專利名稱：一種高生物利用度的雷帕霉素組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種高生物利用度的雷帕霉素組合物及制備方 法。這種固體藥物組合物在胃腸道中的藥物釋放具有pH敏感性，這種固體藥物 組合物可顯著增加雷帕霉素在胃腸道的吸收或改善藥物的其它性能。
技術(shù)背景雷帕霉素(Rapamycin ， RAPA )，又名西羅莫司(sirolimus)，是一種新型 高效的大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。它是鏈霉菌屬絲狀菌發(fā)酵產(chǎn)生的一種具有杭真菌 作用的三烯大環(huán)內(nèi)脂類抗生素。1975年Vezina和Sehgal從加拿大Rapa Nul島的土壤中分離出來而得名。1977年Martel等報(bào)告其具有免疫抑制作 用。1999年10月美國FDA批準(zhǔn)上市。雷帕霉素為白色固體結(jié)晶，分子式 C51H79N0i:,，分子量914.2，熔點(diǎn)183-185°C，親脂性，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、 二氯甲烷和氯仿等有機(jī)溶劑，極微溶于水。由于雷帕霉素的水不溶性，影響其在 胃腸道的吸收率，導(dǎo)致口服液和片劑的生物利用度都很低，僅為14 %-17 %。 提高生物利用度，可降低給藥劑量，即降低了制劑中原料的用量，可大大節(jié)約生 產(chǎn)成本。雷帕霉素的原料生產(chǎn)需通過煩瑣的步驟和長時(shí)間的發(fā)酵提純過程，原料 成本相當(dāng)高，目前國際市場上售價(jià)約15萬美元/kg 。所以雷帕霉素制劑的價(jià)格 受原料的價(jià)格和用量的影響很大，進(jìn)口的口服液(Rapamune)售價(jià)約400美元 /瓶(60mL )，國產(chǎn)(宜欣可)的也要1900元人民幣左右(50mg : 50mL / 瓶)，長期用藥對于患者來說是極大的負(fù)擔(dān)。另外，目前國內(nèi)外雷帕雷素的劑型 主要有口服液和片劑。已上市的雷帕霉素口服液體制劑，服用前需要加水乳化成 乳劑，其中含有大量表面活性劑及助表面活性劑，長期頻繁口服給藥，可能會(huì)造 成胃腸道粘膜損傷。將納米技術(shù)應(yīng)用于增加藥物口服吸收是一種創(chuàng)新，并具有良好的應(yīng)用前景。在口 服納米藥物方面，而到目前為止，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了四個(gè)由ELAN公司研究的納米結(jié)晶技術(shù)產(chǎn)品(將藥物本身制備成納米粒子，再制備成常規(guī)的口服固體制劑)。正 在研究中的口服納米粒制劑還很多。研究表明，納米技術(shù)對于增加藥物的溶解度， 促進(jìn)藥物在胃腸道的吸收具有明顯的作用。納米技術(shù)可以增加藥物的吸收，可能的原理有以下幾個(gè)方面1)由于納米粒高 度分散，表面積巨大，有利于增加藥物與吸收部位生物膜的接觸時(shí)間和接觸面積； 2)納米粒高度分散，表面積巨大，可能直接增加藥物的溶解度；3)納米粒具有 特殊的表面性能(如生物粘附性、電性等)，在小腸的微絨毛中的滯留時(shí)間會(huì)大 大延長；4)納米?？赏ㄟ^內(nèi)吞等機(jī)理進(jìn)入細(xì)胞，與一般藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理不 一樣，因此可能增加藥物對生物膜的透過性，尤其是出現(xiàn)耐藥或有特殊屏障時(shí)； 5)納米粒對不穩(wěn)定的藥物具有明顯的保護(hù)作用，可以防止胃腸道中酸堿環(huán)境和 各種酶系統(tǒng)的破壞；6)載體材料還可能防止一些藥物分子的聚集，使藥物分子 以高分散狀態(tài)存在于載體中；7)納米?？烧{(diào)節(jié)藥物的理化性能，如調(diào)控藥物釋 放，這也可能有利于藥物的吸收。以上綜合作用的結(jié)果可明顯提高藥物的吸收和 生物利用度。雖然納米粒已有實(shí)際應(yīng)用，但目前仍然面臨一些重要問題。包括可供選擇的藥用 載體材料比較有限(對載藥納米粒而言)，制備方法的工業(yè)化比較復(fù)雜，納米粒 的長期穩(wěn)定性有待解決，高分子材料和表面活性劑等的安全性問題有待評價(jià)，制 備成本較高，等等。根據(jù)納米技術(shù)存在的這些具體問題，本發(fā)明采用新的思路，研制了一種具有納米 骨架控制釋放功能的雷帕霉素組合物及制備方法，旨在提高雷帕霉素的口服生物 利用度，同時(shí)盡可能簡化制備工藝，增加穩(wěn)定性，提高安全性，降低成本。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是公開一種高生物利用度的雷帕霉素組合物及其制備方法，即將活 性成分雷帕霉素與納米骨架載體、pH敏感性高分子材料及其他藥用輔料混合，可以制備成各種各樣的口服固體制劑。本發(fā)明的組合物其組成為雷帕霉素，納米骨架載體，pH敏感性高分子材料和藥 用輔料。本發(fā)明的雷帕霉素組合物，其配方組成如下:雷帕霉素 0. 01-99. 0%pH敏感性高分子材料 1-99. 9%納米骨架載體 1-99.9%其他藥用輔料 0-20% 優(yōu)選的配方組成如下雷帕霉素 0. 1-70%pH敏感性高分子材料 5-90%納米骨架載體 5-80%其他藥用輔料 0-20% 最優(yōu)選的配方組成如下雷帕霉素 0.5-60%pH敏感性高分子材料 10-80%納米骨架載體 10-60%其他藥用輔料 0-20%本發(fā)明的雷帕霉素組合物，用以下方法制備將雷帕霉素、PH敏感性高分子材 料溶于適當(dāng)?shù)娜軇┖螅c納米骨架載體混合，并吸咐在骨架載體表面，再用適當(dāng) 方法除去溶劑，形成一種雷帕霉素和pH敏感性高分子材料共同包衣的固體納米 粒子，即雷帕霉素和pH敏感性高分子材料包在納米粒子表面，該粒子和藥用輔 料混合，按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)可制備成藥物制劑組合物。本發(fā)明也可以在以上制備過程中加入其它包衣成分，以載帶更多藥物、改善納米 粒子的表面性能或有利于包衣過程的順利完成等。本發(fā)明的雷帕霉素組合物的制備方法，可以將雷帕霉素、pH敏感性高分子材料 和其他藥用輔料一起或分別溶于有機(jī)溶劑、水或它們的混合溶劑中， 一起或分別 與納米骨架材料混合均勻(藥用固體粉未可直接加入)，干燥。必要時(shí)干燥后可 用常規(guī)方法粉碎。當(dāng)腸溶材料采用水分散體、有機(jī)溶液或市售液體包衣配方時(shí)，可將藥物或其它材料溶解或分散其中，再與納米骨架材料混合。本發(fā)明的制備方法中，混合方式選自攪拌、轉(zhuǎn)動(dòng)、浸潤、研磨、過篩、粉碎、勻 質(zhì)、超聲或它們的組合。本發(fā)明的制備方法中，干燥方式選自真空干燥、加熱干燥、噴霧干燥、冷凍干燥、 流化干燥、紅外線干燥、微波干燥或它們的組合。本發(fā)明的雷帕霉素組合物可進(jìn)一步加工，制備成口服固體藥物制劑。所述口服固 體藥物制劑選自片劑、硬膠囊、軟膠囊、顆粒劑、散劑、沖劑、滴丸或微丸。 本發(fā)明優(yōu)選的配方組成和固體組合物制備方法列在本發(fā)明實(shí)施例中。 本發(fā)明所述pH敏感性高分子材料，即所謂腸溶性高分子材料，選自腸溶型丙 烯酸樹脂、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、醋酸羥丙 甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸纖維素苯 三酸酯(CAT)、 1， 2， 4-苯三酸羥丙基甲基纖維素(HPMCT)、琥珀酸乙酸纖維素 (CAS)、蟲膠或它們的混合物。上述腸溶材料包括固體、水分散體、有機(jī)溶液或 市售包衣配方。其可以在特定的pH環(huán)境中溶解， 一般在酸性環(huán)境中不溶解，在 接近中性的條件下溶解。不同的材料溶解pH不同，可以通過不同材料合用的方 式選擇到適當(dāng)?shù)娜芙鈖H。本發(fā)明所述的納米骨架載體選自二氧化硅、硅酸鈣、硅酸鎂鋁(也稱硅酸鋁鎂)、 蒙脫石、皂土、白陶土 (也稱高嶺土)、三硅酸鎂、硅酸鎂、活性碳、綠坡縷石、 皂石、滑石粉、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、羥基磷灰石或它們的混合 物，優(yōu)選的為二氧化硅。上述納米骨架載體可為無水物、水合物或含不同量的結(jié) 晶水，可以是膠體粉末或具有納米孔隙的微粒。其他藥用輔料可選自具有生物粘附、調(diào)節(jié)釋放速度或改善顆粒流動(dòng)性的藥用材 料，如生物粘附材料、增塑劑、致孔劑、藥用固體粉未或它們的混合物，其中所 述的生物粘附材料選自殼聚糖、殼聚糖衍生物(如聚乙二醇化殼聚糖、羧甲基化 殼聚糖)、甲殼素、海藻酸及鈉鹽、黃原膠、果膠及果膠鈣、透明質(zhì)酸及鈉鹽、 瓊脂、明膠、葡聚糖、Carbopol、 CMC、 CMC、 HPMC、 HPC、 HEC、 MC， PVP或它們 的混合物。所述生物粘附劑的用量(重量％)占最終雷帕霉素組合物重量的0.0-20.0%;其中所述的增塑劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、 甘油三乙酸酯、乙酰單甘油酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、蓖麻油或它們的 混合物，所述增塑劑的用量(重量％)占最終雷帕霉素組合物重量的0. 0-20. 0%; 其中所述的致孔劑選自PEG、丙二醇、異丙醇、甘油、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘 露醇、山梨醇、氯化鈉或它們的混合物，致孔劑的用量(重量％)占最終雷帕霉 素組合物重量的0.0-20.0%;其中所述的改善顆粒流動(dòng)性的材料選自滑石粉、硬 脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、微粉硅膠、固態(tài)PEG、皂土或它們的混 合物，助流劑的用量(重量％)占最終雷帕霉素組合物重量的0.0-20.0%。 用本發(fā)明制備雷帕霉素組合物，并進(jìn)行了溶出度和大鼠生物利用度的研究，研究 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種新型結(jié)構(gòu)可明顯增加大鼠口服后藥物的生物利用度，當(dāng)納米二氧 化硅表面吸咐藥物和腸溶性高分子材料后，體外溶出具有明顯的pH敏感性。 本發(fā)明的特點(diǎn)之一，是采用了雷帕霉素和pH敏感性高分子材料同時(shí)包衣惰性納 米骨架材料的結(jié)構(gòu)，不同于現(xiàn)有文獻(xiàn)或?qū)＠夹g(shù)。本發(fā)明的特點(diǎn)之二，是用簡單方法實(shí)現(xiàn)了納米技術(shù)帶來的效果。由于納米骨架材 料粒子非常小，而且具多孔結(jié)構(gòu)，因此表面積巨大，這有利于增加其生物粘附性， 使其在胃腸道中的滯留時(shí)間延長，由此可增加載帶藥物與吸收部位生物膜的接觸 時(shí)間和接觸面積；由于納米骨架材料粒子高度分散，表面積巨大，可增加雷帕霉 素的溶解度。這些都非常有利于藥物在胃腸道的吸收。本發(fā)明的特點(diǎn)之三，是用簡單的方法實(shí)現(xiàn)了藥物釋放性能的調(diào)控。選用pH敏感 性高分子材料時(shí)，本發(fā)明制備的藥物包衣納米粒子可產(chǎn)生腸溶或緩控釋效果。 納米技術(shù)常遇到的問題是材料的選擇，可用于制備納米粒的藥用材料不多，而且 降解產(chǎn)物還可能有安全性問題。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)之一表現(xiàn)在，組合物所用的輔料， 包括納米材料(如膠體二氧化硅)都是藥用規(guī)格，為制劑學(xué)常用輔料。膠體二氧 化硅也不會(huì)口服吸收，安全性非常好。納米技術(shù)應(yīng)用的另一個(gè)主要問題是制備方法一般比較復(fù)雜，如納米藥物的粉碎有 時(shí)需要幾天的時(shí)間，而且對設(shè)備要求很高。聚合物制備納米粒時(shí)一般需要很大體 積的液體(主要是水)作為分散相，然后濃縮、干燥，需要很長時(shí)間和特別的設(shè)備，成本很高；如果制成液體制劑，則體積大，包裝、使用都不方便，而且穩(wěn)定 性不好。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)之二表現(xiàn)在，組合物所采用的制備方法很簡單。如膠體二 氧化硅己經(jīng)是納米粒子，不需要制備；溶劑溶解藥物和高分子材料后，最少時(shí)只 需潤濕納米材料，因此用量很少；對脂溶性藥物可用有機(jī)溶劑，千燥很快；對水 溶性藥物可用水/有機(jī)溶劑混合物或水，由于用量很少，干燥也比較容易。 納米給藥系統(tǒng)應(yīng)用的一個(gè)主要難點(diǎn)就是穩(wěn)定性，特別是物理穩(wěn)定性問題。因?yàn)楸?面積巨大，納米粒是典型的熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，聚集趨勢很強(qiáng)，長期的物理穩(wěn)定 性一直是一個(gè)難題。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)之三表現(xiàn)在，組合物主要以固體形式存在，這 對納米粒子的穩(wěn)定性(包括物理穩(wěn)定性)非常有利。由于以上這些原因，本發(fā)明制備的固體藥物組合物可以在較低的成本下獲得納米 技術(shù)帶來的特點(diǎn)，這是本發(fā)明的第四個(gè)優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明將膠體二氧化硅粒子作為納米骨架材料并用藥物和pH敏感性高分子材料 進(jìn)行包衣，需要時(shí)可以加入其它包衣成分，獲得了一種高生物利用度口服雷帕霉 素組合物。


圖1本發(fā)明的雷帕霉素組合物在酸性介質(zhì)(pH 1. 0)和中性介質(zhì)(pH 7. 4)中的 釋放圖2本發(fā)明的雷帕霉素組合物X-射線衍射3本發(fā)明的雷帕霉素組合物和微乳制劑在大鼠體內(nèi)的口服吸收情況的比較具體實(shí)施方式
以下通過實(shí)施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。實(shí)施例l:雷帕霉素組合物的制備稱取lgEudragit S100，充分分散、溶解于適量的無水乙醇中，形成均一溶液， 稱取0.2 g雷帕霉素，溶解于上述溶液中；取1.0g Aerosil 200與上述溶液混 勻，使液體充分吸附；將盛有上述混合物的容器置于真空干燥器中，減壓除去溶 劑，形成白色塊狀固體。取出，粉碎，過篩，即得。 實(shí)施例2:雷帕霉素組合物的制備稱取0.9g Eudragit SIOO，充分分散、溶解于無水乙醇中，形成均一溶液，稱 取0.3g雷帕霉素，溶解于該溶液中；取0.9gAerosil 300粉未與上述溶液混勻， 使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置于真空干燥器中，減壓除去溶劑，形 成白色塊狀固體。取出，粉碎，過篩，即得。 實(shí)施例3:雷帕霉素組合物的制備稱取140mg Eudragit SIOO，充分分散、溶解于無水乙醇中，形成均一溶液，稱 取20mg雷帕霉素，溶解于該溶液中；取120mg Cab-O-Sil H5與上述溶液混勻， 使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置于真空干燥器中，減壓除去溶劑，形 成白色塊狀固體。取出，粉碎，過篩，即得。 實(shí)施例4:雷帕霉素組合物的制備稱取100mg羥丙甲纖維素酞酸酯(HP-55)，充分分散、溶解于丙酮中，形成均 一溶液，稱取20mg雷帕霉素，溶解于該溶液中；取120mg Wacker HDK T40與上 述溶液混勻，使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置于真空干燥器中，減壓 除去溶劑，形成白色塊狀固體。取出，粉碎，過篩，即得。 實(shí)施例5:雷帕霉素組合物的制備稱取100mg羥丙甲纖維素酞酸酯(HP-55)，充分分散、溶解于丙酮中，形成均 一溶液，稱取20mg雷帕霉素，溶解于該溶液中；取120mg Wacker HDK T30與上 述溶液混勻，使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置于真空干燥器中，減壓 除去溶劑，形成白色塊狀固體。取出，粉碎，過篩，即得。 實(shí)施例6:雷帕霉素組合物的制備稱取80mg Eudragit S100,充分分散、溶解于丙酮與乙醇混合物中，形成均一 溶液，稱取20mg雷帕霉素，溶解于該溶液中；取100mg Aerosil 380與上述溶 液混勻，使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置于真空干燥器中，減壓除去 溶劑，形成白色塊狀固體。取出，粉碎，過篩，即得。 實(shí)施例7:雷帕霉素組合物的制備稱取80mg醋酸纖維素酞酸酯(CAP)，充分分散、溶解于乙醇溶液中，形成均一 溶液，稱取20mg雷帕霉素，溶解于該溶液中；取100mgCab-0-SilHM-5與上述溶液混勻，使液體充分吸附；將該混合物噴霧干燥除去溶劑，形成白色粉未。取 出，過篩，即得。實(shí)施例7:雷帕霉素組合物的制備稱取80mg醋酸纖維素酞酸酯(CAP)，充分分散、溶解于乙醇溶液中，形成均一 溶液，稱取20mg雷帕霉素，溶解于該溶液中；取100mg Sylysia 320與上述溶 液混勻，使液體充分吸附；將該混合物噴霧干燥除去溶劑，形成白色粉未。取出， 過篩，即得。實(shí)施例8:雷帕霉素組合物的制備稱取80mg醋酸纖維素酞酸酯(CAP)，充分分散、溶解于乙醇溶液中，形成均一 溶液，稱取20mg雷帕霉素，溶解于該溶液中；取100mg Cab_0-Sil M_5與上述 溶液混勻，使液體充分吸附；將該混合物噴霧干燥除去溶劑，形成白色粉未。取 出，過篩，即得。實(shí)施例9:雷帕霉素組合物的制備稱取90mg Eudragit SIOO，充分分散、溶解于乙醇溶液中，形成均一溶液，稱 取20mg雷帕霉素，溶解于該溶液中；取110mgWackerHDKN20與上述溶液混勻， 使液體充分吸附；將該混合物進(jìn)行真空干燥，除去溶劑，形成白色塊狀固體。取 出，粉碎，過篩，即得。 實(shí)施例10:雷帕霉素組合物的制備稱取聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)的水分散體(Sureteric)適量(含 PVAP100mg)，稱取5mg雷帕霉素，溶解于該溶液中；取0. 5%殼聚糖的水溶液少 量(含殼聚糖10mg)，加入上述溶液中混勻；取120mg Neusilin US2與上述溶 液混勻，使液體充分吸附；將該混合物噴霧干燥除去溶劑，形成白色粉未。取出， 過篩，即得。實(shí)施例ll:雷帕霉素組合物的制備稱取Eudragit L 30D-55 (水分散體)適量(含固體聚合物100mg)，稱取lOmg 雷帕霉素，溶解于該溶液中；取0.5%殼聚糖的水溶液少量(含殼聚糖10mg)，加 入上述溶液中混勻；取120mg Aerosil 380與上述溶液混勻，使液體充分吸附；將該混合物噴霧干燥除去溶劑，形成白色粉未。取出，過篩，即得。 實(shí)施例12:雷帕霉素組合物的制備稱取lOOmgEudragitSlOO，充分分散、溶解于丙酮中，形成均一溶液，稱取20mg 雷帕霉素，溶解于該溶液中；取100mg Aerosil 380與上述溶液混勻，使液體充 分吸附；將盛有該混合物的容器置于真空干燥器中，減壓除去溶劑，形成白色塊 狀固體。取出，粉碎，過篩，即得。 實(shí)施例13:雷帕霉素組合物的制備稱取100rag Eudragit SIOO，充分分散、溶解于無水乙醇中，形成均一溶液，稱 取20mg雷帕霉素，溶解于該溶液中；取100mg Aerosil 300與上述溶液混勻， 使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置于真空干燥器中，減壓除去溶劑，形 成白色塊狀固體。取出，粉碎，過篩，即得。 實(shí)施例14:雷帕霉素組合物的制備稱取lOOmg羥丙甲纖維素酞酸酯(HP-55),充分分散、溶解于丙酮中，形成均一 溶液，稱取20mg雷帕霉素，溶解于該溶液中；取110mg Aerosil 300與上述溶 液混勻，使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置于真空干燥器中，減壓除去 溶劑，形成固體團(tuán)塊。取出，粉碎，過篩，即得。 實(shí)施例15:雷帕霉素組合物的制備稱取100mg羥丙甲纖維素酞酸酯(HP-55)，充分分散、溶解于丙酮中，形成均一 溶液，稱取30mg雷帕霉素，溶解于該溶液中；取110mg Wacker HDK N20與上述 溶液混勻，使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置于真空干燥器中，減壓除 去溶劑，形成固體團(tuán)塊。取出，粉碎，過篩，即得。 實(shí)施例16:雷帕霉素組合物的制備稱取lOOmg醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯，充分分散、溶解于丙酮中，形成均一溶 液，稱取20mg雷帕霉素，溶解于該溶液中；取120mg Wacker HDK T30與上述溶 液混勻，使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置于真空干燥器中，減壓除去 溶劑，形成固體團(tuán)塊。取出，粉碎，過篩，即得。 實(shí)施例17:雷帕霉素組合物的制備稱取500mg醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯，充分分散、溶解于丙酮中，形成均一溶 液，稱取100mg雷帕霉素，溶解于氯仿中，混合二種溶液；取3000mg Wacker HDK T40與上述溶液混勻，使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置于真空干燥器 中，減壓除去溶劑，形成固體團(tuán)塊。取出，粉碎，過篩，即得。 實(shí)施例18:雷帕霉素組合物的制備稱取60mg Eudragit LIOO，充分分散、溶解于無水乙醇中，形成均一溶液，稱 取60mg雷帕霉素，溶解上述溶液中；取150mg Aerosil 300與上述溶液混勻， 使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置于真空干燥器中，減壓除去溶劑，形 成固體團(tuán)塊。取出，粉碎，過篩，即得。 -實(shí)施例20:雷帕霉素組合物的制備稱取100mg Eudragit SIOO，充分分散、溶解于丙酮/無水乙醇混合溶媒中中， 形成均一溶液，稱取200mg雷帕霉素，溶解于上述溶液中；取120mgAerosil 380 與上述溶液混勻，使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置于真空干燥器中， 減壓除去溶劑，形成固體團(tuán)塊。取出，粉碎，過篩，即得。 實(shí)施例21:雷帕霉素組合物的制備稱取50呢Eudragit SIOO，充分分散、溶解于10ml無水乙醇中，形成均一溶液， 稱取200mg菲諾貝特，溶解于該溶液中；取50mg Aerosil 200加入該溶液中， 密閉浸潤、攪拌或超聲等，使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置于真空干 燥器中，減壓除去溶劑，形成白色塊狀固體。取出，粉碎，過篩，即得。 實(shí)施例22:雷帕霉素組合物的制備稱取100mg EudragitL100-55，充分分散、溶解于10ml無水乙醇中，形成均一 溶液，稱取100mg雷帕霉素，溶解于該溶液中；取200mg Sylysia 350加入該 溶液中，密閉浸潤、攪拌或超聲等，使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置 于真空干燥器中，減壓除去溶劑，形成白色塊狀固體。取出，粉碎，過篩后所得 白色粉末與濃度為10%殼聚糖水溶液混合均勻，噴霧干燥后得產(chǎn)品。 實(shí)施例23含雷帕霉素組合物的硬膠囊將實(shí)施例1至實(shí)施例22中的固體組合物裝入硬明膠膠囊中，封口，進(jìn)行膠囊劑的質(zhì)量檢査，即得。實(shí)施例24含雷帕霉素組合物的硬膠囊在實(shí)施例1至實(shí)施例22中的固體組合物中加入常用輔料如乳糖、交聯(lián)聚維酮、 滑石粉等，混合均勻后，將混合物裝入硬明膠膠囊中，封口。進(jìn)行膠囊劑的質(zhì)量 檢查，即得。實(shí)施例25含雷帕霉素組合物的硬膠囊在實(shí)施例1至實(shí)施例22中的固體組合物中加入HPMC，混合均勻后，將混合物裝 入硬明膠膠囊中，封口。進(jìn)行膠囊劑的質(zhì)量檢査，即得。 實(shí)施例26含雷帕霉素組合物的硬膠囊在實(shí)施例1至實(shí)施例22中的固體組合物中加入HPMC，以及常用輔料如乳糖、交 聯(lián)聚維酮、滑石粉等，混合均勻后，將混合物裝入硬明膠膠囊中，封口。進(jìn)行膠 囊劑的質(zhì)量檢查，即得。 實(shí)施例27含雷帕霉素組合物的片劑在實(shí)施例1至實(shí)施例22中的固體組合物中加入常用輔料乳糖、交聯(lián)聚維酮、微 晶纖維素、滑石粉等，混合均勻后，直接壓片，進(jìn)行片劑的質(zhì)量檢査，即得。 實(shí)施例28含雷帕霉素組合物的片劑在實(shí)施例1至實(shí)施例22中的固體組合物中加入常用輔料乳糖、HPMC、交聯(lián)聚維 酮、微晶纖維素、滑石粉等，混合均勻后，直接壓片，進(jìn)行片劑的質(zhì)量檢査，即 得。實(shí)施例29含雷帕霉素組合物的片劑在實(shí)施例1至實(shí)施例22中的固體組合物中加入乳糖、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素 等，混合均勻后，用10。/。PVP溶液制粒，干燥后，加入滑石粉，混合均勻，壓片, 進(jìn)行片劑的質(zhì)量檢查，即得。 實(shí)施例30含雷帕霉素組合物的片劑在實(shí)施例1至實(shí)施例22中的固體組合物中加入乳糖、HPMC、交聯(lián)聚維酮、微晶 纖維素等，混合均勻后，用1(P/。PVP溶液制粒，干燥后，加入滑石粉，混合均勻， 壓片，進(jìn)行片劑的質(zhì)量檢查，即得。實(shí)施例31本發(fā)明的雷帕霉素固體組合物的體外溶出度測定1、 樣品制備稱取90mg Eudragit L100-55，充分分散、溶解于適量的無水乙醇中，形成均一 溶液，稱取30mg雷帕霉素，溶解于上述溶液中；取90mg Aerosil 200與上述溶 液混勻，使液體充分吸附；將盛有上述混合物的容器置于真空干燥器中，減壓除 去溶劑，形成白色塊狀固體。取出，粉碎，過篩，即得雷帕霉素固體組合物R.A.E (L100-55)。2、 測定方法釋放介質(zhì)含0. 4%SDS的pH7. 4水溶液50ml作為中性介質(zhì)，含0. 4%SDS的pHl. 0水溶液50ml作為酸性介質(zhì)釋放條件37°C，恒溫振蕩，轉(zhuǎn)速100rpm取樣時(shí)間及方法分別于5min、 10min、 20min、 30min、 lh、 3h、 5h取樣，每 次O. 5ml，并用0.2um濾膜過濾，同時(shí)補(bǔ)充釋放介質(zhì)0. 5ral 檢測方法HPLC法測定(1) 酸性條件下的釋放 結(jié)果是藥物在5小時(shí)內(nèi)幾乎沒有釋放。(2) 中性條件下的釋放.結(jié)果在20分鐘時(shí)藥物就釋放了約85%。這一結(jié)果說明本發(fā)明制備的雷帕霉素組合物在體外釋放時(shí)具有優(yōu)良的PH敏感 性，在酸性環(huán)境中幾乎不釋放，而在中性條件下非常迅速的釋放藥物。這種特性 有利于藥物在胃中保持穩(wěn)定，而在主要的吸收部位小腸中迅速釋放出來。實(shí)施例32本發(fā)明的雷帕霉素組合物性質(zhì)檢查將RAPA原料藥、A200與Eudragit(L100-55)物理混合物、RAPA和A200與 Eudragit (L100-55)物理混合物、雷帕霉素固體組合物R. A. EL100-55等四種物料 粉末進(jìn)行X射線粉末衍射分析(Rigaku/max2500型，日本)，并比較觀察藥物晶 體在各樣品中的存在情況。樣品的特征X射線圖譜如圖2所示。結(jié)果顯示，RAPA和A200與E(L100-55)所組成的物理混合物中可以觀察到有明顯的RAPA原料晶 體的特征X射線衍射峰，而雷帕霉素固體組合物R. A. EL100-55的X射線衍射圖 譜中則沒有觀察到RAPA晶體衍射峰。這一結(jié)果說明RAPA可能在納米骨架載體系 統(tǒng)中處于無定形態(tài)或藥物分子被有效包裹在載體材料內(nèi)部。 實(shí)施例33本發(fā)明的雷帕霉素組合物的口服吸收
實(shí)驗(yàn)?zāi)康囊允惺劾着撩顾?Rapamune)為參比，評價(jià)本發(fā)明的雷帕霉素固體組 合物R. A. EL100-55在大鼠體內(nèi)的口服吸收情況 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雄性SD大鼠，體重250g，
實(shí)驗(yàn)分組動(dòng)物分為2組。分別給予雷帕霉素固體組合物R. A. EL100-55 (RAPA : A200 : E(L100-55)= 1: 3: 3， w/w)以及市售雷帕霉素(Rapamune)。 給藥和取樣試驗(yàn)前禁食12小時(shí)，自由飲水。于9:00 — 10:00am分別灌胃給予 雷帕霉素組合物(用前用水制備成混懸液，給藥劑量20mg/kg)和Rapamune微乳 溶液(給藥劑量5mg/kg)。分別于給藥后O. 25、 0.5、 1.0、 2.0、 3.0、 4.0、 6.0、 8. 0、 12. 0和24. 0小時(shí)經(jīng)眼眶后靜脈叢取血0. 6ml，置于1%肝素抗凝的干燥EP 管中，冷凍IC藏。給藥4小時(shí)后允許大鼠自由飲水。
樣品處理方法采用Waters OASIS HLB固相萃取小柱處理血樣，高效液相分析 方法檢測。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，本發(fā)明制備的雷帕霉素固體組合物R. A. EL100-55 (RAPA : A200 : E(L100-55)= 1: 3: 3， w/w)在大鼠體內(nèi)的口服吸收情況優(yōu)于Rapamune相比， 相對生物利用度為266. 05%。
權(quán)利要求
1、一種高生物利用度的雷帕霉素組合物，其特征在于，其配方組成如下雷帕霉素 0.01-99.0％pH敏感性高分子材料1-99.9％納米骨架載體 1-99.9％其他藥用輔料 0-20％。
2、 權(quán)利要求1的雷帕霉素組合物，其特征在于，雷帕霉素 0. 1-70%pH敏感性高分子材料 5-90% 納米骨架載體 5-80% 其他藥用輔料 0-20% 。
3、 權(quán)利要求2的雷帕霉素組合物，其特征在于，雷帕霉素 0.5-60%pH敏感性高分子材料 10-80% 納米骨架載體 10-60% 其他藥用輔料 0-20%。
4、 權(quán)利要求1的雷帕霉素組合物，其特征在于，所述的納米骨架載體選自二 氧化硅、硅酸鈣、硅酸鎂鋁、蒙脫石、皂土、白陶土、三硅酸鎂、硅酸鎂、 活性碳、綠坡縷石、皂石、滑石粉、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、 羥基磷灰石或它們的混合物，優(yōu)選的為膠體二氧化硅，上述納米骨架載體可 為無水物、水合物或含不同量的結(jié)晶水，可以是膠體粉末或具有納米孔隙的 微粒，所述腸溶型高分子材料選自腸溶型丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素酞酸 酉旨、醋酸纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、聚乙烯醇乙酸苯二甲 酸酯、醋酸纖維素苯三酸酯、1， 2， 4-苯三酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸乙 酸纖維素、蟲膠或它們的混合物，上述腸溶材料包括固體、水分散體、有機(jī) 溶液或市售包衣配方，其他藥用輔料可選自具有生物粘附、調(diào)節(jié)釋放速度或 改善顆粒流動(dòng)性的藥用材料，如生物粘附材料、增塑劑、致孔劑、藥用固體 粉未或它們的混合物，其中所述的生物粘附材料選自殼聚糖、殼聚糖衍生物、甲殼素、海藻酸及鈉鹽、黃原膠、果膠及果膠鈣、透明質(zhì)酸及鈉鹽、瓊脂、 明膠、葡聚糖、Carbopol、 CMC、 CMC、 HPMC、 HPC、 HEC、 MC， PVP或它們的混合物，所述生物粘附劑的用量占最終雷帕霉素組合物重量的 0.0-20.0%;其中所述的增塑劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、 甘油三乙酸酯、乙酰單甘油酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、蓖麻油或它 們的混合物，所述增塑劑的用量占最終雷帕霉素組合物重量的0.0-20.0%;其 中所述的致孔劑選自PEG、丙二醇、異丙醇、甘油、乳糖、葡萄糖、蔗糖、 甘露醇、山梨醇、氯化鈉或它們的混合物，致孔劑的用量占最終雷帕霉素組 合物重量的0.0-20.0%;其中所述的改善顆粒流動(dòng)性的材料選自滑石粉、硬脂 酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、微粉硅膠、固態(tài)PEG、皂土或它們的 混合物，助流劑的用量占最終雷帕霉素組合物重量的0.0-20.0%。
5、 權(quán)利要求l的雷帕霉素組合物的制備方法，其特征在于，將雷帕霉素、pH敏 感性高分子材料、其他藥用輔料， 一起或分別溶于有機(jī)溶劑、水或它們的混 合溶劑中， 一起或分別與納米骨架材料混合均勻，干燥。
6、 權(quán)利要求5的制備方法，其特征在于，所述的溶劑為有機(jī)溶劑、水及其混合 物。其中有機(jī)溶劑選自乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯 或它們的混合物。優(yōu)選的為乙醇、丙酮或它們的混合物。
7、 權(quán)利要求5的制備方法，其特征在于，當(dāng)腸溶材料采用水分散體、有機(jī)溶液 或市售液體包衣配方時(shí)，可將藥物或其它材料溶解或分散其中，再與納米骨 架材料混合。
8、 權(quán)利要求5的制備方法，其特征在于，混合選自攪拌、轉(zhuǎn)動(dòng)、浸潤、研磨、 過篩、粉碎、勻質(zhì)、超聲或它們的組合，干燥選自真空干燥、加熱干燥、噴 霧干燥、冷凍干燥、流化干燥、紅外線干燥、微波干燥或它們的組合。
9、 權(quán)利要求5的制備方法，其特征在于，包括進(jìn)一步制成片劑、硬膠囊、軟膠 囊、顆粒劑、散劑、沖劑、滴丸或微丸制劑的步驟。
10、 權(quán)利要求5的制備方法，其特征在于，稱取0.9g Eudragit S100，充分 分散、溶解于無水乙醇中，形成均一溶液，稱取0.3g雷帕霉素，溶解于該溶 液中；取0.9gAerosil 300粉未與上述溶液混勻，使液體充分吸附；將盛有 該混合物的容器置于真空干燥器中，減壓除去溶劑，形成白色塊狀固體。取 出，粉碎，過篩，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高生物利用度的雷帕霉素組合物及制備方法，這種固體藥物組合物在胃腸道中的藥物釋放具有pH敏感性，藥物在載體中的高度分散性可顯著增加雷帕霉素在胃腸道的吸收或改善藥物的其它性能，顯著提高生物利用度，可降低給藥劑量，即降低了制劑中原料的用量，可大大節(jié)約生產(chǎn)成本，本發(fā)明的雷帕霉素組合物可加工成各種口服固體劑型，制備工藝簡單。
文檔編號A61K47/30GK101554376SQ20091014040
公開日2009年10月14日 申請日期2009年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月6日
發(fā)明者婕 張, 強(qiáng) 張, 王堅(jiān)成, 華 鄭 申請人:北京大學(xué)