專利名稱：：一種坦洛新緩釋片劑及其制備方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及一種坦洛新緩釋片劑，尤其涉及一種通過制粒前內(nèi)加，制粒后外加羥丙甲纖維素來制備的坦洛新緩釋片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：坦洛新(Tamsulosin，又翻譯為坦索羅辛)化學名稱為(一)-(R)-5-[2-[[2-(鄰-乙氧苯氧基)乙基鵬基兩基]-2-甲氧基苯基磺酰胺，為選擇性ctl腎上腺素受體阻斷劑，用于前列腺增生癥引起的排尿障礙(BPH)。本發(fā)明中所述的坦洛新包括了坦洛新及其可藥用鹽。緩釋制劑主要有骨架型和jfc庫型兩種。其中藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中，就形成骨架型緩釋制劑。骨架型緩釋制劑所涉及的釋藥原理主要為溶出、擴散或溶蝕等中的一種或幾種原理的結(jié)合。骨架型緩釋、控釋制劑主要有以下幾種(1)親水性凝膠骨架片；(2)蠟質(zhì)類骨架片；(3)不溶性骨架片。其中制成親水凝膠骨架型片劑不需要特殊的制劑設備，而且工藝簡單，為大多數(shù)緩釋制劑廠家所接受。親水凝膠骨架型緩釋片利用遇水或消化液骨架膨脹，形成凝膠屏障的材料制得。其主要骨架材料為羥丙甲纖維素(HPMC)，一般規(guī)格在4000mPa.s以上。HPMC遇水形成凝膠，水溶性藥物的釋放速度取決于藥物通過凝膠層的擴散速度，而水中溶解度較小的藥物，釋放速度由凝膠層逐步溶蝕速度所決定。處方中藥物含量低時，可以通過調(diào)節(jié)HPMC在處？中的比例及HPMC的規(guī)格來調(diào)節(jié)釋放速度。直接壓片縛濕法制粒壓片兩種方法都可以采用。US20060204570公開了一種制備坦洛新緩釋片的方法，首先將鹽酸坦洛新溶于有機溶劑中；之后將鹽酸坦洛新溶液與羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HydroxypropylmethylcellulosePhthalate，HPMCP)混合制成粘合劑溶液；將粘合劑溶液與羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)和/或二十二酸單甘油酯(glycerydibehenate)混合制粒，制成片劑，可以使鹽酸坦洛新在體外以恒定的速率釋放。US20070298101公開了一種制備鹽酸坦洛新緩釋片的方法，該方法首先將鹽酸坦洛新均勻分布于脂溶性成分和疏水性成分的基質(zhì)中，并含有至少一種稀釋劑，也可選擇其它藥用輔料，制成片劑，包腸溶衣，可以達到緩釋目的。CN1652760公開了一種干法制粒制備洛新緩釋片的方法，此方法將坦洛新活性物質(zhì)與一種藥物上可接受的賦形劑摻合而形成第一摻合物，然后將該第一摻合物與一種或多種另外的賦形劑用一步或多步摻合，形成預壓縮摻合物，將所說的預壓縮摻合物壓制成緩釋片。利用親水凝膠骨架型緩釋材料制備坦洛新緩釋片時，如采用直接壓片，往往由于處方中主藥含量過低，導致含量均勻性不好以及釋放度的批內(nèi)及批間重現(xiàn)性不好；如采用濕法制粒，由于制粒過程中濕潤劑需要含有一定的水分以保證粘合效果，但水分的存在會引起HPMC等緩釋材料凝膠化，導致片劑釋放度的批內(nèi)及批間重現(xiàn)性較差。在實驗過程中，我們發(fā)現(xiàn)，一般來說，由親水凝膠骨架型緩釋材料制備坦洛新緩釋片2小時釋放度會偏高(超過40%)，而4小時和8小時的釋放度一般滿足要求，即4小時釋放度為35%~65%，8小時釋放度不低于70%。越來越多的制劑廠家采用微丸、雙層片或者滲透泵打孔半透膜等新技術(shù)來達到緩釋的目的。雖然制備緩釋片的方法很多，但總的來說缺乏一種簡單有效的制備方法，上述的方法往往需要復雜的制劑設備和較長的生產(chǎn)工藝流程。
發(fā)明內(nèi)容_為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明人進行了大量k驗，發(fā)現(xiàn)釆用制粒說明書第3/7頁前內(nèi)加，制粒后外加羥丙甲纖維素的方法可以制備坦洛新緩釋片劑。此制備方法操作簡單，采用普通片劑的設備即可以生產(chǎn)緩釋片劑，不需要增加新的設備，也不需要對生產(chǎn)工藝進行大的變動和調(diào)整。此方法制備出來的片劑批內(nèi)和批間重現(xiàn)性的釋放度較好，可以使坦洛新片劑2小時釋放度控制在20%40%。本發(fā)明的目的在于提供一種坦洛新緩釋片劑，其按重量比基于緩釋片劑總重的包括以下組分坦洛新0.05%~0.5%羥丙甲纖維素25%85%該緩釋片劑由包括下述步驟的方法制得-a)將坦洛新和羥丙甲纖維素總量的一部分混合；b)制粒；、C)向制得的顆粒加入其余部分的羥丙甲纖維素；d)壓片，制得所述緩釋片劑。優(yōu)選地，該緩釋片劑由包括下述步驟的方法制得a)向坦洛新溶液加入羥丙甲纖維素總量的一部分、混勻；b)制粒；C)向制得的顆粒加入其余部分的羥丙甲纖維素、混勻；d)壓片，制得所述緩釋片劑。優(yōu)選地，所述a)步驟中所加入的羥丙甲纖維素重量占羥丙甲纖維素總重量的82%93%。優(yōu)選地，所述羥丙甲纖維素為METHCEL⑧K系列羥丙甲纖維素，更優(yōu)選為120目~200目的K100M型羥丙甲纖維素。優(yōu)選地，所述a)步驟中還加入一種或幾種除羥丙甲纖維素以外的藥用輔料。優(yōu)選地，所述藥用輔料選自聚維酮K30、滑石粉、硬脂酸鎂、噴霧干燥乳糖和微粉硅膠中的一種或多種。優(yōu)選地，上述a)步驟中坦洛新溶解于重量百分比濃度為70%80%的乙醇溶液中。本發(fā)明同時還提供上述坦洛新緩釋片劑的制備方法，其包含以下歩驟a)將坦洛新和羥丙甲纖維素總量的一部分混合；b)制粒；C)向制得的顆粒加入其余部分的羥丙甲纖維素；d)壓片，制得所述緩釋片劑。本發(fā)明所制得的坦洛新緩釋片劑2小時釋放度可有效地控制在40%以內(nèi)，大大地提高了藥物緩釋效果。本發(fā)明所述的坦洛新緩釋片劑的制備中雖然也使用了濕法制粒，但由于HPMC是分二次加入，避免了其凝膠化過程。另外，與現(xiàn)有技術(shù)中其他坦洛新緩釋片劑的制備方法相比較，本發(fā)明所述的坦洛新緩釋片劑的制備方法所采用的設備簡單，生產(chǎn)工藝簡便。具體實施方式以下實施例僅用于對本發(fā)明進行舉例說明，并無意于限定本發(fā)明的范圍。以下為采用已有常規(guī)技術(shù)制備坦洛新緩釋片的比較例比較例1處方鹽酸坦洛新0.2g羥丙甲纖維素48.5g聚維酮K303.5g滑石粉15.5g硬脂酸鎂0.6g采用濕法制粒方法。對所制備的坦洛新緩釋片劑取6個樣品，檢測2小時釋放度，結(jié)果分別為45.4%、49.1%、45.6%、50.3%、49.2%、47.8%。平均值為48.0%，相對標準偏差(RSD)為5.4%。比較例2處方鹽酸坦洛新0.2g羥丙甲纖維素30g噴霧干燥乳糖42g滑石粉2g微粉硅膠0.4g硬脂酸鎂0.4g采用直接壓片工藝。對所制備的坦洛新緩釋片劑取樣6次，檢測結(jié)果分別為39.6%、35.9%、47.5%、36.8%、42.8%、37.5°/。。平均值為40.0%，RSD為11.0%。在上述比較例1中，采用的是濕法制粒方法；在比較例2中，采用的是直接壓片法；濕法制粒方法平均釋放度超過限度，直接壓片法則批內(nèi)重現(xiàn)性較差。以下為采用本發(fā)明的制備方法制備的坦洛新緩釋片的實施例實施例1緩釋片劑的制備如表1所示，通過固定處方中內(nèi)加羥丙甲纖維素的用量，逐漸加大外加羥丙甲纖維素的用量，采用濕法制粒壓片，觀察2小時釋放度的變化規(guī)律。表1外加不同數(shù)量羥丙甲纖維素的處方<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>硬脂酸鎂0.6g0.6g0.6g0.6g片重M.:3g".9g75.3g79.1g具體操作如下1.按表1中所示，稱量各種原料，其中羥丙甲纖維素為METHCELK系列羥丙甲纖維素中的K100M型羥丙甲纖維素，其顆粒度為120目~200目。2.將稱取的坦洛新，加80%乙醇溶解，得溶液a備用；3.稱取聚維酮K30，加80%乙醇溶解后，加入溶液a中，混勻得溶液b;4.稱取表1中所述的內(nèi)加羥丙甲纖維素和滑石粉，加入槽型混合機，攪拌混勻后，均勻緩慢地加入溶液b，攪拌使?jié)櫇窬鶆?，得軟材?.將上述軟材加入搖擺制粒機制粒(20目篩網(wǎng))，所得濕顆粒于6(TC干燥，過20目篩網(wǎng)制粒；6.取上述顆粒、表1中所示的外加羥丙甲纖維素和硬脂酸鎂，加入槽型混合機，攪拌混勻得半成品；7.取半成品壓片。釋放度的測定方法采用《中國藥典》二部附錄XC溶出度測定法第三法儀器裝置，釋放介質(zhì)為鹽酸，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，取樣時點為2小時，4小時，8小時。取樣后，過濾，采用經(jīng)過方法學驗證的HPLC法進行測定，2小時釋放度應為20%40%，4小時釋放度應為35%65%，8小時釋放度不得低于70%。釋放度的測定表2外加不同數(shù)量羥丙甲纖維素的處方2小時溶出度<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>處方339.10%39.60%38.60%36.70%38.60%32.60%37.53%7.0%處方435.20%33.90%38.50%35.60%38.70%37.40%36.55%5.3%實施例2本實施例中所取原料和操作與實施例1中基本相同，唯一區(qū)別在于本實施例中的使用內(nèi)加和外加的羥丙甲纖維素均為下表中任一種的羥丙甲纖維素。1234商標90SH-10000090SH-1500090SH-100000SR60SH-10000號型號平均.7Qum70um50um70um粒度生產(chǎn)日本信越化學日本信越化學曰本信越化學工日本信越化學工廠家工業(yè)株式會社工業(yè)株式會社業(yè)株式會社業(yè)株式會社(ShinEtsu)(ShinEtsu)(ShinEtsu)(ShinEtsu)利用上述4種羥丙甲纖維素中的任一種制備出的坦洛新緩釋片劑的測定結(jié)果均為2小時釋放度小于40%，4小時釋放度為35%~65%，8小時釋放度不低于70%。上述結(jié)果表明，制粒后再加入7%18%的羥丙甲纖維素，充分混勻后壓制成緩釋片，其2小時釋放度明顯優(yōu)于處方1和比較例1、2中沒有外加羥丙甲纖維素的處方。本發(fā)明提供的坦洛新緩釋片劑的2小時釋放度小于40%，達到了坦洛新片劑緩釋的要求。而且本發(fā)明提供的片劑制備方法所使用的設備與通常濕法制粒設備相同，與現(xiàn)有緩釋片的制備相比，節(jié)約了生產(chǎn)成本，簡化了生產(chǎn)工藝。權(quán)利要求1、一種坦洛新緩釋片劑，其按重量比包括基于緩釋片劑總重的以下組分坦洛新0.05％～0.5％羥丙甲纖維素25％～85％；該緩釋片劑由包括下述步驟的方法制得a)將坦洛新和羥丙甲纖維素總量的一部分混合；b)制粒；c)向制得的顆粒加入其余部分的羥丙甲纖維素；d)壓片，制得所述緩釋片劑。2、如權(quán)利要求1所述的緩釋片劑，其中所述緩釋片劑由包括下述步驟的方法制得a)向坦洛新溶液加入羥丙甲纖維素總量的一部分、混勻；b)制粒；c)向制得的顆粒加入其余部分的羥丙甲纖維素、混勻；d)壓片，制得所述緩釋片劑。3、如權(quán)利要求1或2所述的坦洛新緩釋片劑，其特征在于，所述a)步驟中所加入的羥丙甲纖維素重量占羥丙甲纖維素總重量的82%93%。4、如權(quán)利要求3所述的坦洛新緩釋片劑，其特征在于，所述羥丙甲纖維素為120目200目的K100M型羥丙甲纖維素。5、如權(quán)利要求1或2所述的坦洛新緩釋片劑，其特征在于，所述a)步驟中還加入一種或幾種除羥丙甲纖維素以外的藥用輔料。一6、如權(quán)利要求5所述的坦洛新緩釋片劑，其特征在于，所述藥用輔料選自聚維酮K30、滑石粉、硬脂酸鎂、噴霧干燥乳糖和微粉硅膠中的一種或多種。7、一種制備坦洛新緩釋片劑的方法，其包括以下步驟a)將坦洛新和羥丙甲纖維素總量的一部分混合；b)制粒；c)向制得的顆粒加入其余部分的羥丙甲纖維素；d)壓片，制得所述緩釋片劑。8、如權(quán)利要求7所述的制備坦洛新緩釋片劑的方法，其特征在于，所述a)步驟中所加入的羥丙甲纖維素重量占羥丙甲纖維素總重量的82%93%。9、如權(quán)利要求7所述的制備坦洛新緩釋片劑的方法，其特征在于，所述a)步驟中還加入一種或幾種除羥丙甲纖維素以外的藥用輔料。10、如權(quán)利要求7-9中任一項所述的制備坦洛新緩釋片劑的方法，其中所述羥丙甲纖維素為120目~200目的K100M型羥丙甲纖維素。全文摘要本發(fā)明提供一種坦洛新片劑，其制備步驟為取坦洛新，先溶解于乙醇中，之后與加入一部分的羥丙甲纖維素以及其它適宜的藥物輔料混勻、制粒，制粒后再加入剩余的羥丙甲纖維素，充分混勻后壓制成緩釋片。本發(fā)明所述的坦洛新片劑2小時釋放度有效地控制在40％以內(nèi)，大大地提高了藥物緩釋效果。其制備方法所采用的設備簡單，生產(chǎn)工藝簡潔。文檔編號A61K9/22GK101596171SQ20091015091公開日2009年12月9日申請日期2009年6月25日優(yōu)先權(quán)日2009年6月25日發(fā)明者曹天海,文王,蘇禮鏡申請人:昆明積大制藥有限公司