物組合物及其制備方法和 用途。
背景技術(shù)：
表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG，CAS號(hào)989_51_5)是從植物(主要為茶葉)
中提取的一種兒茶素類成分，其結(jié)構(gòu)如下
OH
OH
OH度也很低(Effects of Dosing Condition on the Oral Bioavailability of Green Tea Catechins after Single-Dose Administration of Polyphenon E in Healthy Individuals. Clinical Cancer Research Vbl· 11，4627-4633，June 15，2005)o國外學(xué)者為提高表沒食子兒茶素沒食子酸酯的生物利用度做了大量的工作，在制 劑中力口入古月椒喊(Piperine Enhances the Bioavailability of the Tea Polyphenol (-)-Epigallocatechin-3-gallate in Mice. J. Nutr. 134 1948-1952, August 2004)，可提高生 物利用度1. 3倍；給藥前饑餓12小時(shí)可將最大血藥濃度提高3. 5倍(Effects of Dosing Condition on the Oral Bioavailability of Green Tea Catechins after Single-Dose Administration ofPolyphenon E in Healthy Individuals. Clinical Cancer Research Vol. 11,4627-4633, June 15,2005)。然而，以胡椒堿為促吸收劑，生物利用度提高的幅度有 限，而通過長(zhǎng)時(shí)間禁食來提高生物利用度顯然不可行。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過研究和大量的實(shí)驗(yàn)，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了一種消化道有很好吸收、生 物利用度顯著提高的含表沒食子兒茶素沒食子酸酯或含有表沒食子兒茶素沒食子酸酯的 提取物的腸溶藥物組合物，成功地解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足。本發(fā)明的目的在于提供一種含表沒食子兒茶素沒食子酸酯或含有表沒食子兒茶 素沒食子酸酯的提取物的腸溶藥物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述組合物的制備方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述組合物在治療艾滋病、腫瘤、帕金森癥、心腦血管 病、腎臟疾病等方面的應(yīng)用。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案而實(shí)現(xiàn)的。具體地說，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含藥理學(xué)上有效量的表沒食子兒 茶素沒食子酸酯或含有表沒食子兒茶素沒食子酸酯的提取物，其中，所述的組合物包括一 個(gè)或者多個(gè)下述單元，每個(gè)單元包含a)核芯，該核芯至少包括表沒食子兒茶素沒食子酸酯或含有表沒食子兒茶素沒食 子酸酯的提取物，以及藥學(xué)上可接受的酸或/和藥學(xué)上可接受的構(gòu)成PH緩沖體系的物質(zhì)， 任選地，還可加入另外的、一種或一種以上可藥用賦形劑；b)核芯外圍包覆至少含一種腸溶性材料的膜層或囊殼。在本發(fā)明的組合物中，表沒食子兒茶素沒食子酸酯的重量比含量為5-99 %。在本發(fā)明的組合物中，所述藥學(xué)上可接受的酸選自檸檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、 馬來酸、L-抗壞血酸、D-抗壞血酸、L-精氨酸、天門冬氨酸、或蘋果酸等中的一種，或者一種 以上的組合；還包括碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、乳酸鈉等。此外，這里所述的藥學(xué) 上可接受的酸，與表沒食子兒茶素沒食子酸酯或含有表沒食子兒茶素沒食子酸酯的提取物 重量比為1 99-95 5。在本發(fā)明的組合物中，所述藥學(xué)上可接受的pH緩沖體系為磷酸鹽緩沖體系、醋酸 鹽緩沖體系、乳酸鹽緩沖體系、或檸檬酸鹽緩沖體系等。在本發(fā)明的組合物中，所述腸溶性材料為丙烯酸樹脂、聚丙烯酸樹脂、陰離子交換 樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、蟲膠、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酰酯、乙基纖維素、玉米朊、或二酮哌嗪聚合物等，其中的一種或者一種以上的組 在本發(fā)明的組合物中，所述任選地加入另外的賦形劑，則該賦形劑非限定性地為 藥學(xué)上可接受的填充劑、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、或助流劑中的一種或一種以上 的組合。本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)，可選用藥學(xué)上可接受的填充劑(如淀粉 等)、稀釋劑(如乳糖等)、粘合劑(如淀粉漿等)、崩解劑(如羧甲基纖維素鈉等)、潤滑劑 (如硬脂酸鎂等)、或助流劑(如微粉硅膠等)，具體地，可參見《藥劑輔料大全》(四川科學(xué) 技術(shù)出版社，1995年1月，第1版)。在本發(fā)明的技術(shù)方案中，所述含表沒食子兒茶素沒食子酸酯的提取物為茶多酚， 又名茶單寧、茶鞣質(zhì)，是茶葉中多酚類物質(zhì)的總稱，包括兒茶素、黃酮類化合物、花青素、酚 酸等4大類物質(zhì)。其中兒茶素類化合物為茶多酚的主體成分，其次是黃酮類化合物(黃 烷酮類)，其他多酚的物質(zhì)較少。兒茶素類化合物除含有表沒食子兒茶素沒食子酸酯外， 還主要含有表沒食子兒茶素(EGC, CAS號(hào)970-74-1)、表兒茶素(EC, CAS號(hào)490-46_0)、 表兒茶素沒食子酸酯(ECG，CAS號(hào)1257-08-5)、沒食子兒茶素沒食子酸酯(GCG，CAS號(hào) 4233-96-9)、兒茶素(Catechin, CAS 號(hào)154-23-4)等 表兒茶素=R1 = R2 = H 表兒茶素沒食子酸酯表沒食子兒茶素=R1 = H ;R2 = OH 沒食子兒茶素沒食子酸酯茶多酚的提取方法已有大量的文獻(xiàn)報(bào)道{[1]王玉春.茶多酚的提取方法及應(yīng)用研究進(jìn)展氣甘肅聯(lián)合大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2008，22 (3) :51-55;[2]陶榮達(dá).茶多酚的 制備和應(yīng)用研究的進(jìn)展m.化學(xué)世界，1997，38 (2) 64-67；[3]曾振宇，鄭為完.從茶葉中 提取茶多酚和咖啡堿的工藝研究m.南昌大學(xué)學(xué)報(bào)，1997，19(4) 31-33；[4]熊何建，胡慰 望，謝筆鈞.茶多酚分離制備的新工藝m.食品工業(yè)科技，1997 (6) =32-34. [5]尹蓮.茶多 酚制備工藝的改進(jìn)研究⑴.食品科技，1998(6) 33-34. [6]COLL IER P DjBRYCE T,MALLOWS R，et al. The theaflavins of black tea Tetrahedronm. 1973,29(1) : 125—142 ; [7]葛宜 掌，金紅.茶多酚的離子沉淀提取方法應(yīng)用化學(xué)，1995，12 (2) 107-109； [8]余兆祥，王 筱平.復(fù)合型沉淀劑提取茶多酚的研究m.食品工業(yè)科技，2001，22 (3) 32-34；[9]王梅， 張?bào)遥钅搅?，?樹脂法提取茶多酚的研究m.離子交換與吸附，1998，14(5) 428-433 ；王小梅，黃少烈，李俊華.茶多酚的提取工藝研究[1].廣州化工，2001，29(4) 27-29 ；馮耀聲，李軍.茶多酚的超臨界萃取法研究m.浙江化工，1995，26(4) 10-13 ； [12] ^ 蓮.超聲法提取茶多酚的實(shí)驗(yàn)研究m.食品工業(yè)，1999，(3) :10-11 ;[13]侯因章中草藥提 取物(第一卷)，中國醫(yī)藥科技出版社(2004年)，p68-76，[14].何昱等，茶多酚中兒茶素 類及咖啡因的含量測(cè)定[義中成藥，2003，25 (3) :p827-830;[15],鄧思珊等，高效液相色譜 法測(cè)定茶多酚中兒茶素ω，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2000，34(3) :ρ177-178}。在本發(fā)明的技術(shù)方案中，所述含表沒食子兒茶素沒食子酸酯的提取物，其中表沒 食子兒茶素沒食子酸酯的含量(重量百分比)為15-99% (優(yōu)選地為20-80% )、表兒茶素 沒食子酸酯(ECG)的含量(重量百分比)為0.5-50% (優(yōu)選地為7-30%)；表沒食子兒 茶素(EGC)的含量(重量百分比)為0. 1-40% (優(yōu)選地為0. 3-20% )、兒茶素的含量(重 量百分比)為0. 1-30% (優(yōu)選地為0.4-6%)、表兒茶素(EC)的含量(重量百分比)為 0. 02-30% (優(yōu)選地為1.0-15%)、沒食子兒茶素沒食子酸酯(GCG)的含量(重量百分比) 為 0. 1-40% (優(yōu)選地為 0. 4-22% )。另一方面，本發(fā)明還提供了含有表沒食子兒茶素沒食子酸酯或含有表沒食子兒茶 素沒食子酸酯的提取物的腸溶藥物組合物的制備方法，包括如下步驟(1)將藥理學(xué)上有效量的表沒食子兒茶素沒食子酸酯或含有表沒食子兒茶素沒食 子酸酯的提取物、藥學(xué)上可接受的酸或/和藥學(xué)上可接受的構(gòu)成PH緩沖體系的物質(zhì)，任選 地，以及一種或一種以上可藥用的賦形劑相混合，制備成核芯；或?qū)⑺帉W(xué)上可接受的酸或/ 和藥學(xué)上可接受的構(gòu)成PH緩沖體系的物質(zhì)，包覆于含表沒食子兒茶素沒食子酸酯或含有 表沒食子兒茶素沒食子酸酯的提取物的粒子的外部，制備成核芯；(2)核芯外圍包覆至少含一種腸溶性材料的膜層或囊殼。另一方面，本發(fā)明的提供了含有表沒食子兒茶素沒食子酸酯或含有表沒食子兒茶 素沒食子酸酯的提取物的腸溶藥物組合物的用途，臨床上用于治療艾滋病、用于治療腫瘤、 治療心血管疾病、治療腦血管疾病、治療腎臟疾病、用于治療帕金森綜合癥。本發(fā)明治療上述疾病，執(zhí)業(yè)醫(yī)師可以根據(jù)患者的實(shí)際狀況，處方為每天口服1-4 次，每次口服5-5000mg(按表沒食子兒茶素沒食子酸酯計(jì))。本發(fā)明使用腸溶包衣或?qū)⒑幍暮诵局苯友b入腸溶膠囊殼，使絕大部分表沒食子 兒茶素沒食子酸酯于腸道釋放；而且，本發(fā)明使用藥學(xué)上可接受的酸以及藥學(xué)上可接受的 構(gòu)成PH緩沖體系的物質(zhì)，以及其他藥用輔料(或不加入)，與表沒食子兒茶素沒食子酸酯 或含有表沒食子兒茶素沒食子酸酯的提取物共同組成核芯，在腸道中藥物釋放局部形成微酸性環(huán)境，一方面使表沒食子兒茶素沒食子酸酯形成分子態(tài)而有利于通過腸黏膜，另一方 面可顯著減緩表沒食子兒茶素沒食子酸酯在腸道的降解(表沒食子兒茶素沒食子酸酯在 堿性條件下極易降解)，使得表沒食子兒茶素沒食子酸酯的生物利用度比普通制劑提高了 2倍以上。


圖1表沒食子兒茶素沒食子酸酯不同制劑及給藥途徑對(duì)犬血藥濃度的影響圖2.含表沒食子兒茶素沒食子酸酯提取物的不同制劑及給藥途徑對(duì)犬血藥濃度 的影響
具體實(shí)施例方式下面，本發(fā)明將通過優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)描述。這些實(shí)施例只是為了更詳細(xì)地描 述本發(fā)明，絕不是為了限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1-3將片芯組合物均勻地混合，加95%乙醇適量制軟材，制粒，烘干。整粒，加入0. 4重 量％硬脂酸鎂、0. 2重量％微粉硅膠，混勻，壓片(約0. 3g/片)，得到片芯。表1片芯組合物 包衣按照包衣片的常規(guī)制備方法，將所得片芯在包衣鍋內(nèi)用具有如表2所示成 分的包衣液進(jìn)行包衣。表2包衣液-I 實(shí)施例4-6按表3，將各成分均勻地混合，填充入腸溶膠囊殼中。表3填充粉末 實(shí)施例7-9按表4將丸芯組合物均勻地混合，加水溶液適量制備塑性濕料，采用擠壓一滾圓 法制小丸，烘干，得到丸芯。表4丸芯組合物成分比例(重量份) 包衣按照常規(guī)制備方法，將所得丸芯在包衣鍋或流化床內(nèi)用表5所示成分的包 衣液進(jìn)行包衣。表5包衣液-II 實(shí)施例10-12將表6所事顆粒組合物均勻地混合，加95%乙醇適量制軟材，制粒，烘干，整粒，制
得顆粒。表6顆粒組合物 包衣按照常規(guī)制備方法，將所得顆粒在流化床內(nèi)用表7所示成分的包衣液進(jìn)行 包衣。表7包衣液-III 實(shí)施例13-15將表8所示的片芯組合物均勻地混合，加95%乙醇適量制軟材，制粒，烘干。整粒， 加入0. 4重量％硬脂酸鎂、0. 2重量％微粉硅膠，混勻，壓片(約0. 3g/片)，得到片芯。表8片芯組合物
包衣按照包衣片的常規(guī)制備方法，將所得片芯在包衣鍋內(nèi)用具有如表9所示成 分的包衣液進(jìn)行包衣。表9包衣液-I 實(shí)施例 16-18
按表10，將各成分均勻地混合，填充入腸溶膠囊殼中。表10填充粉末 實(shí)施例19-21按表11將丸芯組合物均勻地混合，加水溶液適量制備塑性濕料，采用擠壓一滾圓 法制小丸，烘干，得到丸芯。表11丸芯組合物 包衣按照常規(guī)制備方法，將所得丸芯在包衣鍋或流化床內(nèi)用表12所示成分的包 衣液進(jìn)行包衣。表12包衣液-II
實(shí)施例22-24將表13所示顆粒組合物均勻地混合，加95%乙醇適量制軟材，制粒，烘干，整粒， 制得顆粒。表13顆粒組合物 包衣按照常規(guī)制備方法，將所得顆粒在流化床內(nèi)用表14所示成分的包衣液進(jìn)行 包衣。表14包衣液-III 在犬體內(nèi)吸收實(shí)驗(yàn)-I給6只比格犬(雌雄各半，ll-14kg/只)先后服用表沒食子兒茶素沒食子酸酯的 普通片劑(將表沒食子兒茶素沒食子酸酯40重量份、檸檬酸10重量份、乳糖40重量份均 勻地混合，加95%乙醇適量制軟材，制粒，烘干。整粒，加入0. 4重量％硬脂酸鎂、0. 2重量％ 微粉硅膠，混勻，壓片，約0.3g/片。)和實(shí)施例1所述的腸溶片以及靜脈注射表沒食子兒 茶素沒食子酸酯(稱取表沒食子兒茶素沒食子酸酯適量，加注射用水制得5mg/ml的溶液， 0. 25 μ m微孔濾膜過濾，既得)，在12小時(shí)內(nèi)始終檢測(cè)血漿中藥物濃度。檢測(cè)方法為色譜 柱C18 (5 μπι) 250X4. 6mm;流動(dòng)相甲醇-水-冰醋酸(140 350 2. 5)；流速1. Oml/ min ；柱溫室溫；檢測(cè)波長(zhǎng)278nm。結(jié)果見表15及圖1。表15表沒食子兒茶素沒食子酸酯不同制劑及給藥途徑對(duì)其吸收的影響 以 DAS 2. 0 計(jì)算統(tǒng)計(jì)距 AUC (0_ ①；mg/L*min)
14
AUC 普通片=195. 688mg/L*min F 普通片=AUC 普通片 /AUC 靜脈=16. 2%AUC 腸溶片=570. 078mg/L*min F 腸溶片=AUC 腸溶片 /AUC 靜脈=47. 1 %AUC 靜脈=1211. 174mg/L*min F 腸溶片 /F 普通片=2. 91。在犬體內(nèi)吸收實(shí)驗(yàn)-2給6只比格犬(雌雄各半，13-15kg/只)先后服用表沒食子兒茶素沒食子酸酯的 普通片劑(將表沒食子兒茶素沒食子酸酯提取物40重量份、檸檬酸6重量份、乳糖45重 量份均勻地混合，加95 %乙醇適量制軟材，制粒，烘干。整粒，加入0. 4重量％硬脂酸鎂、 0. 2重量％微粉硅膠，混勻，壓片，約0. 3g/片)和實(shí)施例13所述的腸溶片以及靜脈注射 表沒食子兒茶素沒食子酸酯提取物(稱取含表沒食子兒茶素沒食子酸酯的提取物適量， 加注射用水制得5mg/ml的溶液，0. 25 μ m微孔濾膜過濾，既得)，在12小時(shí)內(nèi)始終檢測(cè)血 漿中藥物濃度。檢測(cè)方法為色譜柱C18(5ym) 250X4. 6mm;流動(dòng)相甲醇-水-冰醋酸 (140 350 2. 5)；流速1. Oml/min ；柱溫室溫；檢測(cè)波長(zhǎng):278歷。結(jié)果見表16及圖2。表16含表沒食子兒茶素沒食子酸酯提取物的不同制劑及給藥途徑對(duì)其吸收的影 響 以 DAS 2. O 計(jì)算統(tǒng)計(jì)距 AUC (O-①；mg/L*min)AUC 普通片=150. 919 F 普通片=16.2%;AUC 腸溶片=462. 811 F 腸溶片=50. 5%AUC 靜脈=940. 335 ； F 腸溶片/F 普通片=3. 11干擾艾滋病病毒(HIV)表面的gp-120蛋白與⑶4+T細(xì)胞結(jié)合的試驗(yàn)表沒食子兒茶素沒食子酸酯腸溶片(實(shí)施例1) 口服給予比格犬(30mg/kg)，服藥3小時(shí)采血，分離血清用于活性測(cè)定。⑶4+T細(xì)胞從犬正常外周血中獲得。首先采用Ficoll密度梯度離心法分離外周 血單核細(xì)胞(PBMC)。將⑶4抗體包被的磁珠(BD biosciences)與細(xì)胞混合，混合物4°C 孵育，收集結(jié)合了細(xì)胞的磁珠。分離出的細(xì)胞用流式細(xì)細(xì)胞儀測(cè)定CD3(T-cell marker), CD4(ΤΗ cell receptor ；98% CD4+),CD14 (monocyte receptor),CD20(B-cell receptor), 和⑶45 (lymphocyte marker)的表達(dá)情況以判定純度。分離的⑶4+T細(xì)胞立刻用于試驗(yàn)。⑶4+Τ細(xì)胞與不同稀釋度的供試血清在37 °C孵育lh，培養(yǎng)基為含0.2% BSA的RPMI-1640。孵育后細(xì)胞用PBS洗一遍，與lmg/mL FITC標(biāo)記的重組gp 120 (Immunodiagnostics)在室溫孵育30分鐘。用流式細(xì)胞儀(FACS Calibur)測(cè)定淋巴細(xì) 胞表面結(jié)合的gpl20熒光強(qiáng)度。結(jié)果表明，含藥血清孵育后可劑量依賴性的減少gpl20與⑶4+T細(xì)胞的結(jié)合。血 清稀釋度1 1，1 2,1 4時(shí)的結(jié)合率分別為32.0%，41. 6%和48. 7%。未給藥空白血 清對(duì)gpl20與⑶4+T細(xì)胞的結(jié)合沒有影響，結(jié)果見表17。表17對(duì)gp-120蛋白與⑶4結(jié)合的干擾作用 另外，口服給予比格犬含表沒食子兒茶素沒食子酸酯提取物的腸溶片(實(shí)施例 13，30mg/kg)，采用與上述相同的方法試驗(yàn)，結(jié)果顯示其同樣可干擾gp-120蛋白與CD4結(jié)
口 O以上結(jié)果顯示，本發(fā)明含表沒食子兒茶素沒食子酸酯或含有表沒食子兒茶素沒食 子酸酯的提取物的腸溶藥物組合物可用于治療艾滋病。對(duì)帕金森病體外細(xì)胞模型的作用小鼠胚胎中腦多巴胺能神經(jīng)元原代細(xì)胞培養(yǎng)取受孕雌性小鼠，于懷孕第14天吸 入CO2安樂死。無菌操作取胚胎鼠腦，顯微鏡下分離得中腦組織，去除表面腦膜。用0. 125% 胰酶消化中腦組織10分鐘，制成單細(xì)胞懸液，接種到預(yù)先用多聚賴氨酸包被的48孔細(xì)胞培 養(yǎng)板中進(jìn)行體外培養(yǎng)。細(xì)胞培養(yǎng)基采用DMEM，加有H印ess緩沖液(終濃度為ΙΟμπιοΙ化―1)， 30mmol · L-I葡萄糖、100IU · mL—1青霉素和IOOmg · mL_l鏈霉素及10%熱滅活胎牛血清。 置37°C、5%C02細(xì)胞培養(yǎng)箱。培養(yǎng)基每2d更新一次。第5天起，細(xì)胞培養(yǎng)基更換為無血清 培養(yǎng)基，并添加2% B-27。表沒食子兒茶素沒食子酸酯腸溶片(實(shí)施例1) 口服給動(dòng)予比格犬(30mg/kg)，3 小時(shí)后采血，分離血清供試血清。于體外培養(yǎng)第10天，加入含1-甲基-4-苯基-四氫吡啶離子(MPP+)的培養(yǎng)基液 (終濃度為 ο μ mol .L-1)，并持續(xù)作用24h，得到多巴胺能神經(jīng)元損傷的體外細(xì)胞病理模型。 之后加入不同稀釋度(1 1,1 2,1 4)的供試血清，持續(xù)作用24小時(shí)后，采用TH免疫
16化學(xué)染色法，測(cè)定供試血清對(duì)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量的作用[測(cè)定方法培養(yǎng)的細(xì)胞用4%多 聚甲醛固定45min (4°C )，然后經(jīng)0. 4% Triton-XlOO室溫條件下通透30min，細(xì)胞用PBS洗 滌3次，5%馬血清孵育90min以封閉非特異性位點(diǎn)。TH單抗(1 5000稀釋)孵育過夜。 酶標(biāo)二抗選用ABCElite試劑盒。底物用含0101 % H2O2的PBS配制3，3，2diaminobenzidine tetrahydrochloride，作用5 IOmin至多巴胺能神經(jīng)元染色效果滿意為止。在顯微鏡下 對(duì)TH染色陽性的神經(jīng)元計(jì)數(shù)，]，結(jié)果見表18。表18對(duì)帕金森病體外細(xì)胞模型的作用 另外，口服給予比格犬含表沒食子兒茶素沒食子酸酯提取物的腸溶片(實(shí)施例 13，30mg/kg)，采用與上述相同的方法試驗(yàn)，結(jié)果顯示其同樣可促使受損的多巴胺能神經(jīng)元 恢復(fù)。以上結(jié)果顯示，本發(fā)明含表沒食子兒茶素沒食子酸酯或含有表沒食子兒茶素沒食 子酸酯的提取物的腸溶藥物組合物可用于治療帕金森癥。
權(quán)利要求
一種藥物組合物，其包含藥理學(xué)上有效量的表沒食子兒茶素沒食子酸酯或含有表沒食子兒茶素沒食子酸酯的提取物，其中，所述的組合物包括一個(gè)或多個(gè)下述單元，每個(gè)單元至少含有a)核芯，該核芯至少包括表沒食子兒茶素沒食子酸酯或含有表沒食子兒茶素沒食子酸酯的提取物，和一種或一種以上藥學(xué)上可接受的酸或/和藥學(xué)上可接受的構(gòu)成pH緩沖體系的物質(zhì)，任選地，還加入另外的、一種或一種以上可藥用賦形劑；b)核芯外圍包覆至少含一種腸溶性材料的膜層或囊殼。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中，表沒食子兒茶素沒食子酸酯含量的重量比為 5-99%。
3.權(quán)利要求1所述的組合物，在所述含有表沒食子兒茶素沒食子酸酯的提取物中，表 沒食子兒茶素沒食子酸酯的含量為重量百分比5-99%、表兒茶素沒食子酸酯的含量為重量 百分比0. 5-50% ；表沒食子兒茶素的含量為重量百分比0. 1_40%、兒茶素的含量為重量百 分比0. 1-30%、表兒茶素的含量為重量百分比0. 02-30 %、沒食子兒茶素沒食子酸酯的含 量為重量百分比0. 1-40%。
4.權(quán)利要求3所述的組合物，在所述含有表沒食子兒茶素沒食子酸酯的提取物中，表 沒食子兒茶素沒食子酸酯的含量為重量百分比20-80%、表兒茶素沒食子酸酯的含量為重 量百分比7-30% ；表沒食子兒茶素的含量為重量百分比0. 3-20% ；兒茶素的含量為重量百 分比0. 4-6%;表兒茶素的含量為重量百分比1. 0-15%、沒食子兒茶素沒食子酸酯的含量為 重量百分比0. 4-22%。
5.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的酸，與表沒食子兒茶素沒食子 酸酯或含有表沒食子兒茶素沒食子酸酯的提取物重量比為1 99-95 5。
6.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述藥用賦形劑，為藥學(xué)上可接受的填充劑、稀釋 齊U、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、或助流劑中的一種或一種以上的組合。
7.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的腸溶性材料為丙烯酸樹脂、聚丙烯酸樹脂、陰 離子交換樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、蟲膠、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥 丙甲基纖維素琥珀酰酯、乙基纖維素、玉米朊、二酮哌嗪聚合物中的一種或者一種以上的組合。
8.權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述藥學(xué)上可接受的酸為檸檬酸、酒石酸、草酸、琥 珀酸、馬來酸、L-抗壞血酸、D-抗壞血酸、L-精氨酸、天門冬氨酸、或蘋果酸中的一種或幾種 的組合。
9.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述藥學(xué)上可接受pH緩沖體系為磷酸鹽緩沖體系、 醋酸鹽緩沖體系、乳酸鹽緩沖體系?；驒幟仕猁}緩沖體系。
10.權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述核芯是顆粒、小丸或片。
11.權(quán)利要求1所述的組合物，為片劑、顆粒或膠囊制劑。
12.權(quán)利要求1的組合物，是含表沒食子兒茶素沒食子酸酯或含有表沒食子兒茶素沒 食子酸酯的植物提取物的復(fù)方制劑。
13.權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述組合物的制備方法，包括如下步驟(1)將藥理學(xué)上有效量的表沒食子兒茶素沒食子酸酯或含有表沒食子兒茶素沒食子酸 酯的提取物、藥學(xué)上可接受酸或/和藥學(xué)上可接受的構(gòu)成PH緩沖體系的物質(zhì)，任選地，以及一種或一種以上可藥用賦形劑相混合，制備成核芯；或?qū)⑺帉W(xué)上可接受酸或/和藥學(xué)上可 接受的構(gòu)成PH緩沖體系的物質(zhì)，包覆于含表沒食子兒茶素沒食子酸酯或含有表沒食子兒 茶素沒食子酸酯的提取物的粒子的外部，制備成核芯；(2)核芯外圍包覆至少含一種腸溶性材料的膜層或囊殼。
14.權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述組合物在治療艾滋病、腫瘤、心血管疾病、腦 血管疾病、腎臟疾病、或帕金森癥中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有表沒食子兒茶素沒食子酸酯或含有表沒食子兒茶素沒食子酸酯的提取物(茶多酚)的腸溶藥物組合物，所述的組合物包括一個(gè)或者多個(gè)單元，每個(gè)單元包含核芯，而且，核芯外圍包覆至少含一種腸溶性材料的膜層或囊殼。此外，本發(fā)明還公開了該組合物的制備方法和用途。本發(fā)明的含表沒食子兒茶素沒食子酸酯或含有表沒食子兒茶素沒食子酸酯的提取物(茶多酚)的腸溶組合物在消化道有很好吸收、生物利用度顯著提高。
文檔編號(hào)A61K47/42GK101869633SQ20091013731
公開日2010年10月27日 申請(qǐng)日期2009年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月24日
發(fā)明者朱重經(jīng), 林萍, 歐陽強(qiáng), 王光鳳, 郭建明 申請(qǐng)人:南京蘇中藥物研究有限公司