專利名稱：：一種非洛地平緩釋片及其控制非洛地平緩釋片釋放的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種非洛地平緩釋片及其控制非洛地平緩釋片釋放的方法。
背景技術(shù)：
：高血壓是最常見的心血管病，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。隨著我國人民生活水平的提高，以及醫(yī)療衛(wèi)生水平的改善，心腦血管疾病已經(jīng)取代傳染病成為危害人類健康的頭號殺手。而高血壓又是心腦血管疾病的罪魁禍?zhǔn)住?jù)全國統(tǒng)計資料顯示我國現(xiàn)有高血壓患者已達(dá)l.2億，每年新增300萬以上，其中約60%的病人的血壓在140-160/90-95mmHg的范圍內(nèi)。全國每年因高血壓及其并發(fā)癥死亡人數(shù)超過100萬，因此，有效治療和預(yù)防高血壓顯得及其重要。非洛地平為二氫吡啶類鈣通道拮抗劑(鈣通道阻滯劑)，其作用是可逆性竟?fàn)幎溥拎そY(jié)合位點，阻斷血管平滑肌和人工培養(yǎng)的兔心房細(xì)胞的電壓依賴性Ca2+電流，并阻斷K+誘導(dǎo)的鼠門靜脈攣縮。體外研究表明，本品對血管平滑肌選擇性抑制作用強于對心肌作用；在體外可檢測到負(fù)性肌力作用，但是在整體動物中未觀察到此作用。本品可^f吏外周血管阻力下降而致血壓降低，該藥理作用與用藥劑量相關(guān)，并有伴隨反射性心率增加。在動物和人體內(nèi)觀察到本品對外周血管阻力的降低作用而致輕度利尿作用。本品的降壓作用呈劑量依賴性，與血藥濃度呈正相關(guān)。在第一周用藥時可有反射性心率增加，但該作用隨時間而減少。長期給藥心率可能增加5~10次/分鐘，b-阻滯劑可對抗此作用。本品單用或與b-阻滯劑合用時不影響心電圖的P-R間期。臨床研究和電生理研究顯示，本品單用或與b-阻滯劑合用對心臟傳導(dǎo)(P-R、P-Q和H-V間期)沒有顯著影響。在對沒有左心室功能不全的高血壓患者的臨床試驗中，未發(fā)現(xiàn)明確的負(fù)性肌力作用。本品可減低腎血管阻力而不影響腎小球濾過。在第一周用藥時可見輕度利尿、尿鈉增多和尿鉀增多作用，短期和長期治療不影響電解質(zhì)。在對高血壓患者的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)本品可增加血漿去甲腎上腺素水平。目前，關(guān)于非洛地平緩控釋制劑的專利4叉停留在制備方法上，未見到有關(guān)控制非洛地平緩控釋制劑釋放專利。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一是提供一種非洛地平緩釋片。本發(fā)明的目的之二是提供一種控制非洛地平緩釋片釋放的方法，通過控制非洛地平緩釋片的顆?；蚍勰┑恼扯葋磉_(dá)到控制非洛地平緩釋片的釋放。本發(fā)明的這些以及其他目的將通過下列詳細(xì)描述和說明來進(jìn)一步體現(xiàn)和闡述。本發(fā)明提供了一種通過控制非洛地平緩釋片的顆粒或粉末的粘度達(dá)到控制釋放的方法，依據(jù)非洛地平緩釋片藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-152)-2005Z中檢查項下釋放度要求，使本品在1小時、4小時、7小時的釋》文量應(yīng)分別為標(biāo)示量的20%以下、40%~70%和80%以上，并與已上市銷售的非洛地平緩釋片(規(guī)格5mg)8個取樣點進(jìn)行釋放度比較，利用釋放曲線相似性因子(力)法進(jìn)行評價，判斷制備的非洛地平緩釋片是否與市售同類制劑具有釋放相似性。本發(fā)明通過選用二種或多種HPMC高分子材料，在生產(chǎn)前控制非洛地平緩釋片的顆?；蚍勰┱扯?，預(yù)先對生產(chǎn)過程進(jìn)行控制，及時調(diào)整處方中高分子材料HPMC的比例，保證制備的非洛地平緩釋片符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明人也已發(fā)現(xiàn)當(dāng)非洛地平緩釋片(含二種或多種HPMC高分子材料)的顆粒或粉末的粘度范圍為2200±200~7040±200厘泊時，非洛地平緩釋片具有令人滿意的緩釋效果。本發(fā)明的非洛地平緩釋片，包括非洛地平和HPMC高分子材料，所述的非洛地平占整個顆?；蚍勰┛偭康?.0%~7.0%,其中，制成的非洛地平援釋片的顆粒或粉末的粘度范圍為2200±200~7040±200厘泊。在本發(fā)明的非洛地平緩釋片中，HPMC高分子材料的重量占整個顆粒或粉末總量的30%-55%，較好的是，HPMC高分子材料的重量占整個顆?；蚍勰┛偭康?3%-42%。所述的HPMC高分子材料為陶氏化學(xué)公司生產(chǎn)的E5、E15LV、E50LV、K100LV、E4MCR、E10MCR、K4MCR、K15MCR和K100MCR中的二種或多種。在本發(fā)明的非洛地平緩釋片中，所述的HPMC高分子材料為陶氏化學(xué)公司生產(chǎn)的HPMCK15MCR，HPMCK4MCR和HPMCK100LV的混合物，三者的混合重量比例為2:1:4?？梢赃x擇的是，所述的HPMC高分子材料為陶氏化學(xué)公司生產(chǎn)的HPMCK4MCR和HPMCK100LV的混合物，二者的混合重量比例為4:25。較好的是，所述的HPMC高分子材料為陶氏化學(xué)公司生產(chǎn)的HPMCK15MCR，HPMCK100LV和HPMCE15LV的混合物，三者的混合重量比例為3:8:6。本發(fā)明還提供了一種控制非洛地平緩釋片釋放的方法，通過控制非洛地平緩釋片的顆?；蚍勰┑恼扯葋砜刂品锹宓仄骄忈屍尼尫牛龅恼扯葹?200±200-7040±200厘泊。本發(fā)明的檢測方法如下A、按上述比例稱取非洛地平、HPMC高分子材料等輔料，混合均勻，(或以適量30%~95體積％濃度的乙醇制軟材，干燥，0.8jLim2.Ojam篩整粒)，加入適量硬脂酸鎂和/或微粉硅膠，混合均勻，得非洛地平緩釋片的粉末(或顆粒)，壓片制成非洛地平緩釋片，即得；B、稱取上述非洛地平緩釋片顆粒或粉末，加入熱蒸餾水分歉后，加蒸餾水至一定重量，配制成含有1%~3%重量HPMC的溶液；C、采用高剪切混合乳化機(jī)或攪拌機(jī)充分?jǐn)嚢?0~60分鐘；D、采用BrookfieldLVDV-C數(shù)顯粘度計，選擇轉(zhuǎn)子#1~#4,轉(zhuǎn)速10~100rpm條件進(jìn)行粘度測定；E、粘度在2200±200~7040±200厘泊之間，制備的非洛地平緩釋片釋放符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。在本發(fā)明中如有必要還可以添加其他常規(guī)的添加劑，其品種和添加量本專業(yè)技術(shù)人員不需要花費創(chuàng)造性勞動即可知道。本發(fā)明的有益效果1)、保證生產(chǎn)的非洛地平緩釋片質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)，與市售同類制劑具有釋放相似性。2)、在生產(chǎn)前進(jìn)行質(zhì)量控制，能減少返工，節(jié)約生產(chǎn)成本、降低能耗、提高生產(chǎn)效率。在本發(fā)明中使用的所有原材料和添加劑等均是常規(guī)使用的，可以從市場購得。在本發(fā)明中，如非特指，所有的量、百分比均為重量單位。下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進(jìn)行具體的描述。由技術(shù)常識可知，本發(fā)明可以通過其他的不脫離其精神實質(zhì)或必要特征的實施方案來實現(xiàn)。因此，下列實施方案，就各方面而言，都只是舉例說明，并不是僅有的。所有在本發(fā)明范圍內(nèi)或等同本發(fā)明的范圍內(nèi)的改變均被本發(fā)明包含。圖1為本發(fā)明的實施例l溶出曲線相似性f2因子評價；圖2為本發(fā)明的實施例2溶出曲線相似性f2因子評價；圖3為本發(fā)明的實施例3溶出曲線相似性f2因子評價；圖4為本發(fā)明的實施例4溶出曲線相似性f2因子評價；圖5為本發(fā)明的實施例5溶出曲線相似性f2因子評價。具體實施方式實施例1:稱取非洛地平緩釋片顆粒15.2g(其中HPMCK15MCR、HPMCK4MCR和HPMCK100LVCR的總量占顆?？傊亓康?3%;三者的重量比為HPMCK15MCR:HPMCK4MCR:HPMCK100LVCR=2:1:4),加入50g熱蒸餾水，玻璃棒攪拌使之分狀，加入蒸餾水434.8g，高剪切混合乳化機(jī)充分?jǐn)嚢?0分鐘，配制成含iy。HPMC的水溶液，采用BrookfieldLVDV-C數(shù)顯粘度計，選擇#1轉(zhuǎn)子，轉(zhuǎn)速30rpm條件測定粘度為7040厘泊。此時制備的非洛地平緩釋片釋放度見表l，溶出曲線相似性f2因子法評價見圖1。表1實施例1的釋放度8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結(jié)論實施例1根據(jù)溶出曲線相似性f2因子進(jìn)行評價，f2=52>50,判斷其釋放與市售制劑相似。故處方中選用含33%該三種型號HPMC制備的非洛地平緩釋片釋放符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。實施例2:稱取非洛地平緩釋片顆粒12.lg(其中HPMCK4MCR和HPMCK100LVCR的總量占顆?？傊亓康?1.4%;二者的重量比為HPMCK4MCR:HPMCK100LVCR=4:25)，加入50g熱蒸餾水，玻璃棒攪拌使之^t，加入蒸餾水437.9g，高剪切混合乳化機(jī)充分?jǐn)嚢?0分鐘，配制成含1仰PMC的水溶液，采用BrookfieldLVDV-C數(shù)顯粘度計，選擇#1轉(zhuǎn)子，轉(zhuǎn)速30rpm條件測定粘度為2820厘泊。此時制備的非洛地平緩釋片釋放度見表2，溶出曲線相似性f2因子法評價見圖2。表2實施例2的釋放度時<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結(jié)論實施例2根據(jù)溶出曲線相似性f2因子進(jìn)行評價，f2=76>50,判斷其釋放與市售制劑相似。故處方中選用含41.4%該兩種型號HPMC制備的非洛地平緩釋片釋放符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。實施例3:稱取非洛地平緩釋片顆粒12.5g(其中HPMCK15MCR、HPMCK100LVCR和HPMCE15LV的總量占顆?？傊亓康?0.1%;三者的重量比為HPMCK15MCR:HPMCK100LVCR:HPMCE15LV=3:8:6)，加入50g熱蒸餾水，玻璃棒攪拌使之M，加入蒸餾水437.5g，高剪切混合乳化機(jī)充分?jǐn)嚢?0分鐘，配制成含1%HPMC的水溶液，釆用BrookfieldLVDV-C數(shù)顯粘度計，選擇#1轉(zhuǎn)子，轉(zhuǎn)速30rpm條件測定粘度為2200厘泊。此時制備的非洛地平緩釋片釋放度見表3，溶出曲線相似性f2因子法評價見圖3。表3實施例3的釋放度<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)論實施例3根據(jù)溶出曲線相似性f2因子進(jìn)行評價，f2=69>50,判斷其釋放與市售制劑相似。故處方中選用含40.1%該三種型號HPMC制備的非洛地平緩釋片釋放符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。實施例4:稱取非洛地平緩釋片顆粒16.6g(其中HPMCK15MCR、HPMCK4MCR和HPMCK100LVCR的總量占顆?？傊亓康?0.2%;三者的重量比為國CK15MCR:HPMCK4MCR:HPMCK100LVCR=3:3:10)，加入50g熱蒸餾水，玻璃棒攪拌使之^t，加入蒸餾水433.4g，高剪切混合乳化機(jī)充分?jǐn)嚢?0分鐘，配制成含iy。HPMC的水溶液，釆用BrookfieldL雷-C數(shù)顯粘度計，選擇#1轉(zhuǎn)子，轉(zhuǎn)速30rpm條件測定粘度為1984厘泊。此時制備的非洛地平緩釋片釋放度見表4，溶出曲線相似性f2因子法評價見圖4。表4實施例4的釋放度<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結(jié)論實施例4根據(jù)溶出曲線相似性f2因子進(jìn)行評價，f2=64>50，判斷其釋放與市售制劑相似，但按照藥品標(biāo)準(zhǔn)中釋放度第一個時間點(lh)要求，其釋放度大于20%,故處方中選用含30.2%該三種型號HPMC制備的非洛地平緩釋片釋^L不符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。實施例5:稱取非洛地平緩釋片顆粒17.7g(其中HPMCK15MCR、HPMCK4MCR和HPMCK100LVCR的總量占顆?？傊亓康?8.3%;三者的重量比為HPMCK15MCR:HPMCK4MCR:HPMCK100LVCR=4:3:5)，加入50g熱蒸餾水，玻璃棒攪拌使之^:，加入蒸餾水432.3g，高剪切混合乳化^L充分?jǐn)嚢?0分鐘，配制成含1仰PMC的水溶液，采用BrookfieldLVDV-C凄t顯粘度計，選擇#1轉(zhuǎn)子，轉(zhuǎn)速30rpm條件測定粘度為7560厘泊。此時制備的非洛地平緩釋片釋放度見表5，溶出曲線相似性f2因子法評價見圖5。表5實施例5的釋放度<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>0.57.96.9560.370.6117.013.1778.899.7228.836.01198.9100.0447.558.01599.7100.4結(jié)論實施例5根據(jù)溶出曲線相似性f2因子進(jìn)行評價，f2=51>50,判斷其釋放與市售制劑相似，但按照藥品標(biāo)準(zhǔn)中釋放度第三個時間點(7h)要求，其釋放度小于80%，故處方中選用含28.3%該三種型號HPMC制備的非洛地平緩釋片釋放不符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。權(quán)利要求1、一種非洛地平緩釋片，其特征在于包括非洛地平和HPMC高分子材料，所述的非洛地平占整個片重的2.0％～7.0％，其中，制成的非洛地平緩釋片的顆?；蚍勰┑恼扯确秶鸀?200±200～7040±200厘泊。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的非洛地平緩釋片，其特征在于HPMC高分子材料的重量占整個片重的30%-55%。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的非洛地平緩釋片，其特征在于HPMC高分子材料的重量占整個片重的33%-42%。4、根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的非洛地平緩釋片，其特征在于所述的HPMC高分子材料為陶氏化學(xué)公司生產(chǎn)的E5、E15LV、E50LV、K100LV、E4MCR、E10MCR、K4MCR、K15MCR和K100MCR中的二種或多種。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的非洛地平緩釋片，其特征在于所述的HPMC高分子材料為陶氏化學(xué)公司生產(chǎn)的HPMCK15MCR，HPMCK4MCR和HPMCK100LV的混合物，三者的混合重量比例為2:1:4。6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的非洛地平緩釋片，其特征在于所述的HPMC高分子材料為陶氏化學(xué)公司生產(chǎn)的HPMCK4MCR和HPMCK100LV的混合物，二者的混合重量比例為4:25。7、根據(jù)權(quán)利要求4所述的非洛地平緩釋片，其特征在于所述的HPMC高分子材料為陶氏化學(xué)公司生產(chǎn)的HPMCK15MCR，HPMCK100LV和HPMCE15LV的混合物，三者的混合重量比例為3:8:6。8、一種控制非洛地平緩釋片釋放的方法，其特征在于通過控制非洛地平緩釋片的顆?；蚍勰┑恼扯葋砜刂品锹宓仄骄忈屍尼尫?，所述的粘度為2200±200~7040±200厘泊。全文摘要本發(fā)明公開了一種非洛地平緩釋片及其控制非洛地平緩釋片釋放的方法，包括非洛地平和HPMC高分子材料，所述的非洛地平占整個顆粒或粉末總量的2.0％～7.0％，其中，制成的非洛地平緩釋片的顆粒或粉末的粘度范圍為2200±200～7040±200厘泊。本發(fā)明的非洛地平緩釋片質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)，與市售同類制劑具有釋放相似性，并且在生產(chǎn)前進(jìn)行質(zhì)量控制，能減少返工，節(jié)約生產(chǎn)成本、降低能耗、提高生產(chǎn)效率。文檔編號A61K47/38GK101574324SQ200910147870公開日2009年11月11日申請日期2009年6月16日優(yōu)先權(quán)日2009年6月16日發(fā)明者廖廣華,蘭張,王金超,謝稱石申請人:廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司